VHL

VHL (förkortat från tyska  V på H ippel– Lindau ), även en tumörsuppressor VHL eller pVHL  , är ett oncosuppressorprotein ( antionkoprotein ), som kodas av VHL -genen med samma namn , som ligger på den korta armen (p-armen ) ) av den 3:e kromosomen [1] [2] . Mutation av VHL-genen är associerad med en autosomal dominant sjukdom, Hippel-Lindaus sjukdom [3] . De flesta sporadiska klarcelliga njurkarcinom kännetecknas av inaktivering av onkosuppressorgenen VHL [4] .

Proteinet består av 213 aminosyrarester , molekylvikten är 24 153 Da [5] .

Namnet på VHL-proteinet kommer från namnet på sjukdomen ( von Hippel-Lindau ). Dess namn användes först i mars 1988-numret av tidskriften Nature , i en artikel av forskarna Bernd Seizinger och hans medarbetare som identifierade platsen för den förmodade patogena genen vid 3p25-lokuset [6] .

Genstruktur

VHL-genen är belägen på den 3:e kromosomen vid 3p26-p25-lokuset. VHL-genen inkluderar 3 exoner och 642 DNA -baspar [7] .

Två av startkodonen för genen i det första exonet resulterar i uttryck av två former av VHL-proteinet. Det första exonet har 213 baspar som transkriberas per mRNA-molekyl med början vid det första startkodonet, medan det andra startkodonet är i position 54 och föregår den kodande sekvensen för translationsinitiering. Transkription av genen från detta källställe och translation av mRNA resulterar i syntesen av det 160 aminosyrliga VHL 1 -proteinet , betecknat VHL 19 [8] , i motsats till den högre molekylviktsformen VHL 30 [9] . VHL 30 -isoformer befanns vara huvudsakligen lokaliserade i cytoplasman , medan VHL 19 -isoformen befanns  vara i cellkärnan; detta indikerar att funktionerna som utförs av dessa proteiner inte är identiska [10] [11] . I en studie visades närvaron av pVHL i mitokondrier med hjälp av GFP -märkta antikroppar [12] . När molekylvikten inte är relevant för att beskriva ett proteins funktion används beteckningen pVHL.

pVHL mRNA-transkriptet visade sig vara alternativt splitsat , vilket uttrycks av närvaron av två mRNA-isoformer i cellen, en med exon 2 och den andra utan exon. Eftersom personer med en muterad VHL-gen saknar exon 2 och har uttalade symtom på von Hippel-Lindaus sjukdom , verkar det som om endast den längre proteinisoformen fungerar som en suppressor. Hittills har alternativa splitsnings-mRNA inte visat sig vara translationella in vivo [13] .

Promotorsekvensen för VHL-genen är rik på GC-replikat, saknar TATA-boxen och CCAAT-sekvensen; Förekomsten av transkription inträffar sannolikt vid en punkt som tyder på bindning av Sp1-proteinet, 60 bp i riktning mot 5'-änden av DNA-strängen från det första startkodonet av VHL. Promotorsekvensen har många förutsägbara transkriptionsfaktorbindningsställen , men ingen mekanism har ännu identifierats för att kontrollera VHL-genexpression . Den genkodande sekvensen föregår 3'UTR-regionen, som har 11 Alu-repetitioner [15] .

Genuttryck

Uttryck av VHL-genen är inte begränsat till organ från vilka tumörer utvecklas vid von Hippel-Lindaus sjukdom . Det förekommer i många celltyper hos både foster och vuxna [7] . Under embryogenesen hittades mRNA från VHL-genen i nästan alla typer av vävnader från den sjätte levnadsveckan. Men ett särskilt stort antal VHL-mRNA har hittats i vävnaderna i urogenitala området , hjärnan , ryggmärgen , ryggmärgsganglierna , synnerven och bronkialepitelet [13] . Fördelningen av överuttryck av VHL-genen matchar inte exakt vävnader i von Hippel-Lindaus sjukdom [14] . I den utvecklande normala njuren ( metanephros ), uttrycks VHL i den proximala tubuli (från vilken njurkarcinom uppstår ), men pVHL-protein syntetiseras i överflöd i slingan av Henle [13] [16] . Det finns inga bevis för skillnader i uttrycket av de två proteinformerna VHL 19 och VHL 30 mellan olika fostervävnader .

Funktioner

pVHL-proteinet verkar på celler i ett komplex som består av ett flertal proteiner som direkt eller indirekt interagerar med det genom bildning av bindningar. Hittills är denna grupp av proteiner känd för att innefatta:

• elongin C [18] och elongin B [18] , CUL2 [19] och Rbx1 (även kallad ROC1 eller Hrt1) [20] ; Komplexet inkluderar även acetyltransferas SSAT2 [21] ;
• HIF-1 [22] ;
• fibronektin [23] ;
• tubulinbildande mikrotubuli [11] ;
• sp1 transkriptionsfaktor [24] ;
• proteinkinas C (PKC-δ isotyper, PKC-ζ och PKC-λ) [25] [26] ;
• proteiner från familjen av deubiquitinating enzymer, VDU1 och VDU2 (VHL-interacting deubiquitinating enzyme-1/2) [27] [28] ;
• onkosuppressorprotein P53 [29] ;
• hyperfosforylerat Rpb1-protein, subenheter av RNA-polymeras II [30] ;
• imidopeptidas, som fäster till N-terminalen av proteinet vid aminosyraresterna 1-57;
• Tat 1-bindande protein (humant immunbristvirus ( HIV-1 ) Tat 1-protein) fäster till pVHL 1:87-regionen;
• Filamin (aktinbindande protein, ABP) fäster också till detta område.

Vid höga cellulära koncentrationer kan pVHL-proteinmolekyler binda till varandra via aminosyraresterna 96-122, men pVHL-molekyler har inte visat sig binda till varandra vid fysiologiska (normala) koncentrationer [31] .

