HIF1A

HIF1A
Tillgängliga strukturer
PDBOrtologisk sökning: PDBe RCSB
Identifierare
Symboler HIF1A , HIF-1-alfa, HIF-1A, HIF-1alpha, HIF1, HIF1-ALPHA, MOP1, PASD8, bHLHe78, hypoxiinducerbar faktor 1 alfasubenhet, hypoxiinducerbar faktor 1 subenhet alfa, HIF-1α
Externa ID:n OMIM: 603348 MGI: 106918 HomoloGene: 1171 GeneCards: 3091
RNA-uttrycksprofil
Mer information
ortologer
Typer Mänsklig Mus
Entrez

3091

15251

Ensemble

ENSG00000100644

ENSMUSG00000021109

UniProt

Q16665

Q61221

RefSeq (mRNA)

NM_181054
NM_001243084
NM_001530

NM_010431
NM_001313919
NM_001313920

RefSeq (protein)

NP_001230013
NP_001521
NP_851397
NP_001521.1

NP_001300848
NP_001300849
NP_034561

Locus (UCSC) Chr 14: 61,7 – 61,75 Mb Chr 12: 73,95 – 73,99 Mb
PubMed- sökning [ett] [2]
Redigera (människa)Redigera (mus)

HIF1A , även HIF-1α (förkortat från engelska  Hypoxia-inducible factor 1-alpha ) - hypoxia -inducible factor 1 -alpha, protein , är en subenhet av en heterodimer transkriptionsfaktor, hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1), som är kodad för HIF1A -genen med samma namn , lokaliserad på den långa armen (q-armen) av den 14:e kromosomen [1] [2] .

Proteinet tillhör bHLH- familjen , som innehåller PAS-domänen, och anses vara den huvudsakliga transkriptionella regulatorn av det cellulära och utvecklingsmässiga svaret på hypoxi [3] [4] .

Dysreglering och överuttryck av HIF-1α, antingen hypoxi eller genetiska förändringar, har varit signifikant inblandade i canceretiologier, såväl som med ett antal annan patofysiologi, särskilt inom områdena vaskularisering och angiogenes, energimetabolism, cellöverlevnad och tumörinvasion [5] [6] .

Struktur

HIF1 är en heterodimer bHLH-struktur [7] bestående av två subenheter - HIF-1α eller α-subenhet och AH-receptor nukleär translokator ( ARNT ), β-subenhet. HIF-1α innehåller en helix-loop-helix (helix-loop-helix) basregion nära C-terminalen, följt av två olika domäner PAS (PER-ARNT-SIM) och PAC (PAS-associerad med C-terminus domänen) ) [3] [8] . HIF-1α-polypeptiden innehåller också ett nukleär lokaliseringssignal ( NTL ) motiv, två transaktiverande domäner CTAD och NTAD, och en intermediär hämmande domän (ID) som kan undertrycka transkriptionsaktiviteterna av CTAD och NTAD [9] . Det finns totalt tre isoformer av HIF1A som bildas genom alternativ splitsning , men isoform 1 valdes som den kanoniska strukturen och är den mest studerade isoformen i struktur och funktion [10] [11] .

Gener och uttryck

Den humana HIF1A-genen kodar för alfa-subenheten, transkriptionsfaktor HIF-1A, av den hypoxiinducerbara faktorn (HIF1) [12] . Expressionsnivån av HIF-1A beror på dess aktivering av GC-promotorregionen [13] . Under normoxiska förhållanden (vid normal syrekoncentration), i de flesta celler, uttrycks HIF1A-genen konstitutivt vid låga nivåer, men under hypoxi är HIF1A-transkriptionen ofta signifikant ökad [13] [14] [15] [16] [17] [18] . Vanligtvis reglerar en syreoberoende väg proteinuttryck och en syreberoende väg reglerar nedbrytning [19] . På ett hypoxioberoende sätt kan HIF1A-uttryck regleras genom en redoxkänslig mekanism [ 20] .

Utförda funktioner

Transkriptionsfaktorn HIF-1 spelar en viktig roll i det cellulära svaret på systemiska syrenivåer hos däggdjur [21] [22] . HIF1A-aktivitet regleras av en mängd post-translationella modifieringar : hydroxylering, acetylering och fosforylering [23] . HIF-1 är känt för att inducera transkription av över 60 gener, inklusive VEGF och erytropoietin , involverade i biologiska processer såsom angiogenes och erytropoes , som främjar och ökar syretillförseln till hypoxiska regioner [6] [24] [25] . HIF-1 inducerar också transkriptionen av gener involverade i cellproliferation och överlevnad, såväl som i glukos- och järnmetabolism [25] . I överensstämmelse med dess dynamiska biologiska roll, svarar HIF-1 på systemiska syrenivåer genom att genomgå konformationsförändringar och binder till HRE-promotorregionerna av hypoxi-responsiva gener för att därefter inducera transkription [26] [27] [28] [29] [30] . HIF-1α-stabilitet, subcellulär lokalisering och transkriptionell aktivitet är särskilt beroende av syrenivåer. Alfa-subenheten bildar en heterodimer med beta-subenheten. Under normoxiska förhållanden bryter den VHL-medierade ubiquitinproteasvägen snabbt ned HIF-1α-molekyler; hypoxi förhindrar dock nedbrytning av HIF-1α-proteinet och ackumulering av HIF-1A för att binda till HIF-1β för transkriptionella roller för målgener [31] [32] . Enzymerna prolylhydroxylas (PHD) och HIF-prolylhydroxylas (HPH) är involverade i en specifik posttranslationell modifiering av HIF-1A- prolinrester (P402 och P564 i ODD-domänen), vilket gör att VHL kan binda till HIF-1α [30 ] . Den enzymatiska aktiviteten hos syresensordioxygenas PHD är beroende av syrenivån, eftersom den kräver syre som ett av huvudsubstraten för överföring till HIF-1α-prolinresten [27] [33] . Den hydroxylerade HIF-1α-prolinresten känns sedan igen och nedsänks i den hydrofoba kärnan av oncosuppressorproteinet von Hippel-Lindau (VHL), som i sig är en del av ubiquitinligasenzym [34] [35] . Hydroxylering av HIF-1α-prolinresten reglerar också dess förmåga att binda till koaktivatorer under hypoxi [36] [37] . Funktionen av HIF1A-genen kan effektivt undersökas genom siRNA knockdown baserat på oberoende validering [38] .

