CASIN

CASIN ( C dc42- aktivitetsspecifika hämmare ) är en 2-((6- fenyl-2,3,4,9 - tetrahydro-1H-karbazol-1-yl)amino)etanolförening, även känd som pyrlindolrelaterad förening 2, [1] som har förmågan att selektivt hämma aktiviteten av Rho GTPase Cdc42 -proteinet som är involverat i regleringen av cellcykeln och därmed föryngra kulturen av hematopoetiska celler [2] [3] [4] .

CASIN kan användas i framtiden för insamling och transplantation av blodstamceller, eftersom det främjar frisättningen av funktionella hematopoetiska stamceller och progenitorceller från benmärgen till det perifera blodet i doser som inte uppvisar toxicitet och inte påverkar multilineage differentiering av blodkroppar. [5]

Eftersom CASIN kan förhindra allergisk luftvägsinflammation, kan det vara användbart vid förebyggande och behandling av bronkialastma . [6]

Verkningsmekanismen för CASIN är relaterad till det faktum att genom att störa utbytet av guaninnukleotider som är nödvändiga för aktiveringen av Cdc42, undertrycker det förmågan hos Cdc42 att hämma aktinsamlingen och, som ett resultat, förhindrar cellmembranet från att skrynkla till aktin -rika veck. [ett]

Det har visat sig att med åldrandet, på grund av förändringar i nivåerna av Cdc42-aktivitet, förändras volymen och formen av cellkärnan , såväl som lokaliseringen av kromosom 11 . Genom att minska den åldringsassocierade förhöjda Cdc42-aktiviteten med den lågmolekylära föreningen CASIN återställer dessa åldersrelaterade förändringar och föryngrar därmed funktionen hos kronologiskt gamla hematopoetiska stamceller. [7] Transplantationsexperiment av gamla hematopoetiska stamceller behandlade med CASIN har visat att de fungerar nästan som unga. [2] på grund av vilket hos gamla djur är det möjligt att försvaga eller till och med vända den immunförsvarsstörning som är förknippad med åldrande. [3] Dessutom visade åldrade humana hematopoetiska stamceller behandlade med CASIN ex vivo en engraftment-profil som liknar den som observerats i CASIN-behandlade mus hematopoetiska stamceller, vilket verkar öppna möjligheten att försvaga åldrandet i humana hematopoetiska stamceller också. [8] Man bör dock komma ihåg att funktionen hos CASIN-föryngrade ex vivo hematopoetiska stamceller, när de transplanteras till gamla mottagare, begränsas av den gamla nischen , vilket åtminstone delvis beror på den låga nivån av cytokinet. osteopontin i de gamla nischerna . [9]

Behandling av gamla (75 veckor gamla) honmöss med CASIN för att minska Cdc42-aktiviteten under 4 dagar i följd ökade signifikant deras medel- och maximala livslängder . Samtidigt observerades en minskning av den biologiska åldern hos äldre djur som behandlats med CASIN, enligt data baserade på bestämning av deras epigenetiska klocka baserat på nivån av DNA-metylering i blodkroppar. [tio]

Farmakologisk undertryckning av CASIN av ökad åldrande Cdc42-aktivitet i gamla tarmkryptor förbättrade regenereringen av gammalt tarmepitel. [11] CASIN-behandling av gamla hårsäcksstamceller för att undertrycka åldringsassocierad ökad Cdc42-aktivitet, återställd kanonisk Wnt-signalering i hårsäckar , vilket leder till föryngring av hårsäcksstamceller. [12]

Se även

• Niklosamid
• MBQ-167
• ZCL367 [13]