De huvudsakliga funktionerna som utförs av pVHL-proteinet:

• i komplex med elongin C, elongin B och cullin (CUL2) med aktivt E3 ubiquitinligas som substratprotein deltar i ubiquitineringen av HIF1-α-proteinet [32] , vilket förstör HIF1-α-proteinet i proteasomen och hämmar transkriptionen av hypoxiinducerade gener aktiverade av HIF1-a;
• hämning av transkription av vissa tillväxtfaktorer (till exempel VEGF ) genom Sp1 ;
• modifiering av intracellulära signalprocesser genom hämning av atypiska proteinvägar av proteinkinaser PKC-δ, PKC-ζ och PKC-λ, såväl som genom ubiquitination [25] [26] [33] ;
• när det är bundet till fibronektin kan pVHL påverka bildningen av den extracellulära matrisen [14] ;
• bindning till tubulin från mikrotubuli hämmar deras depolymerisation ; Denna funktion av pVHL beror inte på aktiviteten hos E3 ubiquitinligas, som är en del av VBC-komplexet, eftersom det muterade pVHL-proteinet som saknar det elongin C-bindningsstället behåller förmågan att stabilisera mikrotubuli [11] ;
• Styr cellcykeln på ett oförklarligt sätt ; VHL -/- (icke-VHL)-celler kan inte lämna cykeln efter ett experimentellt svar på en sådan faktor som avlägsnande av serumet från odlingsmediet [34] [35] ; Förmågan att lämna cellcykeln återställdes med introduktionen av pVHL; Cykelkontroll med pVHL verkar vara multifaktoriell: två studier har visat att pVHL hämmar cyklin D1 , som är en mitogen [36] [37] ; En annan studie visade att pVHL hämmar TGF-α, vars gen nyligen identifierades som reglerad av HIF-proteinet [38] .

En studie visade att pVHL binder in vivo till P53-proteinet, vilket stabiliserar och förhindrar Mdm2 från att ubiquitinera P53; Dessutom, under förhållanden med DNA-skada (genotoxisk stress), främjar pVHL interaktionen mellan P53- och P300-proteiner och efterföljande P53- acetylering , vilket leder till en ökning av transkriptionsaktiviteten för detta protein och effektiv cellcykelstopp och, som ett resultat, till induktion av apoptos . Tydligen kan detta vara den önskade, icke-dödliga verkningsmekanismen för HIF-α, där pVHL fungerar som ett suppressorprotein [29] . Vikten av interaktionen av pVHL med filamas och det HIV-bindande proteinet Tat är oklart [13] .

Reglering av funktioner

Flera konsensuskinassekvenser har hittats inom nukleotidsekvensen av VHL-genen , så reglering av pVHL-proteinfunktionen kan baseras på kinasfosforylering [ 14] . Nyligen har VHL 30 visats vara ett substrat för glykogensyntaskinas 3 (GSK3) in vitro och in vivo [39] . Enzymet fosforylerar VHL 30 vid serinrest 68; proteinet måste först fosforyleras på serin 72, som katalyserar kaseinkinas I in vitro . Som visas i samma arbete har det mutanta icke-kinas-VHL 30 -proteinet inte funktionen att stabilisera mikrotubuli.

Djurekvivalenter till VHL-genen

Den genetiska sekvensen av VHL är mycket konserverad bland homologa människoapor och gnagare [40] [41] . En homolog gen har hittats i nematoden Caenorhabditis elegans [40] och i fruktflugan [42] . Konservering av gensekvenser är särskilt hög i regioner som binder domäner till andra proteiner [43] . pVHL-elongin B-elongin C-komplexet liknar jäst -SCF-komplexet , som uppvisar funktionen av polyubiquitinerande proteiner genom deras proteolys. Elongin C och Cul2 är de ekvivalenta jästproteinerna Skp1 respektive Cdc53. Likheten mellan dessa proteiner bekräftades senare av antagandet att pVHL- proteinkomplexet fungerar som ett ubiquitin E3-ligas i mänskliga celler [44] . Regionen av VHL-genen mellan kodon 14-53 kodar för åtta replikat innehållande sura aminosyror (med hög halt av karboxylgrupper ) [Gly-X-Glu-Glu-X] 8 (GXEEX 8 ), som är homolog med Trypanosoma brucei membranprotein [40] . Betydelsen av detta faktum är fortfarande okänd [14] .

Patologier associerade med mutationen av VHL-genen

Homozygota möss med VHL -/- lever 10,5-12,5 dagars intrauterint liv; orsaken till missfall är en kränkning av placenta vagulogenetik . Detta är förmodligen en mycket sällsynt mutation av båda VHL- allelerna , som hos människor också stör tidig embryonal utveckling [46] [47] .

Som nämnts tidigare orsakar mutation av VHL-genen i humana heterozygoter nästan alltid von Hippel-Lindaus sjukdom . Den kliniska spridningen av sjukdomen på grund av frekvensen av individuella symtom, särskilt tydligt cellkarcinom i njuren och feokromocytom , korrelerar med mönstret för mutationen i VHL-genen. Således är ett stort antal deletioner och för tidig avslutning av translation , vilket resulterar i en trunkerad pVHL-molekyl, karakteristiska för typ 1-sjukdom, och punktmutationer, särskilt missense, är ansvariga för typ 2 [14] . Mer än 500 olika könslinjemutationer i VHL-genen är kända; alla fall av nya mutationer rapporteras till det internationella registret.

Somatiska mutationer i VHL-genen har också hittats i sporadiska njurtumörer och könsceller. Somatisk mutation av VHL-genen förekommer i cirka 50 % av fallen av sporadisk njurcancer, och i cirka 10-20 % är genen hypermetylerad [14] . 30% av fallen av sporadiska embryonala abnormiteter har också rapporterats , men VHL-hypermetylering har ännu inte upptäckts i tumörceller [14] . LOH (förkortning från engelska  l oss o f h eterozygosity  - loss of heterozygosity ) av VHL-genen har beskrivits i sporadiska mikrovaskulära pankreasadenom [ 49] och endoteltumörer (ELST) [50] . VHL-mutationer är sällsynta i sporadiska feokromocytom och mycket sällsynta i andra cancerformer : lunga , bröst , äggstockar , testiklar , livmoderhals , endometrium, prostata , kolorektal cancer , urinblåsecancer , hudcancer (malignt melanom ), pleuracarcinom, skivepitelcancer och folicinom peniscellkarcinom sköldkörtelcancer [13] .

Det har nyligen föreslagits att deletionen av distal kromosom 11q 3 i neuroblastomceller och den associerade förlusten av VHL-genen i dessa celler kan vara ansvarig för den mer aggressiva sjukdomsfenotypen [51] . Detta skulle vara relaterat till tidigare rapporter om celldifferentiering av omogna neuroblastomtumörer under påverkan av hypoxi i samband med ett mer aggressivt förlopp [52] . Det fanns en stark korrelation mellan minskade VHL-mRNA-nivåer och dålig patientöverlevnad (p = 0,013). Tydligen finns det högsta prediktiva värdet av VHL i tumörer som uttrycker NTRK1 (TRKA) [51] .