Deltagande i regenerering

Under normala förhållanden bryts HIF-1α ned av prolylhydroxylaser (PHD) efter skada. I juni 2015 fann forskare att fortsatt reglering av HIF-1α genom PHD-hämmare reparerar förlorad eller skadad vävnad hos däggdjur som har ett reparationssvar; och fortsatt nedreglering av HIF-la resulterar i läkning genom ett ärrsvar hos däggdjur med ett tidigare reparationssvar på vävnadsförlust. Handlingen att reglera HIF-1α kan antingen inaktivera eller aktivera viktiga däggdjursregenereringsprocesser [ 39] [40] .

Förordning

HIF-1α-innehållet (och dess efterföljande aktivitet) regleras transkriptionellt på ett NF-KB-beroende sätt [41] . Dessutom upprätthåller den samordnade aktiviteten av prolylhydroxylaser (PHD) en lämplig balans av HIF-1A-proteinet i den posttranslationella fasen [42] .

Faktorer som ökar koncentrationen av HIF-1A [43] :

Faktorer som minskar koncentrationen av HIF-1A [43] :

Deltagande i karcinogenes

HIF-1 är överuttryckt i många mänskliga maligniteter [44] [45] . Överuttryck av HIF-1 är till stor del förknippat med främjande av tumörtillväxt och metastasering , genom deltagande i initieringen av angiogenes och reglering av cellulär metabolism för att övervinna hypoxi [46] . Hypoxi främjar apoptos i både normala celler och tumörceller [47] . Emellertid bidrar hypoxiska tillstånd i tumörens mikromiljö, särskilt tillsammans med ackumulering av genetiska förändringar (mutationer), ofta till överuttryck av HIF-1 [6] .

Signifikant HIF-1-uttryck har noterats i majoriteten av studerade solida tumörer, som inkluderar tjocktarmscancer , bröstcancer , bukspottkörtelcancer , njure , prostataadenokarcinom , äggstockscancer , hjärn- och blåscancer [45] [48] . Kliniskt förhöjda nivåer av HIF-1 i ett antal cancerformer, inklusive livmoderhalscancer , icke-småcellig lungcancer, bröstcancer (LV positiv och negativ), oligodendrogliom , orofarynxcancer , äggstockscancer , endometriecancer , matstrupscancer , huvud och hals tumörer och magcancer , har associerats med aggressiv tumörprogression och har därför setts som en prediktiv och prognostisk markör för resistens mot strålbehandling , kemoterapi och ökad dödlighet [19] [46] [49] [49] [50] [ 51] [52] .

HIF-1A-uttryck kan också reglera brösttumörprogression. Förhöjda nivåer av HIF-1A kan detekteras i tidig cancerutveckling och har hittats i tidigt duktalt karcinom in situ , ett pre-invasivt stadium i bröstcancerutveckling, och är också associerade med ökad mikrocirkulatorisk täthet i neoplastiska lesioner [53] . Dessutom, trots histologiskt definierad låggradig, lymfkörtelnegativ brösttumör i en undergrupp av studerade patienter, kan upptäckten av signifikant HIF-1A-uttryck självständigt förutsäga dåligt svar på terapi [46] . Liknande resultat har publicerats i hjärn- och äggstockscancerstudier och pekar också på en reglerande roll för HIF-1A för att initiera angiogenes genom interaktion med pro-angiogena faktorer som VEGF [52] [54] . Studier av glioblastoma multiforme visar en slående likhet mellan HIF-1A-uttrycksmönstret och nivån av VEGF-gentranskription [55] [56] . Dessutom visar höggradiga glioblastoma multiforme tumörer med högt uttryck av VEGF, liknande bröstcancer med existerande överuttryck av HIF-1A, signifikanta tecken på processen för neovaskularisering (ny vaskularisering) av tumören [57] . Detta pekar ytterligare på en reglerande roll för HIF-1A för att främja tumörprogression, förmodligen genom hypoxiinducerade VEGF-uttrycksvägar [56] .

Överuttryck av HIF-1A i tumörer kan också förekomma i en hypoxioberoende väg. I hemagioblastom sker HIF-1A-uttryck i de flesta celler valda från en väl vaskulariserad tumör [58] . Även om von Hippel-Lindau-genen är inaktiverad i njurkarcinom och hemaggioblastom, uttrycks HIF-1A fortfarande på ganska höga nivåer [48] [54] [58] . Förutom VEGF-överuttryck som svar på ökade nivåer av HIF-1A, är PI3K/AKT-vägen också involverad i tumörtillväxt. I prostatacancer är en vanlig PTEN- mutation associerad med tumörprogression mot förstoringsstadiet, ökad vaskulär densitet och angiogenes [59] .

Under hypoxi kan överuttryck av tumörsuppressorn p53 associeras med en HIF-1A-beroende väg för att initiera apoptos [47] . Dessutom kan den p53-oberoende vägen också inducera apoptos via Bcl-2- vägen . Överuttryck av HIF-1A är emellertid tumörframkallande och individspecifikt och beror på de åtföljande genetiska förändringarna och nivåerna av närvarande pro- och anti-apoptotiska faktorer. En studie relaterad till äggstocksepitelkarcinom visade att HIF-1A och den icke-funktionella tumörsuppressorn p53 korrelerade med låga nivåer av tumörcellapoptos och dålig prognos [60] . Dessutom ledde esofaguscancer i tidigt stadium med visat HIF-1-överuttryck och BCL2-brist på uttryck inte heller till fotodynamisk terapi [61] . Studier av glioblastoma multiforme visar en slående likhet mellan HIF-1A-proteinuttrycksmönstret och nivån av VEGF-gentranskription.

