Faktorer inducerade av hypoxi

Hypoxia- inducerbara faktorer , även HIFs (förkortat från engelska  Hypoxia-inducible factors ) är en grupp av transkriptionsfaktorer som svarar på en minskning av mängden syre i celler eller på hypoxi [1] [2] .

Struktur

De flesta, om inte alla, aeroba levande arter uttrycker det högkonserverade HIF-1-transkriptionskomplexet, som är en heterodimer som består av alfa- och beta-subenheter, varvid den senare är den konstitutivt uttryckta AHR -receptorn nuclear translocator ( ARNT ) [3] [4] . HIF-1 tillhör underfamiljen PER-ARNT-SIM (PAS) i kärnfamiljen av transkriptionsfaktorer baserat på helix-loop-helix ( bHLH )-motivet. Alfa- och beta-underenheterna är strukturellt lika och båda innehåller följande domäner [5] [6] [7] :

Hypoxi-inducerad faktor-1

Struktur av HIF-la-pVHL-ElonginB-ElonginC-komplexet. [åtta]
Identifierare
Symbol HIF-1
Pfam PF11413
Tillgängliga proteinstrukturer
Pfam strukturer
PDB RCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumma 3D-modell
HIF-la C-terminal transaktiveringsregion

Struktur för HIF-la . [9]
Identifierare
Symbol HIF-1a_CTAD
Pfam PF08778
Interpro IPR014887
SCOP 1l3e
SUPERFAMILJ 1l3e
Tillgängliga proteinstrukturer
Pfam strukturer
PDB RCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumma 3D-modell

Familjemedlemmar

Tabellen listar medlemmarna i den mänskliga HIF-familjen:

titel gen protein
HIF-la HIF1A Hypoxiinducerbar faktor 1 , alfasubenhet
HIF-ip ARNT Nukleär translokator AHR
HIF-2a EPAS1 PAS1-domänendotelprotein
HIF-2p ARNT2 Nukleär translokator 2 AHR-receptor
HIF-3a HIF3A Hypoxiinducerbar faktor 3 , alfasubenhet
HIF-3p ARNTL Nukleär translokator 3 AHR-receptor

Utförda funktioner

HIF-signalkaskaden förmedlar effekterna av hypoxi, ett tillstånd av låg syrekoncentration som påverkar cellen. Hypoxi förhindrar ofta celldifferentiering . Hypoxi främjar dock bildandet av blodkärl och är avgörande för bildandet av kärlsystemet i embryon och maligna tumörer . Hypoxi i sår främjar också keratinocytmigrering och epitelial reparation [10] .

Sammantaget är HIF:er avgörande för utveckling. Hos däggdjur resulterar deletion av HIF-1-gener i perinatal död. HIF-1 har visat sig vara avgörande för kondrocytöverlevnad genom att låta celler anpassa sig till miljön med låg syrehalt för endokondriell förbening i ben. HIF spelar en central roll i regleringen av mänsklig metabolism [11] .

Verkningsmekanism

HIF alfa-subenheter hydroxyleras vid konserverade prolinrester av HIF-prolylhydroxylaser, vilket gör att de kan kännas igen och ubiquitineras av VHL ubiquitin -E3-ligas, vilket markerar dem för snabb nedbrytning av proteasomer [12] . Detta sker endast under normoxiska förhållanden. Under hypoxiska förhållanden hämmas HIF-prolylhydroxylasinhibitorn eftersom den använder syre som ett samsubstrat (samsubstrat) [13] .

Hämning av elektronöverföring i succinatdehydrogenaskomplexet på grund av mutationer i SDHB- eller SDHD-generna kan orsaka ackumulering av succinat , vilket hämmar HIF-hydroxylasproliferation och därigenom stabiliserar HIF-1α. Detta tillstånd kallas pseudohypoxi .

HIF-1, stabiliserat av hypoxiska tillstånd, aktiverar flera gener som främjar överlevnad i lågsyretillstånd. Dessa inkluderar glykolytiska enzymer, som möjliggör syntes av ATP på ett syreoberoende sätt, och vaskulär endotelial tillväxtfaktor (VEGF), som främjar angiogenes. HIF-1 verkar genom att binda till HIF-responsiva element (HRE) i promotorer som innehåller NCGTG-sekvensen (där N är antingen A eller G).