VHL, von Hippel-lindaus sjukdom
RCC, njurcellscancer
ECYT, familjär erytrocytemi typ 2

Interaktioner med proteiner

VHL interagerar med följande proteiner:

• CCDC82 ,
• CUL2 [66] [67] [68] [69] [70] ,
• Philamine [71] [72]
• HIF1AN [73] ,
• HIF1A [73] [74] [75] [76] [77] [78] [79] [80] [81] [82] ,
• Nervtillväxtfaktor IB [74] ,
• PHF17 [71] ,
• PSMC3 [76] ,
• SAP130 [66] ,
• TCEB1 [67] [68] [69] [72] [74] [75] [83] ,
• TCEB2 [66] [67] [68] [69] [75] och
• USP33 [83] .

Anteckningar

1. ↑ Kartvy över mänsklig kromosom 3 . // Vertebrate Genome Annotation (VEGA) databas. Hämtad 23 februari 2016. Arkiverad från originalet 5 april 2012. (obestämd)
2. ↑ HUGO gennomenklaturkommitté, HGNC : 12687  . Hämtad 21 september 2017. Arkiverad från originalet 22 september 2017.
3. ↑ Ben-Skowronek I., Kozaczuk S. Von Hippel–Lindau Syndrome  (neopr.)  // Hormone Research in Pædiatrics. - 2015. - T. 84 , nr 3 . - S. 145-152 . - doi : 10.1159/000431323 . — PMID 26279462 .
4. ↑ Bodmer D., Hurk W., van Groningen JJ, Eleveld MJ, Martens GJ, Weterman MA, van Kessel AG  Att förstå familjär och icke-familiell njurcellscancer  // Human Molecular Genetics : journal. - Oxford University Press , 2002. - Vol. 11 , nr. 20 . - P. 2489-2498 . — PMID 12351585 .
5. ↑ UniProt , P40337  . Hämtad 11 september 2017. Arkiverad från originalet 25 augusti 2017.
6. ↑ Seizinger BR, Rouleau GA, Ozelius LJ, Lane AH, Farmer GE, Lamiell JM, Haines J., Yuen JW, Collins D., Majoor-Krakauer D., et al. Von Hippel-Lindaus sjukdom kartläggs till regionen av kromosom 3 associerad med njurcellscancer  (engelska)  // Nature : journal. - 1988. - Vol. 6161 , nr. 332 . - S. 268-269 . — PMID 2894613 .
7. ↑ 1 2 Latif, F., Tory, K., Gnarra, J., Yao, M., Duh, FM, Orcutt, ML, Stackhouse, T., Kuzmin, I., Modi, W., Geil, L. et al. Identifiering av von Hippel-Lindaus sjukdom tumörsuppressorgen  (engelska)  // Science  : journal. - 1993. - Vol. 5112 , nr. 260 . - S. 1235 . — PMID 8493574 .
8. ↑ Schoenfeld, A., Davidowitz, EJ, Burk, RD En andra viktig infödd von Hippel-Lindau-genprodukt, initierad från en intern translationsstartplats, fungerar som en tumörsuppressor  //  Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : tidskrift. - 1998. - Nej . 95 . - P. 8817-8822 .
9. ↑ Iliopoulos, O., Kibel, A., Gray, S., Kaelin, W.G., Jr. Tumörsuppression av den mänskliga von Hippel-Lindau genprodukten  (engelska)  // Nature Medicine  : journal. - 1995. - Vol. 1 . - s. 822-826 .
10. ↑ Iliopoulos, O., Onh, M., Kaelin, W.G., Jr. pVHL19 är en biologiskt aktiv produkt av von Hippel-Lindau-genen som härrör från intern translationsinitiering  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal  . - 1998. - Vol. 95 . - P. 11661-11666 . — PMID 9751722 .
11. ↑ 1 2 3 Hergovich, A., Lisztwan, J., Barry, R., Ballschmieter, P., Krek, W. Reglering av mikrotubulistabilitet av von Hippel-Lindau tumörsuppressorproteinet pVHL  //  Natl Cell biol: journal. - 2003. - Vol. 5 . - S. 64-70 . — PMID 12510195 .
12. ↑ Shiao, YH, Resau JH, Nagashima K., Anderson LM, Ramakrishna G. von  Hippel -Lindau tumörsuppressorn riktar sig mot mitokondrier  // Cancerforskning : journal. — American Association for Cancer Research, 2000. - Vol. 11 , nr. 60 . - P. 2816-2819 . — PMID 20306593 .
13. ↑ 1 2 3 4 5 Richards, FM, Schofield, PN, Fleming, S., Maher, ER Uttryck av von Hippel-Lindaus sjukdom tumörsuppressorgen under mänsklig embryogenes   // Human Molecular Genetics : journal. - Oxford University Press , 1996. - Vol. 5 . - s. 639-644 . — PMID 8733131 .
14. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 Richards, FM Molecular pathology of von Hippel-Lindau disease and the VHL tumor suppressor gen  //  Expert Reviews in Molecular Medicine: journal. – 2001.
15. ↑ Renbaum, P., Duh, FM, Latif, F., Zbar, B., Lerman, MI, Kuzmin, I. Isolering och karakterisering av den fullängds 3' otranslaterade regionen av den humana von Hippel-Lindau tumörsuppressorgenen  (engelska)  // Human Genetics: journal. - 1996. - Vol. 9 , nej. 98 . - s. 666-671 . — PMID 8931697 .
16. ↑ Kessler, PM Uttryck av Von Hippel-Lindau-tumörsuppressorgenen, VHL, i mänsklig fosternjure och under musembryogenes   // Molecular Medicine : journal. - 1995. - Vol. 1 . - S. 457-466 . — PMID 96091369 .
17. ↑ 1 2 3 4 Modell utworzony na podstawie danych z Min JH, Yang, H., Ivan, M., Gertler, F., Kaelin Jr, WG, Pavletich, NP Structure of an HIF-1alpha-pVHL-complex: hydroxyproline recognition in signalering  (engelska)  // Science : journal. - 2002. - Vol. 5574 , nr. 296 . - P. 1886-1889 . — PMID 12004076 . (PDBid=1LM8), przy wykorzystaniu MBT Protein Workshop.
18. ↑ 1 2 Kibel, A., Iliopoulos, O., DeCaprio, JA, Kaelin, WG Bindning av von Hippel-Lindau-tumörsuppressorproteinet till Elongin B och C  //  Science : journal. - 1995. - Vol. 5229 , nr. 269 . - P. 1400-1401 . — PMID 7660130 .