Även om forskningsansträngningar för att utveckla terapeutiska läkemedel för behandling av hypoxiassocierade tumörceller har pågått i många år, så har det hittills inte skett något genombrott som har visat selektivitet och effektivitet för att rikta in sig på HIF-1A-vägen för att minska tumörprogression och angiogenes [62 ] . Framgångsrika terapeutiska tillvägagångssätt i framtiden kan också vara särskilt specifika för specifika humana cancerformer och verkar osannolikt att bli allmänt antagna på grund av den genetiskt heterogena naturen hos många cancertyper och subtyper.

Interaktioner med proteiner

HIF-1A interagerar med följande proteiner:

Se även

Anteckningar

  1. ↑ Semenza GL, Rue EA, Iyer NV, Pang MG, Kearns WG Tilldelning av den hypoxiinducerbara faktor 1alfa-genen till en region med konserverad synteny på muskromosom 12 och human kromosom 14q  // Genomics  :  journal. - Academic Press , 1996. - Juni ( vol. 34 , nr 3 ). - s. 437-439 . - doi : 10.1006/geno.1996.0311 . — PMID 8786149 .
  2. ↑ 1 2 Hogenesch JB, Chan WK, Jackiw VH, Brown RC, Gu YZ, Pray-Grant M., Perdew GH, Bradfield CA Karakterisering av en delmängd av basic-helix-loop-helix-PAS superfamiljen som interagerar med komponenter av the dioxin signaling pathway  (engelska)  // Journal of Biological Chemistry  : journal. - 1997. - Mars ( vol. 272 ​​, nr 13 ). - P. 8581-8593 . doi : 10.1074 / jbc.272.13.8581 . — PMID 9079689 .
  3. ↑ 1 2 Wang GL, Jiang BH, Rue EA, Semenza GL Hypoxi-inducerbar faktor 1 är en basic-helix-loop-helix-PAS-heterodimer som regleras av cellulär O2-spänning  //  Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of Amerika  : tidskrift. - 1995. - Juni ( vol. 92 , nr 12 ). - P. 5510-5514 . - doi : 10.1073/pnas.92.12.5510 . — PMID 7539918 .
  4. ↑ Iyer NV, Kotch LE, Agani F., Leung SW, Laughner E., Wenger RH, Gassmann M., Gearhart JD, Lawler AM, Yu AY, Semenza GL Cellulär och utvecklingskontroll av O2-homeostas genom hypoxi-inducerbar faktor 1 alfa  (engelska)  // Genes & Development  : journal. - 1998. - Januari ( vol. 12 , nr 2 ). - S. 149-162 . - doi : 10.1101/gad.12.2.149 . — PMID 9436976 .
  5. ↑ Entrez-gen: HIF1A hypoxiinducerbar faktor 1, alfasubenhet (grundläggande helix-loop-helix-transkriptionsfaktor) .
  6. ↑ 1 2 3 Semenza GL Targeting HIF-1 för cancerterapi  // Nature Reviews Cancer  : journal  . - 2003. - Oktober ( vol. 3 , nr 10 ). - s. 721-732 . doi : 10.1038 / nrc1187 . — PMID 13130303 .
  7. ↑ Wang FS, Wang CJ, Chen YJ, Chang PR, Huang YT, Sun YC, Huang HC, Yang YJ, Yang KD Ras-induktion av superoxid aktiverar ERK-beroende angiogen transkriptionsfaktor HIF-1alfa och VEGF-A-uttryck i stötvåg- stimulerade osteoblaster  (engelska)  // Journal of Biological Chemistry  : tidskrift. - 2004. - Mars ( vol. 279 , nr 11 ). - P. 10331-10337 . - doi : 10.1074/jbc.M308013200 . — PMID 14681237 .
  8. ↑ Hogenesch JB, Chan WK, Jackiw VH, Brown RC, Gu YZ, Pray-Grant M., Perdew GH, Bradfield CA Karakterisering av en delmängd av basic-helix-loop-helix-PAS superfamiljen som interagerar med komponenter i dioxinet signaling pathway  (engelska)  // Journal of Biological Chemistry  : journal. - 1997. - Mars ( vol. 272 ​​, nr 13 ). - P. 8581-8593 . doi : 10.1074 / jbc.272.13.8581 . — PMID 9079689 .
  9. ↑ Jiang BH, Zheng JZ, Leung SW, Roe R., Semenza GL Transaktivering och hämmande domäner av hypoxi-inducerbar faktor 1alfa. Modulation of transcriptional activity by oxygen tension  (engelska)  // Journal of Biological Chemistry  : journal. - 1997. - August ( vol. 272 ​​, nr 31 ). - P. 19253-19260 . doi : 10.1074 / jbc.272.31.19253 . — PMID 9235919 .
  10. ↑ Iyer NV, Leung SW, Semenza GL Den humana hypoxiinducerbara faktor 1alfa-genen: HIF1A-struktur och evolutionär bevarande  // Genomics  :  journal. - Academic Press , 1998. - September ( vol. 52 , nr 2 ). - S. 159-165 . doi : 10.1006/ geno.1998.5416 . — PMID 9782081 .
  11. ↑ Hypoxi-inducerbar faktor 1-alfa (2014). Hämtad 13 september 2017. Arkiverad från originalet 13 september 2017.
  12. ↑ HIF1A . Nationellt centrum för bioteknikinformation . Hämtad 14 september 2017. Arkiverad från originalet 2 oktober 2016.
  13. ↑ 1 2 Minet E., Ernest I., Michel G., Roland I., Remacle J., Raes M., Michiels C. HIF1A-gentranskription är beroende av en kärnpromotorsekvens som omfattar aktiverande och inhiberande sekvenser belägna uppströms från transkriptionen initieringsplats och cis-element belägna inom 5'UTR  //  Biochemical and Biophysical Research Communications : journal. - 1999. - August ( vol. 261 , nr 2 ). - S. 534-540 . - doi : 10.1006/bbrc.1999.0995 . — PMID 10425220 .