Muskelkinas A-antagoniserande protein (mAKAP) har visats rekrytera ubiquitin E3-ligas, vilket påverkar stabiliteten och positioneringen av HIF-1 inom dess nukleära verkningsställe. Utarmning av mAKAP eller störning av dess inriktning mot den perinukleära (i kardiomyocyter ) regionen förändrar HIF-1-stabilitet och transkriptionell aktivering av hypoxiassocierade gener. Således kan "indelningen" av syrekänsliga signalkomponenter påverka det hypoxiska svaret [14] .

Den avancerade kunskapen om de molekylära regleringsmekanismerna för HIF1-aktivitet under hypoxiska förhållanden står i skarp kontrast till bristen på information om de mekanistiska och funktionella aspekterna som påverkar NF-KB-medierad reglering av HIF1 under normoxiska förhållanden. Men HIF-1α-stabilisering hittas också under icke-hypoxiska förhållanden genom en tills nyligen okänd mekanism. NF-KB (nukleär faktor KB) har visat sig vara en direkt modulator av HIF-1α-uttryck i närvaro av normalt syretryck. siRNA ( små störande RNA )-studier för individuella medlemmar av NF-KB avslöjade differentiella effekter på nivån av HIF-1α mRNA , vilket indikerar att NF-KB kan reglera basalt HIF-1α-uttryck. Slutligen har det visats att när endogent NF-KB induceras av TNF-α (tumörnekrosfaktor α)-behandling, förändras HIF-1α-nivåerna också på ett NF-KB-beroende sätt [15] . HIF-1 och HIF-2 har olika fysiologiska roller. HIF-2 reglerar erytropoietinproduktionen i vuxen ålder [16] .