19. ↑ Pause A., Lee, S., Worrell, RA, Chen, DY, Burgess, WH, Linehan, WM, Klausner, RD von Hippel-Lindau tumörsuppressorgenprodukten bildar ett stabilt komplex med human CUL-2, en medlem av Cdc53-familjen av proteiner  (engelska)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 1997. - Vol. 6 , nr. 94 . - P. 2156-2161 . — PMID 9122164 .
20. ↑ Kamura, T., Conrad, MN, Yan, Q., Conaway, RC, Conaway, JW Rbx1-subenheten av SCF och VHL E3 ubiquitinligas aktiverar Rub1-modifiering av cullins Cdc53 och Cul2  //  Genes & Development  : journal. - 1999. - Vol. 13 . - P. 2928-2933 .
21. ↑ Baek, JH, Liu, YV, McDonald, KR, Wesley, JB, Hubbi, ME, Byun, H., Semenza, GL SSAT2 är en viktig komponent i Ubiquitin-ligaskomplexet som reglerar HIF-   1alpha // Journal of Biological Chemistry  : journal. - 2007. - Nej . epub . — PMID 17558023 .
22. ↑ Maxwell, PH, Wiesener, MS, Chang, GW, Clifford, SC, Vaux, EC, Cockman, ME, Wykoff, CC, Pugh, CW, Maher, ER, Ratcliffe, PJ Tumörsuppressorproteinet VHL riktar sig mot hypoxi-inducerbara faktorer för syreberoende proteolys  (engelska)  // Nature : journal. - 1999. - Vol. 6733 , nr. 399 . - S. 271-275 . — PMID 10353251 .
23. ↑ Ohh, M., Yauch, RL, Lonergan, KM, Whaley, JM, Stemmer-Rachamimov, AO, Louis, DN, Gavin, BJ, Kley, N., Kaelin, WG, Iliopoulos, O. The von Hippel-Lindau tumörsuppressorprotein krävs för korrekt sammansättning av en extracellulär fibronektinmatris   // Molecular Cell : journal. - 1998. - Vol. 7 , nr. 1 . - P. 959-968 . — PMID 9651579 .  (inte tillgänglig länk)
24. ↑ Mukhopadhyay, D., Knebelmann, B., Cohen, HT, Ananth, S., Sukhatme, VP. von Hippel-Lindau tumörsuppressorgenprodukten interagerar med Sp1 för att undertrycka vaskulär endoteltillväxtfaktorpromotoraktivitet  //  Molecular : journal. - 1997. - Vol. 17 . - P. 5629-5639 . — PMID 97415639 .
25. ↑ 1 2 Okuda, H., Saitoh, K., Hirai, S., Iwai, K., Takaki, Y., Baba, M., Minato, N., Ohno, S., Shuin, T. The von Hippel -Lindau tumörsuppressorprotein förmedlar ubiquitination av aktiverat atypiskt proteinkinas C  (engelska)  // Journal of Biological Chemistry  : journal. - 2001. - Vol. 47 , nr. 276 . - P. 43611-43617 . — PMID 11574546 .
26. ↑ 1 2 Pal, S., Claffey, KP, Dvorak, HF, Mukhopadhyay, D. Genprodukten von Hippel-Lindau hämmar uttryck av vaskulär permeabilitetsfaktor/vaskulär endoteltillväxtfaktor i njurcellscancer genom att blockera proteinkinas C-  vägar )  // Journal of Biological Chemistry  : tidskrift. - 1997. - Nej . 272 . - P. 27509-27512 . — PMID 98010573 .
27. ↑ Li, Z., Wang, D., Na, X., Schoen, SR, Messing, EM, Wu, G. Identifiering av en deubiquitinerande enzymunderfamilj som substrat för von Hippel-Lindau-tumörsuppressorn   // Biokemisk och biofysisk forskning Kommunikationer : journal. - 2002. - Vol. 3 , nr. 294 . - S. 700-709 . — PMID 12056827 .
28. ↑ Li, Z., Na, X., Wang, D., Schoen, SR, Messing, EM, Wu, G. Ubiquitination av ett nytt deubiquitinating enzym kräver direkt bindning till von Hippel-Lindau tumörsuppressorprotein  /  Journal of Biological Chemistry  : journal. — Vol. 7 , nr. 277 . - P. 4656-4662 . — PMID 11739384 .
29. ↑ 1 2 Roe, J., Kim, H., Lee, S., Kim, S., Cho, E., Youn, H. p53 Stabilization and  Transactivation by a von Hippel-Lindau Protein  // Molecular cell : journal. — Vol. 3 , nr. 22 . - S. 395-405 . — PMID 16678111 .
30. ↑ Kuznetsova AV, Meller J., Schnell PO, Nash JA, Ignacak ML, Sanchez Y., Conaway JW, Conaway RC, Czyzyk-Krzeska MF von Hippel-Lindau-protein binder hyperfosforylerad stor subenhet av RNA-polymeras II genom ett prolinhydroxyleringsmotiv och riktar sig till det för ubiquitination  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal  . - 2003. - Vol. 5 , nej. 100 . - P. 2706-2711 . — PMID 12604794 .
31. ↑ Cohen, HT, Zhou, M., Welsh, AM, Zarghamee, S., Scholz, H., Mukhopadhyay, D., Kishida, T., Zbar, B., Knebelmann, B., Sukhatme, VP An viktig von Hippel-Lindau tumörsuppressordomän förmedlar Sp1-bindning och självassociation  //  Biokemiska och biofysiska forskningskommunikationer : journal. - 1999. - Vol. 1 , nej. 266 . - S. 43-50 . — PMID 10581162 .
32. ↑ Iwai, K., Yamanaka, K., Kamura, T., Minato, N., Conaway, RC, Conaway, JW, Klausner, RD, Pause, A. Identifiering av von Hippel-lindau tumörsuppressorprotein som en del av ett aktivt E3 ubiquitinligaskomplex  (engelska)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 1999. - Vol. 22 , nr. 96 . - P. 12436-12441 . — PMID 10535940 .
33. ↑ Datta, K., Nambudripad, R., Pal, S., Zhou, M., Cohen, HT, Mukhopadhyay, D. Inhibering av insulinliknande tillväxtfaktor-I-medierad cellsignalering av von Hippel-Lindau-genprodukten i njurcancer  (engelska)  // Journal of Biological Chemistry  : tidskrift. — Vol. 27 , nr. 275 . - P. 20700-20706 . — PMID 10748176 .
34. ↑ Davidowitz, EJ, Schoenfeld, AR, Burk, RD VHL inducerar njurcellsdifferentiering och tillväxtstopp genom integrering av cell-cell och cell-extracellulär matrissignalering  //  Molecular and Cellular Biology : journal. - 2001. - Vol. 3 , nr. 21 . - s. 865-874 . — PMID 11154273 .