  14. ↑ Danon A., Assouline G. Antiulceraktivitet hos hypertona lösningar hos råtta: möjlig roll för prostaglandiner  // European Journal of  Pharmacology : journal. — Vol. 58 , nr. 4 . - s. 425-431 . - doi : 10.1016/0014-2999(79)90313-3 .
  15. ↑ Ladoux A., Frelin C. Hjärtuttryck av HIF-1 alfa och HLF/EPAS, två grundläggande loophelix/PAS-domäntranskriptionsfaktorer involverade i adaptiva svar på hypoxiska påfrestningar   // Biokemiska och biofysiska forskningskommunikationer : journal. - 1997. - November ( vol. 240 , nr 3 ). - S. 552-556 . - doi : 10.1006/bbrc.1997.7708 . — PMID 9398602 .
  16. ↑ Wiener CM, Booth G., Semenza GL In vivo-uttryck av mRNA som kodar för hypoxiinducerbar faktor 1  //  Biokemiska och biofysiska forskningskommunikationer : journal. - 1996. - August ( vol. 225 , nr 2 ). - s. 485-488 . - doi : 10.1006/bbrc.1996.1199 . — PMID 8753788 .
  17. ↑ Palmer LA, Semenza GL, Stoler MH, Johns RA Hypoxi inducerar typ II NOS-genuttryck i lungartärendotelceller via HIF-1  // American Physiological  Society : journal. - 1998. - Februari ( vol. 274 , nr 2 Pt 1 ). - P.L212-9 . — PMID 9486205 .
  18. ↑ Wenger RH, Kvietikova I., Rolfs A., Gassmann M., Marti HH Hypoxia-inducerbar faktor-1 alfa är reglerad på post-mRNA nivå  //  Kidney International : journal. - 1997. - Februari ( vol. 51 , nr 2 ). - s. 560-563 . - doi : 10.1038/ki.1997.79 . — PMID 9027739 .
  19. ↑ 1 2 Semenza GL Targeting HIF-1 för cancerterapi  // Naturrecensioner Cancer  : journal  . - 2003. - Oktober ( vol. 3 , nr 10 ). - s. 721-732 . doi : 10.1038 / nrc1187 . — PMID 13130303 .
  20. ↑ Bonello S., Zähringer C., BelAiba RS, Djordjevic T., Hess J., Michiels C., Kietzmann T., Görlach A. Reaktiva syrearter aktiverar HIF  - /1alfa-promotorn via ett funktionellt NFkappaB-ställe  Arteriosclerosis, Thrombosis och Vascular Biology : journal. - 2007. - April ( vol. 27 , nr 4 ). - s. 755-761 . - doi : 10.1161/01.ATV.0000258979.92828.bc . — PMID 17272744 .
  21. ↑ Semenza GL Reglering av däggdjurs O2-homeostas genom hypoxiinducerbar faktor 1  //  Årlig översyn av cell- och utvecklingsbiologi : journal. - 1999. - Vol. 15 . - s. 551-578 . - doi : 10.1146/annurev.cellbio.15.1.551 . — PMID 10611972 .
  22. ↑ Semenza GL HIF-1: förmedlare av fysiologiska och patofysiologiska svar på hypoxi  //  Journal of Applied Physiology  : tidskrift. - 2000. - April ( vol. 88 , nr 4 ). - P. 1474-1480 . — PMID 10749844 .
  23. ↑ Lee JW, Bae SH, Jeong JW, Kim SH, Kim KW Hypoxi-inducerbar faktor (HIF-1)alfa: dess proteinstabilitet och biologiska funktioner  // Experimentell och molekylär medicin  : journal  . - 2004. - Februari ( vol. 36 , nr 1 ). - S. 1-12 . - doi : 10.1038/emm.2004.1 . — PMID 15031665 .
  24. ↑ Semenza GL HIF-1 och tumörprogression:  Patofysiologi och terapi  // Trender : journal. - 2002. - Vol. 8 , nr. 4 Suppl . - P.S62-7 . - doi : 10.1016/s1471-4914(02)02317-1 . — PMID 11927290 .
  25. ↑ 1 2 Lee JW, Bae SH, Jeong JW, Kim SH, Kim KW Hypoxi-inducerbar faktor (HIF-1)alfa: dess proteinstabilitet och biologiska funktioner  // Experimentell och molekylär medicin  : journal  . - 2004. - Februari ( vol. 36 , nr 1 ). - S. 1-12 . - doi : 10.1038/emm.2004.1 . — PMID 15031665 .
  26. ↑ Bruick RK, McKnight SL En konserverad familj av prolyl-4-hydroxylaser som modifierar HIF  //  Science : journal. - 2001. - November ( vol. 294 , nr 5545 ). - P. 1337-1340 . - doi : 10.1126/science.1066373 . — PMID 11598268 .
  27. ↑ 1 2 Epstein AC, Gleadle JM, McNeill LA, Hewitson KS, O'Rourke J., Mole DR, Mukherji M., Metzen E., Wilson MI, Dhanda A., Tian YM, Masson N., Hamilton DL, Jaakkola P., Barstead R., Hodgkin J., Maxwell PH, Pugh CW, Schofield CJ, Ratcliffe PJ C. elegans EGL-9 och däggdjurshomologer definierar en familj av dioxygenaser som reglerar HIF genom prolylhydroxylering  //  :Cell - Cell Press , 2001. - Oktober ( vol. 107 , nr 1 ). - S. 43-54 . - doi : 10.1016/s0092-8674(01)00507-4 . — PMID 11595184 .
  28. ↑ Ivan M., Kondo K., Yang H., Kim W., Valiando J., Ohh M., Salic A., Asara JM, Lane WS, Kaelin WG . O2 sensing  (engelska)  // Science : journal. - 2001. - April ( vol. 292 , nr 5516 ). - s. 464-468 . - doi : 10.1126/science.1059817 . — PMID 11292862 .
  29. ↑ Jaakkola P., Mole DR, Tian YM, Wilson MI, Gielbert J., Gaskell SJ, von Kriegsheim A., Hebestreit HF, Mukherji M., Schofield CJ, Maxwell PH, Pugh CW, Ratcliffe PJ Targeting of HIF-alpha to von Hippel-Lindau ubiquityleringskomplexet genom O2-reglerad prolylhydroxylering  (engelska)  // Science : journal. - 2001. - April ( vol. 292 , nr 5516 ). - s. 468-472 . - doi : 10.1126/science.1059796 . — PMID 11292861 .