Anteckningar

  1. ↑ Smith TG, Robbins PA, Ratcliffe PJ Den mänskliga sidan av hypoxiinducerbar faktor  // British  Journal of Hematology : journal. - 2008. - Maj ( vol. 141 , nr 3 ). - s. 325-334 . - doi : 10.1111/j.1365-2141.2008.07029.x . — PMID 18410568 .
  2. ↑ Wilkins SE, Abboud MI, Hancock RL, Schofield CJ Targeting Protein-Protein Interactions in the HIF  System //  ChemMedChem : journal. - 2016. - April ( vol. 11 , nr 8 ). - s. 773-786 . - doi : 10.1002/cmdc.201600012 . — PMID 26997519 .
  3. ↑ Wang GL, Jiang BH, Rue EA, Semenza GL Hypoxi-inducerbar faktor 1 är en basic-helix-loop-helix-PAS-heterodimer som regleras av cellulär O2-spänning  //  Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : tidning. - 1995. - Juni ( vol. 92 , nr 12 ). - P. 5510-5514 . - doi : 10.1073/pnas.92.12.5510 . — PMID 7539918 .
  4. ↑ Jiang BH, Rue E., Wang GL, Roe R., Semenza GL Dimerisering, DNA-bindning och transaktiveringsegenskaper hos hypoxiinducerbar faktor 1  // The  Journal of Biological Chemistry  : journal. - 1996. - Juli ( vol. 271 , nr 30 ). - P. 17771-17778 . doi : 10.1074 / jbc.271.30.17771 . — PMID 8663540 .
  5. ↑ Zhulin IB, Taylor BL, Dixon R. PAS-domän S-boxar i Archaea, Bacteria och sensorer för syre och redox  //  Trends in Biochemical Sciences : journal. - Cell Press , 1997. - September ( vol. 22 , nr 9 ). - s. 331-333 . - doi : 10.1016/S0968-0004(97)01110-9 . — PMID 9301332 .
  6. ↑ Ponting CP, Aravind L. PAS: en multifunktionell domänfamilj kommer fram  // Current Biology  : journal  . - Cell Press , 1997. - November ( vol. 7 , nr 11 ). - P.R674-7 . - doi : 10.1016/S0960-9822(06)00352-6 . — PMID 9382818 .
  7. ↑ Yang J., Zhang L., Erbel PJ, Gardner KH, Ding K., Garcia JA, Bruick RK Funktioner av Per/ARNT/Sim-domänerna för den hypoxiinducerbara faktorn  // The  Journal of Biological Chemistry  : journal. - 2005. - Oktober ( vol. 280 , nr 43 ). - P. 36047-36054 . - doi : 10.1074/jbc.M501755200 . — PMID 16129688 .
  8. ↑ Min JH, Yang H., Ivan M., Gertler F., Kaelin WG, Pavletich NP Structure of an HIF-1alpha -pVHL complex: hydroxyproline recognition in signaling  //  Science : journal. - 2002. - Juni ( vol. 296 , nr 5574 ). - P. 1886-1889 . - doi : 10.1126/science.1073440 . — PMID 12004076 .
  9. ↑ Freedman SJ, Sun ZY, Poy F., Kung AL, Livingston DM, Wagner G., Eck MJ Strukturell grund för rekrytering av CBP  / p300 genom hypoxiinducerbar faktor-1 alfa  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the National Academy of Sciences Amerikas förenta stater  : tidskrift. - 2002. - April ( vol. 99 , nr 8 ). - P. 5367-5372 . - doi : 10.1073/pnas.082117899 . — PMID 11959990 .
  10. ↑ Benizri E., Ginouvès A., Berra E. Magin i hypoxi-signaleringskaskaden  // Cellular and Molecular Life Sciences  : journal  . - 2008. - April ( vol. 65 , nr 7-8 ). - P. 1133-1149 . - doi : 10.1007/s00018-008-7472-0 . — PMID 18202826 .
  11. ↑ Formenti F., Constantin-Teodosiu D., Emmanuel Y., Cheeseman J., Dorrington KL, Edwards LM, Humphreys SM, Lappin TR, McMullin MF, McNamara CJ, Mills W., Murphy JA, O'Connor DF, Percy MJ, Ratcliffe PJ, Smith TG, Treacy M., Frayn KN, Greenhaff PL, Karpe F., Clarke K., Robbins PA Reglering av mänsklig metabolism genom hypoxi-inducerbar faktor  //  Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : tidskrift. - 2010. - Juli ( vol. 107 , nr 28 ). - P. 12722-12727 . - doi : 10.1073/pnas.1002339107 . — PMID 20616028 .
  12. ↑ Maxwell PH, Wiesener MS, Chang GW, Clifford SC, Vaux EC, Cockman ME, Wykoff CC, Pugh CW, Maher ER, Ratcliffe PJ Tumörsuppressorproteinet VHL riktar sig mot hypoxiinducerbara faktorer för syreberoende proteolys  / - 1999. - Maj ( vol. 399 , nr 6733 ). - S. 271-275 . - doi : 10.1038/20459 . — PMID 10353251 .
  13. ↑ Semenza GL Hydroxylering av HIF-1: syreavkänning på molekylär nivå  //  Physiology: journal. - 2004. - Augusti ( vol. 19 , nr 4 ). - S. 176-182 . - doi : 10.1152/physiol.00001.2004 . — PMID 15304631 .
  14. ↑ Wong W., Goehring AS, Kapiloff MS, Langeberg LK, Scott JD mAKAP delar upp syreberoende kontroll av HIF-1alpha   // Science Signaling : journal. - 2008. - December ( vol. 1 , nr 51 ). -P.ra18 . _ - doi : 10.1126/scisignal.2000026 . — PMID 19109240 .
  15. ↑ van Uden P., Kenneth NS, Rocha S. Reglering av hypoxiinducerbar faktor-1alfa av NF-kappaB  //  The Biochemical Journal : journal. - 2008. - Juni ( vol. 412 , nr 3 ). - s. 477-484 . - doi : 10.1042/BJ20080476 . — PMID 18393939 .
  16. ↑ Haase VH Hypoxisk reglering av erytropoes och järnmetabolism  // American  Physiological Society : journal. - 2010. - Juli ( vol. 299 , nr 1 ). -P.F1-13 . _ - doi : 10.1152/ajprenal.00174.2010 . — PMID 20444740 .