35. ↑ Pause, A., Lee, S., Lonergan, KM, Klausner, R.D. Von Hippel-Lindau-tumörsuppressorgenen krävs för cellcykelutträde vid serumuttag  //  Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 1998. - Vol. 3 , nr. 95 . - s. 993-998 . — PMID 9448273 .
36. ↑ Bindra, RS, Vasselli, JR, Stearman, R., Linehan, WM, Klausner, RD VHL-medierad hypoxireglering av cyklin D1 i njurkarcinomceller  //  Cancerforskning : journal. — American Association for Cancer Research, 2002. - Vol. 11 , nr. 62 . - P. 3014-3019 . — PMID 12036906 .
37. ↑ Zatyka, M., da Silva, NF, Clifford, SC, Morris, MR, Wiesener, MS, Eckardt, KU, Houlston, RS, Richards, FM, Latif, F., Maher, ER Identifiering av cyklin D1 och annan roman mål för von Hippel-Lindaus tumörsuppressorgen genom expressionsarrayanalys och undersökning av cyklin D1 genotyp som en modifierare vid von Hippel-Lindaus sjukdom  //  Cancer Research : journal. — American Association for Cancer Research, 2002. - Vol. 13 , nr. 62 . - P. 3803-3811 . — PMID 12097293 .
38. ↑ Gunaratnam, L., Morley, M., Franovic, A., de Paulsen, N., Mekhail, K., Parolin, DA, Nakamura, E., Lorimer, IA, Lee, S. Hypoxiinducerbar faktor aktiverar den transformerande tillväxtfaktor-alfa/epidermal tillväxtfaktorreceptor tillväxtstimulerande väg i VHL (-/-) njurcellscancerceller  (engelska)  // Journal of Biological Chemistry  : journal. - 2003. - Vol. 45 , nr. 278 . - P. 44966-44974 . — PMID 12944410 .
39. ↑ Hergovich, A., Lisztwan, J., Thoma, CR, Wirbelauer, C., Barry, RE, Krek, W. Priming-beroende fosforylering och reglering av tumörsuppressorn pVHL genom glykogensyntaskinas   3 // Molecular and Cellular Biology : journal. - 2006. - Vol. 15 , nr. 26 . - P. 5784-5796 . — PMID 16847331 .
40. ↑ 1 2 3 Woodward, ER, Buchberger, A., Clifford, SC, Hurst, LD, Affara, NA, Maher, ER Jämförande sekvensanalys av VHL-tumörsuppressorgenen  // Genomics  :  journal. — Akademisk press . — Vol. 3 , nr. 65 . - S. 253-265 . — PMID 10857749 .
41. ↑ Gao J., Naglich JG, Laidlaw J., Whaley JM, Seizinger BR, Kley N. Kloning och karakterisering av en musgen med homologi med den mänskliga tumörsuppressorgenen för von Hippel-Lindau sjukdom: implikationer för den potentiella organisationen av människan von Hippel-  Lindaus sjukdomsgen //  Cancerforskning : journal. — American Association for Cancer Research, 1995. - Vol. 4 , nr. 55 . - s. 743-747 . — PMID 7850784 .
42. ↑ Adryan, B., Decker, HJ, Papas, TS, Hsu, T. Tracheal development and the von Hippel-Lindau tumor suppressor homolog in  Drosophila //  Oncogene : journal. - 200. - Vol. 24 , nr. 19 . - P. 2803-2811 . — PMID 10851083 .
43. ↑ Aso, T., Yamazaki, K., Aigaki, T., Kitajima, S. Drosophila von Hippel-Lindau tumörsuppressorkomplex har E3 ubiquitinligasaktivitet  (fr.)  // Biokemiska och biofysiska forskningskommunikationer :tidskrift. - 2000. - Vol. 1 , nr 276. _ _ - s. 355-361 . — PMID 11006129 .
44. ↑ Stebbins, CE, Kaelin, WG, Pavletich, NP Structure of the VHL-ElonginC-ElonginB complex: implikations for VHL tumor suppressor function  //  Science: journal. - 1999. - Vol. 5413 , nr. 284 . - s. 455-461 . — PMID 10205047 .
45. ↑ Arkiverad kopia (länk ej tillgänglig) . Hämtad 18 september 2017. Arkiverad från originalet 29 september 2007. (obestämd) 
46. ↑ Gnarra, JR, Ward, JM, Porter, FD, Wagner, JR, Devor, DE, Grinberg, A., Emmert-Buck, MR, Westphal, H., Klausner, RD, Linehan, WM Defekt placenta vaskulogenes orsakar embryonal dödlighet i VHL -deficienta möss  (engelska)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 1997. - Nej . 94 . - P. 9102-9107 . — PMID 97404355 .
47. ↑ Kaelin WG  The von Hippel–Lindau tumor suppressor protein and clear cell renal carcinoma  // Clinical Cancer Research : journal. - 2007. - Januari ( vol. 13 , nr 2 Pt 2 ). - S. 680-684 s . - doi : 10.1158/1078-0432.CCR-06-1865 . — PMID 17255293 .
48. ↑ Shuin, T., Yamasaki, I., Tamura, K., Okuda, H., Furihata, M., Ashida, S. Von Hippel-Lindaus sjukdom: molekylär patologisk grund, kliniska kriterier, genetiska tester, kliniska egenskaper hos tumörer och behandling  (engelska)  // Japanese Journal of Clinical Oncology : journal. - 2006. - Vol. 6 , nr. 36 . - s. 337-343 . — PMID 16818478 .
49. ↑ Vortmeyer, A.O., et al. Allel deletion och mutation av von Hippel-Lindau ( VHL ) tumörsuppressorgen i pankreatiska mikrocystiska adenom  // The American Journal of  Pathology : journal. - 1997. - Vol. 151 . - s. 951-956 . — PMID 97468663 .
50. ↑ Vortmeyer, A.O., et al. Somatiska von Hippel-Lindau genmutationer upptäckts i sporadiska endolymfatiska  säcktumörer //  Cancerforskning : journal. — American Association for Cancer Research, 2000. - Vol. 60 . - P. 5963-5965 . — PMID 20535963 .