  30. ↑ 1 2 Masson N., Willam C., Maxwell PH, Pugh CW, Ratcliffe PJ Oberoende funktion av två destruktionsdomäner i hypoxi-inducerbara faktor-alfa-kedjor aktiverade av prolylhydroxylering  //  The EMBO Journal : journal. - 2001. - September ( vol. 20 , nr 18 ). - P. 5197-5206 . - doi : 10.1093/emboj/20.18.5197 . — PMID 11566883 .
  31. ↑ Huang LE, Arany Z., Livingston DM, Bunn HF Aktivering av hypoxiinducerbar transkriptionsfaktor beror främst på redoxkänslig stabilisering av dess alfasubenhet  //  Journal of Biological Chemistry  : journal. - 1996. - December ( vol. 271 , nr 50 ). - P. 32253-32259 . doi : 10.1074 / jbc.271.50.32253 . — PMID 8943284 .
  32. ↑ Kallio PJ, Pongratz I., Gradin K., McGuire J., Poellinger L. Aktivering av hypoxiinducerbar faktor 1alfa: posttranskriptionell reglering och konformationsförändring genom rekrytering av Arnt-transkriptionsfaktorn   // Proceedings of the National Academy of Sciences of the Amerikas förenta stater  : tidskrift. - 1997. - Maj ( vol. 94 , nr 11 ). - P. 5667-5672 . - doi : 10.1073/pnas.94.11.5667 . — PMID 9159130 .
  33. ↑ Jewell UR, Kvietikova I., Scheid A., Bauer C., Wenger RH, Gassmann M. Induktion av HIF-1alfa som svar på hypoxi är omedelbar  //  The FASEB Journal : journal. — Federation of American Societies for Experimental Biology, 2001. - Maj ( vol. 15 , nr 7 ). - P. 1312-1314 . - doi : 10.1096/fj.00-0732fje . — PMID 11344124 .
  34. ↑ Hon WC, Wilson MI, Harlos K., Claridge TD, Schofield CJ, Pugh CW, Maxwell PH, Ratcliffe PJ, Stuart DI, Jones EY Strukturell grund för igenkännandet av hydroxiprolin i HIF-1 alfa av   VHL / - 2002. - Juni ( vol. 417 , nr 6892 ). - s. 975-978 . - doi : 10.1038/nature00767 . — PMID 12050673 .
  35. ↑ Min JH, Yang H., Ivan M., Gertler F., Kaelin WG, Pavletich NP Structure of an HIF-1alpha -VHL complex: hydroxyproline recognition in signaling  //  Science : journal. - 2002. - Juni ( vol. 296 , nr 5574 ). - P. 1886-1889 . - doi : 10.1126/science.1073440 . — PMID 12004076 .
  36. ↑ 1 2 Lando D., Peet DJ, Whelan DA, Gorman JJ, Whitelaw ML Asparaginhydroxylering av HIF-transaktiveringsdomänen en hypoxisk switch  //  Science : journal. - 2002. - Februari ( vol. 295 , nr 5556 ). - s. 858-861 . - doi : 10.1126/science.1068592 . — PMID 11823643 .
  37. ↑ Sang N., Fang J., Srinivas V., Leshchinsky I., Caro J. Karboxylterminal transaktiveringsaktivitet av hypoxiinducerbar faktor 1 alfa styrs av en von Hippel-Lindau proteinoberoende, hydroxyleringsreglerad association med p300 /CBP  (engelska)  // Molecular and Cellular Biology : journal. - 2002. - Maj ( vol. 22 , nr 9 ). - P. 2984-2992 . - doi : 10.1128/mcb.22.9.2984-2992.2002 . — PMID 11940656 .
  38. ↑ Munkácsy, Gyöngyi; Sztupinszki, Zsofia; Herman, Peter; Ban, Bence; Penzváltó, Zsófia; Szarvas, Nora; Gyrffy, Balazs. Validering av RNAi-tystnadseffektivitet med hjälp av genarraydata visar 18,5 % felfrekvens över 429 oberoende experiment  //  Molekylär terapi - nukleinsyror. - 2016. - T. 5 . — ISSN 2162-2531 . - doi : 10.1038/mtna.2016.66 . — PMID 28131298 .
  39. ↑ eurekalert.org personal Forskare vid LIMR leder studie som visar läkemedelsinducerad vävnadsregenerering . eurekalert.org . Lankenau Institutet för medicinsk forskning (LIMR), (3 juni 2015). Hämtad 3 juli 2015. Arkiverad från originalet 11 juli 2018.
  40. ↑ Zhang Y., Strehin I., Bedelbaeva K., Gourevitch D., Clark L., Leferovich J., Messersmith PB, Heber-Katz E.  Läkemedelsinducerad regenerering hos vuxna möss  // Science Translational Medicine : journal. - 2015. - Vol. 290 .
  41. ↑ van Uden P., Kenneth NS, Rocha S. Reglering av hypoxiinducerbar faktor-1alfa av NF-kappaB  // Biochemical  Journal : journal. - 2008. - Vol. 412 , nr. 3 . - s. 477-484 . - doi : 10.1042/BJ20080476 . — PMID 18393939 . Arkiverad från originalet den 2 september 2019.
  42. ↑  Semenza GL Hydroxylering av HIF-1: syreavkänning på molekylär nivå  // Fysiologi : journal. - 2004. - Augusti ( vol. 19 , nr 4 ). - S. 176-182 . - doi : 10.1152/physiol.00001.2004 . — PMID 15304631 .
  43. ↑ 1 2 Yee Koh M., Spivak-Kroizman TR, Powis G. HIF-1-reglering: inte så lätt, lätt  att gå //  Trender : journal. - 2008. - November ( vol. 33 , nr 11 ). - s. 526-534 . - doi : 10.1016/j.tibs.2008.08.002 . — PMID 18809331 .