Anteckningar

1. ↑ 1 2 Peterson, JR, Lebensohn, AM, Pelish, HE, & Kirschner, MW (2006). Biokemisk undertryckning av småmolekylära hämmare: en strategi för att identifiera hämmarmål och signalvägskomponenter. Chemistry & biology, 13(4), 443-452. doi : 10.1016/j.chembiol.2006.02.009 PMC 1820768 PMID 16632257
2. ↑ 1 2 Florian, MC, Dörr, K., Niebel, A., Daria, D., Schrezenmeier, H., Rojewski, M., ... & Zheng, Y. (2012). Cdc42-aktivitet reglerar hematopoetisk stamcells åldrande och föryngring. Cellstamcell, 10(5), 520-530. doi : 10.1016/j.stem.2012.04.007 PMC 3348626 PMID 22560076
3. ↑ 1 2 Leins, H., Mulaw, M., Eiwen, K., Sakk, V., Liang, Y., Denkinger, M., ... & Schirmbeck, R. (2018). Åldrade murina hematopoetiska stamceller driver åldrande-associerad immunremodellering. Blood, 132(6), 565-576. doi : 10.1182/blood-2018-02-831065 PMC 6137572 PMID 29891535
4. ↑ Pawelec, G.P. (2018). CASIN leden: immunåldring på stamcellsnivå. Blood, The Journal of American Society of Hematology, 132(6), 553-554. https://doi.org/10.1182/blood-2018-06-858696
5. ↑ Liu, W., Du, W., Shang, X., Wang, L., Evelyn, C., Florian, MC, ... & Meller, J. (2019). Rationell identifiering av en Cdc42-hämmare presenterar en ny regim för långvarig mobilisering av hematopoetiska stamceller. Leukemia, 33(3), 749-761. doi : 10.1038/s41375-018-0251-5 PMC 6414073 PMID 30254339
6. ↑ Yang, JQ, Kalim, KW, Li, Y., Duan, X., Nguyen, P., Khurana Hershey, GK, ... & Guo, F. (2019). Rationell inriktning Cdc42 hämmar Th2-celldifferentiering och förhindrar allergisk luftvägsinflammation. Clinical & Experimental Allergy, 49(1), 92-107. PMID 30307073 PMC 6310654 doi : 10.1111/cea.13293
7. ↑ Grigoryan, A., Guidi, N., Senger, K., Liehr, T., Soller, K., Marka, G., ... & Lipka, DB (2018). LaminA/C reglerar epigenetiska och kromatinarkitekturförändringar vid åldrande av hematopoetiska stamceller. Genome biology, 19(1), 189. doi : 10.1186/s13059-018-1557-3 PMC 6223039 PMID 30404662
8. ↑ Amoah, A., Keller, A., Emini, R., Hoenicka, M., Liebold, A., Vollmer, A., ... & Geiger, H. (2021). Åldrande av humana hematopoetiska stamceller är kopplat till förändringar i Cdc42-aktivitet . hematologica. PMID 33440922 doi : 10.3324/haematol.2020.269670
9. ↑ Guidi, N., Marka, G., Sakk, V., Zheng, Y., Florian, MC, & Geiger, H. (2021). En åldrad benmärgsnisch begränsar föryngrade hematopoetiska stamceller. STAMCELLER. PMID 33847429 doi : 10.1002/stem.3372
10. ↑ Florian, MC, Leins, H., Gobs, M., Han, Y., Marka, G., Soller, K., ... & Zhao, X. (2020). Hämning av Cdc42-aktivitet förlänger livslängden och minskar cirkulerande inflammatoriska cytokiner i åldrade C57BL/6-möss av honkön. Åldrande cell, 19(9), e13208. doi : 10.1111/acel.13208 PMC 7511875 PMID 32755011
11. ↑ Nalapareddy, K., Hassan, A., Sampson, L., Zheng, Y., & Geiger, H. (2021). Undertryckande av förhöjd Cdc42-aktivitet främjar den regenerativa potentialen hos åldrade tarmstamceller. iScience, 102362. doi : 10.1016/j.isci.2021.102362
12. ↑ Tiwari, R.L., Mishra, P., Martin, N., George, NO, Sakk, V., Soller, K., ... & Geiger, H. (2021). En Wnt5a-Cdc42-axel kontrollerar åldrande och föryngring av hårfollikelstamceller. Aging (Albany NY), 13(4), 4778-4793 PMID 33629967 PMC 7950224 doi : 10.18632/aging.202694
13. ↑ Aguilar, BJ, Zhao, Y., Zhou, H., Huo, S., Chen, YH, & Lu, Q. (2019). Hämning av Cdc42-intersektininteraktion av liten molekyl ZCL367 hindrar cancercellscykelprogression, proliferation, migration och tumörtillväxt. Cancerbiologi & terapi, 20(6), 740-749. PMID 30849276 PMC 6606017 doi : 10.1080/15384047.2018.1564559