51. ↑ 1 2 Hoebeeck J., Vandesompele J., Nilsson H., De Preter K., Van Roy N., De Smet E., Yigit N., De Paepe A., Laureys G., Påhlman S., Speleman F. Von Hippel-Lindau tumörsuppressorgenexpressionsnivån har prognostiskt värde vid neuroblastom  // International Journal of  Cancer : journal. - 2006. - Vol. 119 . — PMID 16506218 .
52. ↑ Attiyeh EF, London WB, Mossé YP, Wang Q, Winter C, Khazi D, McGrady PW, Seeger RC, Look AT, Shimada H, Brodeur GM, Cohn SL, Matthay KK, Maris JM, kromosom 1p och 11q deletioner och utfall vid neuroblastom. , The New England journal of medicine , PMID 16306521 
53. ↑ 1 2 3 Arkiverad kopia (länk ej tillgänglig) . Hämtad 18 september 2017. Arkiverad från originalet 29 september 2007. (obestämd) 
54. ↑ Woodward, ER et al. Genetisk predisposition för feokromocytom: analys av kandidatgener  GDNF , RET och VHL //  Human Molecular Genetics : journal. - Oxford University Press , 1997. - Vol. 6 . - P. 1051-1056 . — PMID 97358578 .
55. ↑ Crossey, PA, Eng, C., Ginalska-Malinowska, M., Lennard, TW, Wheeler, DC, Ponder, BA, Maher, ER Molekylär genetisk diagnos av von Hippel-Lindaus sjukdom i familjärt   feokromocytom // Journal of Medical Genetics : journal. - 1995. - Vol. 32 . - s. 885-886 . — PMID 8592333 .
56. ↑ Neumann, HP, Bausch, B., McWhinney, SR, Bender, BU, Gimm, O., Franke, G., Schipper, J., Klisch, J., Altehoefer, C., Zerres, K., Januszewicz, A., Eng, C. Könslinjemutationer i icke-syndromiskt feokromocytom  (engelska)  // The New England Journal of Medicine  : journal. - 2002. - Vol. 346 . - P. 1459-1466 . — PMID 12000816 .
57. ↑ 1 2 3 4 Pastore, Y., Jedlickova, K., Guan, Y., Liu, E., Fahner, J., Hasle, H., Prchal, JF, Prchal, JT Mutations of von Hippel-Lindau tumor- suppressorgen och medfödd polycytemi  // American Journal of Human  Genetics : journal. - 2003. - Vol. 73 . - s. 412-419 . — PMID 12844285 .
58. ↑ 1 2 Kanno, H., Kondo, K., Ito, S., Yamamoto, I., Fujii, S., Torigoe, S., Sakai, N., Hosaka, M., Shuin, T., Yao, M. Somatiska mutationer av von Hippel-Lindau tumörsuppressorgen i sporadiska hemangioblastom i centrala  nervsystemet  // Cancerforskning : journal. — American Association for Cancer Research, 1994. - Nej . 54 . - P. 4845-4847 . — PMID 8069849 .
59. ↑ Mutation av familjen McCaw.
60. ↑ Gilcrease, MZ, Schmidt, L., Zbar, B., Truong, L., Rutledge, M., Wheeler, T.M. Somatic von Hippel-Lindau mutation in clear cell papillary cystadenoma of the epididymis  //  Hum Path : journal. — 1995. — Nej . 26 . - P. 1341-1346 . — PMID 8522307 .
61. ↑ Brauch, H., Kishida, T., Glavac, D., Chen, F., Pausch, F., Hofler, H., Latif, F., Lerman, MI, Zbar, B., Neumann, HPH. Von Hippel-Lindau (VHL) sjukdom med feokromocytom i Schwarzwald-regionen i Tyskland: bevis för en grundareffekt  // Human Genetics  : journal  . — 1995. — Nej . 95 . - S. 551-556 . — PMID 7759077 .
62. ↑ Bender, BU, Eng, C., Olschewski, M., Berger, DP, Laubenberger, J., Altehofer, C., Kirste, G., Orszagh, M., van Velthoven, V., Miosczka, H., Schmidt, D., Neumann, HPH. VHL c.505 TC-mutation ger en hög åldersrelaterad penetrans men ingen ökad total dödlighet  //  Journal of Medical Genetics : journal. - 2001. - Nej . 38 . - P. 508-514 . — PMID 11483638 .
63. ↑ Neumann, HP et al. Konsekvenser av direkt genetisk testning för mutationer i könsceller i den kliniska hanteringen av familjer med multipel endokrin neoplasi, typ II  (engelska)  // JAMA : journal. - 1995. - Vol. 274, . - P. 1149-1151 . — PMID 96011708 .
64. ↑ Ritter, MM et al. Isolerat familjärt feokromocytom som en variant av von Hippel-Lindaus sjukdom  // The  Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism : journal. - 1996. - Vol. 81 . - P. 1035-1037 . — PMID 96368564 .
65. ↑ Ang, SO, Chen, H., Gordeuk, VR, Sergueeva, AI, Polyakova, LA, Miasnikova, GY, Kralovics, R., Stockton, DW, Prchal, JT Endemisk polycytemi i Ryssland: mutation i VHL -genen   // Blood Cell Molec Dis : journal. - 2002. - Vol. 28 . - S. 57-62 .
66. ↑ 1 2 3 Menon S., Tsuge T., Dohmae N., Takio K., Wei N. Association of SAP130/SF3b-3 with Cullin-RING ubiquitin ligase complex and its Regulation by the COP9   signalosome // - 2008. - Vol. 9 . — S. 1 . - doi : 10.1186/1471-2091-9-1 . — PMID 18173839 .
67. ↑ 1 2 3 Ewing RM, Chu P., Elisma F., Li H., Taylor P., Climie S., McBroom-Cerajewski L., Robinson MD, O'Connor L., Li M., Taylor R., Dharsee M., Ho Y., Heilbut A., Moore L., Zhang S., Ornatsky O., Bukhman YV, Ethier M., Sheng Y., Vasilescu J., Abu-Farha M., Lambert JP, Duewel HS. , Stewart II, Kuehl B., Hogue K., Colwill K., Gladwish K., Muskat B., Kinach R., Adams SL, Moran MF, Morin GB, Topaloglou T., Figeys D. Storskalig kartläggning av människor protein-proteininteraktioner genom masspektrometri  //  Molecular Systems Biology : journal. - 2007. - Vol. 3 . — S. 89 . - doi : 10.1038/msb4100134 . — PMID 17353931 .
68. ↑ 1 2 3 Ohh M., Takagi Y., Aso T., Stebbins CE, Pavletich NP, Zbar B., Conaway RC, Conaway JW, Kaelin WG Syntetiska peptider definierar kritiska kontakter mellan elongin C, elongin B och von Hippel –Lindau protein  (engelska)  // Journal of Clinical Investigation : journal. - 1999. - December ( vol. 104 , nr 11 ). - P. 1583-1591 . - doi : 10.1172/JCI8161 . — PMID 10587522 .