  44. ↑ Zhong H., De Marzo AM, Laughner E., Lim M., Hilton DA, Zagzag D., Buechler P., Isaacs WB, Semenza GL, Simons JW Överuttryck av hypoxi-inducerbar faktor 1alfa i vanliga humana cancerformer och deras metastaser  (engelska)  // Cancer Research : journal. — American Association for Cancer Research, 1999. - November ( vol. 59 , nr 22 ). - P. 5830-5835 . — PMID 10582706 .
  45. ↑ 1 2 Talks KL, Turley H., Gatter KC, Maxwell PH, Pugh CW, Ratcliffe PJ, Harris AL Uttrycket och distributionen av de hypoxiinducerbara faktorerna HIF-1alfa och HIF-2alfa i normala mänskliga vävnader, cancer och tumörer -associerade makrofager  // The American Journal of  Pathology : journal. - 2000. - Augusti ( vol. 157 , nr 2 ). - s. 411-421 . - doi : 10.1016/s0002-9440(10)64554-3 . — PMID 10934146 .
  46. ↑ 1 2 3 Bos R., van der Groep P., Greijer AE, Shvarts A., Meijer S., Pinedo HM, Semenza GL, van Diest PJ, van der Wall E. Nivåer av hypoxiinducerbar faktor-1alfa förutsäger oberoende prognos hos patienter med lymfkörtelnegativt  bröstkarcinom //  Cancer : journal. - Wiley-Blackwell , 2003. - Mars ( vol. 97 , nr 6 ). - P. 1573-1581 . - doi : 10.1002/cncr.11246 . — PMID 12627523 .
  47. ↑ 1 2 Vaupel P., Mayer A. Hypoxi i cancer: betydelse och inverkan på kliniskt resultat  (engelska)  // Cancer Metastasis Reviews: journal. - 2007. - Juni ( vol. 26 , nr 2 ). - S. 225-239 . - doi : 10.1007/s10555-007-9055-1 . — PMID 17440684 .
  48. ↑ 1 2 Zhong H., De Marzo AM, Laughner E., Lim M., Hilton DA, Zagzag D., Buechler P., Isaacs WB, Semenza GL, Simons JW Överuttryck av hypoxi-inducerbar faktor 1alfa i vanliga humana cancerformer och deras metastaser  //  Cancerforskning : journal. — American Association for Cancer Research, 1999. - November ( vol. 59 , nr 22 ). - P. 5830-5835 . — PMID 10582706 .
  49. ↑ 1 2 Aebersold DM, Burri P., Beer KT, Laissue J., Djonov V., Greiner RH, Semenza GL Expression of hypoxia-inducible factor-1alpha: a new predictive and prognostic parameter in the radiotherapy of orofaryngeal cancer  (eng. )  // Cancerforskning : journal. — American Association for Cancer Research, 2001. - April ( vol. 61 , nr 7 ). - P. 2911-2916 . — PMID 11306467 .
  50. ↑ Höckel M., Vaupel P. Tumörhypoxi: definitioner och aktuella kliniska, biologiska och molekylära aspekter  //  Journal of the National Cancer Institute : journal. - 2001. - Februari ( vol. 93 , nr 4 ). - s. 266-276 . doi : 10.1093 / jnci/93.4.266 . — PMID 11181773 .
  51. ↑ Dvorák K. Intravenös systemisk trombolys med streptokinas vid behandling av utvecklande kardiogen chock vid hjärtinfarkt (tjeckiska) // Vnitr̆ní Lékar̆ství. - 1990. - Maj ( vol. 36 , nr 5 ). - S. 426-434 . — PMID 2375073 .
  52. ↑ 1 2 Birner P., Schindl M., Obermair A., ​​​​Breitenecker G., Oberhuber G. Uttryck av hypoxiinducerbar faktor 1alfa i epiteliala ovarietumörer: dess inverkan på prognos och på respons på  kemoterapi  Klinisk// : journal. - 2001. - Juni ( vol. 7 , nr 6 ). - P. 1661-1668 . — PMID 11410504 .
  53. ↑ Bos R., Zhong H., Hanrahan CF, Mommers EC, Semenza GL, Pinedo HM, Abeloff MD, Simons JW, van Diest PJ, van der Wall E. Levels of hypoxia-inducible factor-1 alpha during breast carcinogenesis   // Journal of the National Cancer Institute : journal. - 2001. - Februari ( vol. 93 , nr 4 ). - s. 309-314 . doi : 10.1093 / jnci/93.4.309 . — PMID 11181778 .
  54. ↑ 1 2 Zagzag D., Zhong H., Scalzitti JM, Laughner E., Simons JW, Semenza GL Uttryck av hypoxiinducerbar faktor 1alfa i hjärntumörer: samband med angiogenes, invasion och   progression // Cancer : journal. - Wiley-Blackwell , 2000. - Juni ( vol. 88 , nr 11 ). - P. 2606-2618 . - doi : 10.1002/1097-0142(20000601)88:11<2606::aid-cncr25>3.0.co;2-w . — PMID 10861440 .
  55. ↑ Neufeld G., Kessler O., Vadasz Z., Gluzman-Poltorak Z. Bidraget från proangiogena faktorer till utvecklingen av Malignitetssjukdom : roll för vaskulär endotelial tillväxtfaktor och dess receptorer  //  Surgical Oncology Clinics of North America: journal. - 2001. - April ( vol. 10 , nr 2 ). - s. 339-356 . — PMID 11382591 .
  56. ↑ 1 2 Powis G., Kirkpatrick L. Hypoxia inducible factor-1alpha as a cancer drug target  (engelska)  // Molecular Cancer Therapeutics : journal. - 2004. - Maj ( vol. 3 , nr 5 ). - s. 647-654 . — PMID 15141023 .
  57. ↑ Pietsch T., Valter MM, Wolf HK, von Deimling A., Huang HJ, Cavenee WK, Wiestler OD  Uttryck och distribution av vaskulärt endoteltillväxtfaktorprotein i mänskliga hjärntumörer  // Acta Neuropathologica : journal. - 1997. - Februari ( vol. 93 , nr 2 ). - S. 109-117 . - doi : 10.1007/s004010050591 . — PMID 9039457 .
  58. ↑ 1 2 Krieg M., Haas R., Brauch H., Acker T., Flamme I., Plate KH Uppreglering av hypoxiinducerbara faktorer HIF-1alpha och HIF-2alpha under normoxiska förhållanden i njurkarcinomceller av von Hippel -Lindau tumörsuppressorgen förlust av  funktion //  Onkogen : journal. - 2000. - November ( vol. 19 , nr 48 ). - P. 5435-5443 . - doi : 10.1038/sj.onc.1203938 . — PMID 11114720 .
  59. ↑ Zundel W., Schindler C., Haas-Kogan D., Koong A., Kaper F., Chen E., Gottschalk AR, Ryan HE, Johnson RS, Jefferson AB, Stokoe D., Giaccia AJ Loss of PTEN facilitates HIF -1-medierat genuttryck  (engelska)  // Genes & Development  : journal. - 2000. - Februari ( vol. 14 , nr 4 ). - s. 391-396 . — PMID 10691731 .
  60. ↑ Birner P., Schindl M., Obermair A., ​​​​Breitenecker G., Oberhuber G. Uttryck av hypoxi-inducerbar faktor 1alfa i epiteliala ovarietumörer: dess inverkan på  prognos och på respons på kemoterapi  // Klinisk cancerforskning : journal. - 2001. - Juni ( vol. 7 , nr 6 ). - P. 1661-1668 . — PMID 11410504 .
  61. ↑ Koukourakis MI, Giatromanolaki A., Skarlatos J., Corti L., Blandamura S., Piazza M., Gatter KC, Harris AL Expression av hypoxiinducerbar faktor (HIF-1a och HIF-2a) i tidig matstrupscancer och svar på fotodynamisk terapi och strålbehandling  (engelska)  // Cancer Research : journal. — American Association for Cancer Research, 2001. — Mars ( vol. 61 , nr 5 ). - P. 1830-1832 . — PMID 11280732 .
  62. ↑ Liu, X. Q6, ett nytt hypoxiriktat läkemedel, reglerar hypoxiinducerbar faktorsignalering via en autofagiberoende mekanism vid hepatocellulärt  karcinom //  Autofagi. — Taylor & Francis , 2014. — Vol. 10 . - S. 111-122 . - doi : 10.4161/auto.26838 . — PMID 24220190 .
  63. ↑ Hogenesch JB, Gu YZ, Jain S., Bradfield CA. Basic-helix-loop-helix-PAS föräldralösa MOP3 bildar transkriptionellt aktiva komplex med dygns- och hypoxifaktorer  //  Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : tidning. - 1998. - Maj ( vol. 95 , nr 10 ). - P. 5474-5479 . - doi : 10.1073/pnas.95.10.5474 . — PMID 9576906 .
  64. ↑ Woods SL, Whitelaw ML Differentiella aktiviteter för murina singelsinnade 1 (SIM1) och SIM2 på ett hypoxiskt svarselement. Cross-talk mellan grundläggande helix-loop-helix/per-Arnt-Sim homologi transkriptionsfaktorer  (engelska)  // Journal of Biological Chemistry  : journal. - 2002. - Mars ( vol. 277 , nr 12 ). - P. 10236-10243 . - doi : 10.1074/jbc.M110752200 . — PMID 11782478 .
  65. ↑ Ema M., Hirota K., Mimura J., Abe H., Yodoi J., Sogawa K., Poellinger L., Fujii-Kuriyama Y. Molekylära mekanismer för transkriptionsaktivering av HLF och HIF1alpha som svar på hypoxi: deras stabilisering och redoxsignalinducerad interaktion med CBP/p300   // The EMBO Journal : journal. - 1999. - April ( vol. 18 , nr 7 ). - S. 1905-1914 . - doi : 10.1093/emboj/18.7.1905 . — PMID 10202154 .
  66. ↑ Bhattacharya S., Michels CL, Leung MK, Arany ZP, Kung AL, Livingston DM Funktionell roll för p35srj, ett nytt p300/CBP-bindande protein, under transaktivering av HIF-1  // Genes & Development  : journal  . - 1999. - Januari ( vol. 13 , nr 1 ). - S. 64-75 . - doi : 10.1101/gad.13.1.64 . — PMID 9887100 .
  67. ↑ 1 2 3 Park YK, Ahn DR, Oh M., Lee T., Yang EG, Son M., Park H. Kväveoxiddonator, (+/-)-S-nitroso-N-acetylpenicillamin, stabiliserar transaktiv hypoxi- inducerbar faktor-1alfa genom att hämma von Hippel-Lindau rekrytering och asparaginhydroxylering  //  Molecular Pharmacology : journal. - 2008. - Juli ( vol. 74 , nr 1 ). - S. 236-245 . - doi : 10,1124/mol.108,045278 . — PMID 18426857 .
  68. ↑ Freedman SJ, Sun ZY, Poy F., Kung AL, Livingston DM, Wagner G., Eck MJ Strukturell grund för rekrytering av CBP  / p300 genom hypoxiinducerbar faktor-1 alfa  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the National Academy of Sciences Amerikas förenta stater  : tidskrift. - 2002. - April ( vol. 99 , nr 8 ). - P. 5367-5372 . - doi : 10.1073/pnas.082117899 . — PMID 11959990 .
  69. ↑ 1 2 Mahon PC, Hirota K., Semenza GL FIH-1: ett nytt protein som interagerar med HIF-1alfa och VHL för att förmedla repression av HIF-1-transkriptionsaktivitet  // Genes & Development  : journal  . - 2001. - Oktober ( vol. 15 , nr 20 ). - P. 2675-2686 . - doi : 10.1101/gad.924501 . — PMID 11641274 .
  70. ↑ 1 2 Chen D., Li M., Luo J., Gu W. Direkt interaktioner mellan HIF-1 alfa och Mdm2 modulerar p53 funktion  //  Journal of Biological Chemistry  : journal. - 2003. - April ( vol. 278 , nr 16 ). - P. 13595-13598 . - doi : 10.1074/jbc.C200694200 . — PMID 12606552 .