69. ↑ 1 2 3 Hacker KE, Lee CM, Rathmell WK VHL typ 2B mutationer behåller VBC komplex form och funktion  // PLoS ONE : journal  /  Zhang, Baohong. — Vol. 3 , nr. 11 . — P.e3801 . - doi : 10.1371/journal.pone.0003801 . — PMID 19030229 .
70. ↑ Kamura T., Burian D., Yan Q., Schmidt SL, Lane WS, Querido E., Branton PE, Shilatifard A., Conaway RC, Conaway JW Muf1, ett nytt Elongin BC-interagerande leucinrikt repeteringsprotein som kan montera med Cul5 och Rbx1 för att rekonstituera ett ubiquitinligas  (engelska)  // Journal of Biological Chemistry  : journal. - 2001. - Augusti ( vol. 276 , nr 32 ). - P. 29748-29753 . - doi : 10.1074/jbc.M103093200 . — PMID 11384984 .
71. ↑ 1 2 Zhou MI, Wang H., Ross JJ, Kuzmin I., Xu C., Cohen HT The von Hippel–Lindau tumörsuppressor stabiliserar det nya växthomeodomänproteinet Jade-1  //  Journal of Biological Chemistry  : journal . - 2002. - Oktober ( vol. 277 , nr 42 ). - P. 39887-39898 . - doi : 10.1074/jbc.M205040200 . — PMID 12169691 .
72. ↑ 1 2 Tsuchiya H., Iseda T., Hino O. Identifiering av ett nytt protein (VBP-1) som binder till von Hippel–Lindau (VHL) tumörsuppressorgenprodukten  //  Cancer Research : journal. — American Association for Cancer Research, 1996. — Juli ( vol. 56 , nr 13 ). - P. 2881-2885 . — PMID 8674032 .
73. ↑ 1 2 Mahon PC, Hirota K., Semenza GL FIH-1: ett nytt protein som interagerar med HIF-1alfa och VHL för att förmedla repression av HIF-1-transkriptionsaktivitet  // Genes & Development  : journal  . - 2001. - Oktober ( vol. 15 , nr 20 ). - P. 2675-2686 . - doi : 10.1101/gad.924501 . — PMID 11641274 .
74. ↑ 1 2 3 Kim BY, Kim H., Cho EJ, Youn HD Nur77 uppreglerar HIF-alfa genom att hämma pVHL-medierad nedbrytning  // Experimental and Molecular Medicine  : journal  . - 2008. - Februari ( vol. 40 , nr 1 ). - S. 71-83 . - doi : 10.3858/emm.2008.40.1.71 . — PMID 18305400 .
75. ↑ 1 2 3 Min JH, Yang H., Ivan M., Gertler F., Kaelin WG, Pavletich NP Structure of an HIF-1alpha -pVHL complex: hydroxyproline recognition in signaling  (engelska)  // Science : journal. - 2002. - Juni ( vol. 296 , nr 5574 ). - P. 1886-1889 . - doi : 10.1126/science.1073440 . — PMID 12004076 .
76. ↑ 1 2 Corn PG, McDonald ER, Herman JG, El-Deiry WS Tat-bindande protein-1, en komponent i 26S-proteasomen, bidrar till E3-ubiquitinligasfunktionen hos von Hippel–Lindau-   proteinet // Nature Genetics  : journal . - 2003. - November ( vol. 35 , nr 3 ). - s. 229-237 . - doi : 10.1038/ng1254 . — PMID 14556007 .
77. ↑ Li Z., Wang D., Na X., Schoen SR, Messing EM, Wu G. VHL-proteinet rekryterar ett nytt KRAB-A-domänprotein för att undertrycka HIF-1alfa-transkriptionsaktivitet  //  The EMBO Journal : journal. - 2003. - April ( vol. 22 , nr 8 ). - P. 1857-1867 . - doi : 10.1093/emboj/cdg173 . — PMID 12682018 .
78. ↑ Tanimoto K., Makino Y., Pereira T., Poellinger L. Mekanism för reglering av hypoxi-inducerbar faktor-1 alfa av von Hippel–Lindau tumörsuppressorproteinet  (Eng.)  // The EMBO Journal : journal. - 2000. - Augusti ( vol. 19 , nr 16 ). - P. 4298-4309 . - doi : 10.1093/emboj/19.16.4298 . — PMID 10944113 .
79. ↑ Yu F., White SB, Zhao Q., Lee FS HIF-1alfa-bindning till VHL regleras av stimuluskänslig prolinhydroxylering  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal  . - 2001. - Augusti ( vol. 98 , nr 17 ). - P. 9630-9635 . - doi : 10.1073/pnas.181341498 . — PMID 11504942 .
80. ↑ Jung JE, Kim HS, Lee CS, Shin YJ, Kim YN, Kang GH, Kim TY, Juhnn YS, Kim SJ, Park JW, Ye SK, Chung MH STAT3 hämmar nedbrytningen av HIF-1alfa genom pVHL-medierad ubiquitination  ( engelska)  // Experimental and Molecular Medicine  : journal. - 2008. - Oktober ( vol. 40 , nr 5 ). - s. 479-485 . - doi : 10.3858/emm.2008.40.5.479 . — PMID 18985005 .
81. ↑ André H., Pereira TS Identifiering av en alternativ mekanism för nedbrytning av den hypoxiinducerbara faktorn-1alpha  //  Journal of Biological Chemistry  : journal. - 2008. - Oktober ( vol. 283 , nr 43 ). - P. 29375-29384 . - doi : 10.1074/jbc.M805919200 . — PMID 18694926 .
82. ↑ Park YK, Ahn DR, Oh M., Lee T., Yang EG, Son M., Park H. Kväveoxiddonator, (+/-)-S-nitroso-N-acetylpenicillamin, stabiliserar transaktiv hypoxi-inducerbar faktor- 1alfa genom att hämma von Hippel–Lindau rekrytering och asparaginhydroxylering  //  Molecular Pharmacology : journal. - 2008. - Juli ( vol. 74 , nr 1 ). - S. 236-245 . - doi : 10,1124/mol.108,045278 . — PMID 18426857 .
83. ↑ 1 2 Li Z., Na X., Wang D., Schoen SR, Messing EM, Wu G. Ubiquitination av ett nytt deubiquitinating enzym kräver direkt bindning till von Hippel–Lindau tumörsuppressorprotein  (engelska)  // Journal of Biological Chemistry  : journal. - 2002. - Februari ( vol. 277 , nr 7 ). - P. 4656-4662 . - doi : 10.1074/jbc.M108269200 . — PMID 11739384 .