  71. ↑ 1 2 Ravi R., Mookerjee B., Bhujwalla ZM, Sutter CH, Artemov D., Zeng Q., Dillehay LE, Madan A., Semenza GL, Bedi A. Regulation of tumor angiogenesis by p53-induced degradation of hypoxia- inducerbar faktor 1alfa  (engelska)  // Genes & Development  : journal. - 2000. - Januari ( vol. 14 , nr 1 ). - S. 34-44 . - doi : 10.1101/gad.14.1.34 . — PMID 10640274 .
  72. ↑ 1 2 3 Kim BY, Kim H., Cho EJ, Youn HD Nur77 uppreglerar HIF-alfa genom att hämma pVHL-medierad nedbrytning  // Experimental and Molecular Medicine  : journal  . - 2008. - Februari ( vol. 40 , nr 1 ). - S. 71-83 . - doi : 10.3858/emm.2008.40.1.71 . — PMID 18305400 .
  73. ↑ Hansson LO, Friedler A., ​​​​Freund S., Rudiger S., Fersht AR Två sekvensmotiv från HIF-1alpha binder till DNA-bindningsstället för p53  //  Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of Amerika  : tidskrift. - 2002. - Augusti ( vol. 99 , nr 16 ). - P. 10305-10309 . - doi : 10.1073/pnas.122347199 . — PMID 12124396 .
  74. ↑ An WG, Kanekal M., Simon MC, Maltepe E., Blagosklonny MV, Neckers LM Stabilization of wild-type p53 by hypoxia-inducible factor 1alpha  //  Nature : journal. - 1998. - Mars ( vol. 392 , nr 6674 ). - S. 405-408 . - doi : 10.1038/32925 . — PMID 9537326 .
  75. ↑ Cho S., Choi YJ, Kim JM, Jeong ST, Kim JH, Kim SH, Ryu SE Bindning och reglering av HIF-1alfa av en subenhet av proteasomkomplexet, PSMA7  //  FEBS Letters : journal. - 2001. - Juni ( vol. 498 , nr 1 ). - S. 62-6 . - doi : 10.1016/S0014-5793(01)02499-1 . — PMID 11389899 .
  76. ↑ 1 2 Jung JE, Kim HS, Lee CS, Shin YJ, Kim YN, Kang GH, Kim TY, Juhnn YS, Kim SJ, Park JW, Ye SK, Chung MH STAT3 hämmar nedbrytningen av HIF-1alfa genom pVHL-medierad ubiquitination  (engelska)  // Experimental and Molecular Medicine  : journal. - 2008. - Oktober ( vol. 40 , nr 5 ). - s. 479-485 . - doi : 10.3858/emm.2008.40.5.479 . — PMID 18985005 .
  77. ↑ 1 2 André H., Pereira TS Identifiering av en alternativ mekanism för nedbrytning av den hypoxiinducerbara faktorn-1alfa  (engelska)  // Journal of Biological Chemistry  : journal. - 2008. - Oktober ( vol. 283 , nr 43 ). - P. 29375-29384 . - doi : 10.1074/jbc.M805919200 . — PMID 18694926 .
  78. ↑ Corn PG, McDonald ER, Herman JG, El-Deiry WS Tat-bindande protein-1, en komponent i 26S-proteasomen, bidrar till E3-ubiquitinligasfunktionen hos von Hippel-Lindau-proteinet  // Nature  Genetics  : journal. - 2003. - November ( vol. 35 , nr 3 ). - s. 229-237 . - doi : 10.1038/ng1254 . — PMID 14556007 .
  79. ↑ Li Z., Wang D., Na X., Schoen SR, Messing EM, Wu G. VHL-proteinet rekryterar ett nytt KRAB-A-domänprotein för att undertrycka HIF-1alfa-transkriptionsaktivitet  //  The EMBO Journal : journal. - 2003. - April ( vol. 22 , nr 8 ). - P. 1857-1867 . - doi : 10.1093/emboj/cdg173 . — PMID 12682018 .
  80. ↑ Tanimoto K., Makino Y., Pereira T., Poellinger L. Mekanism för reglering av hypoxi-inducerbar faktor-1 alfa av von Hippel-Lindau tumörsuppressorproteinet  (Eng.)  // The EMBO Journal : journal. - 2000. - Augusti ( vol. 19 , nr 16 ). - P. 4298-4309 . - doi : 10.1093/emboj/19.16.4298 . — PMID 10944113 .
  81. ↑ Min JH, Yang H., Ivan M., Gertler F., Kaelin WG, Pavletich NP Structure of an HIF-1alpha -pVHL complex: hydroxyproline recognition in signaling  //  Science : journal. - 2002. - Juni ( vol. 296 , nr 5574 ). - P. 1886-1889 . - doi : 10.1126/science.1073440 . — PMID 12004076 .
  82. ↑ Yu F., White SB, Zhao Q., Lee FS HIF-1alfa-bindning till VHL regleras av stimuluskänslig prolinhydroxylering  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal  . - 2001. - Augusti ( vol. 98 , nr 17 ). - P. 9630-9635 . - doi : 10.1073/pnas.181341498 . — PMID 11504942 .
  83. ↑ Haase VH VHL-tumörsuppressorn: masterregulator för HIF   // Current Pharmaceutical Design : journal. - 2009. - Vol. 15 , nr. 33 . - P. 3895-3903 . - doi : 10.2174/138161209789649394 . — PMID 19671042 .
  84. ↑ Sun YY Glukokortikoidskydd av oligodendrocyter mot excitotoxin som involverar hypoxiinducerbar faktor-1alfa på ett celltypsspecifikt sätt. (engelska)  // Journal of Neuroscience : journal. - 2010. - Vol. 30 , nej. 28 . - P. 9621-9630 . - doi : 10.1523/JNEUROSCI.2295-10.2010 . — PMID 20631191 .
  85. ↑ Menshanov, Petr N; Bannova, Anita V; Dygalo, Nikolay N. Anoxia förbättrar de dexametasoninducerade neurobeteendeförändringarna hos nyfödda råttungar av hankön  //  Hormoner och beteende : journal. - 2017. - Vol. 87 . - S. 122-128 . - doi : 10.1016/j.yhbeh.2016.11.013 . — PMID 27865789 .