För fördjupad studie

• Conaway RC, Conaway JW The von Hippel-Lindau tumörsuppressorkomplex och reglering av hypoxi-inducerbar transkription  //  Advances in Cancer Research: tidskrift. - 2003. - Vol. 85 . - S. 1-12 . - doi : 10.1016/S0065-230X(02)85001-1 . — PMID 12374282 .
• Czyzyk-Krzeska MF, Meller J. von Hippel–Lindau tumörsuppressor  : inte bara HIF:s bödel  // Trender : journal. - 2004. - April ( vol. 10 , nr 4 ). - S. 146-149 . - doi : 10.1016/j.molmed.2004.02.004 . — PMID 15162797 .
• Esteban MA, Harten SK, Tran MG, Maxwell PH Bildning av primära cilier i njurepitelet regleras av von Hippel–Lindau tumörsuppressorprotein  (engelska)  // Journal of the American Society of Nephrology : journal. - 2006. - Juli ( vol. 17 , nr 7 ). - P. 1801-1806 . - doi : 10.1681/ASN.2006020181 . — PMID 16775032 .
• Hoebeeck J., Vandesompele J., Nilsson H., De Preter K., Van Roy N., De Smet E., Yigit N., De Paepe A., Laureys G., Påhlman S., Speleman F. The von Hippel –Lindau tumörsuppressor genuttrycksnivå har prognostiskt värde vid neuroblastom  // International Journal of  Cancer : journal. - 2006. - Augusti ( vol. 119 , nr 3 ). - s. 624-629 . - doi : 10.1002/ijc.21888 . — PMID 16506218 .
• Kaelin WG von Hippel–Lindau tumörsuppressorgenen och njurcancer  (engelska)  // Clinical Cancer Research : journal. - 2004. - September ( vol. 10 , nr 18 Pt 2 ). - P. 6290S-5S . - doi : 10.1158/1078-0432.CCR-sup-040025 . — PMID 15448019 .
• Kaelin WG The von Hippel–Lindau tumörsuppressorprotein och klarcelligt njurkarcinom  (engelska)  // Klinisk cancerforskning : journal. - 2007. - Januari ( vol. 13 , nr 2 Pt 2 ). - S. 680-684 s . - doi : 10.1158/1078-0432.CCR-06-1865 . — PMID 17255293 .
• Kamura T., Conaway JW, Conaway RC Roller för SCF och VHL ubiquitinligaser vid reglering av celltillväxt  //  Progress in Molecular and Subcellular Biology: journal. - 2002. - Vol. 29 . - S. 1-15 . - doi : 10.1007/978-3-642-56373-7_1 . — PMID 11908068 .
• Kralovics R., Skoda RC Molecular pathogenes of Philadelphia-kromosomnegativa  myeloproliferativa störningar  // Blodrecensioner : journal. - 2005. - Januari ( vol. 19 , nr 1 ). - S. 1-13 . - doi : 10.1016/j.blre.2004.02.002 . — PMID 15572213 .
• Lonser RR, Glenn GM, Walther M., Chew EY, Libutti SK, Linehan WM, Oldfield EH von Hippel–Lindaus sjukdom  //  The Lancet . - Elsevier , 2003. - Juni ( vol. 361 , nr 9374 ). - P. 2059-2067 . - doi : 10.1016/S0140-6736(03)13643-4 . — PMID 12814730 .
• Neumann HP, Wiestler OD Klustring av egenskaper hos von Hippel–Lindau syndrom: bevis för ett komplext genetiskt lokus  (engelska)  // The Lancet  : journal. - Elsevier , 1991. - May ( vol. 337 , nr 8749 ). - P. 1052-1054 . - doi : 10.1016/0140-6736(91)91705-Y . — PMID 1673491 .
• Russell RC, Ohh M. VHL:s roll i regleringen av E-cadherin  : en ny anslutning i en gammal väg  // Cell Cycle : journal. - 2007. - Januari ( vol. 6 , nr 1 ). - S. 56-9 . - doi : 10.4161/cc.6.1.3668 . — PMID 17245122 .
• Schipani E. Hypoxia and HIF-1 alpha in chondrogenesis   // Seminars in Cell and Developmental Biology : journal. - 2006. - Vol. 16 , nr. 4-5 . - s. 539-546 . - doi : 10.1016/j.semcdb.2005.03.003 . — PMID 16144691 .
• Takahashi K., Iida K., Okimura Y., Takahashi Y., Naito J., Nishikawa S., Kadowaki S., Iguchi G., Kaji H., Chihara K. En ny mutation i von Hippel–Lindau tumörsuppressorn gen identifierad i en japansk familj med feokromocytom och hepatiskt hemangiom  (engelska)  // Internmedicin: journal. - 2006. - Vol. 45 , nr. 5 . - S. 265-269 . - doi : 10.2169/internmedicin.45.1547 . — PMID 16595991 .
• Graff JW VHL-handboken: Vad du behöver veta om VHL  (ospecificerat)  // VHL Family Alliance. - 2005. - T. 12 , nr 1 . - S. 1-56 .

Länkar

• VHL-alliansen
• VHL-mutationsdatabasen
• Gen VHL på ExPASy Proteomics- sidan
• VHL -genen i Ensembl- databasen
• VHL - genen och dess homologer i HomoloGene- databasen