TRPC är en familj av kanaler med en transient receptorpotential ( engelska: T ransient R eceptor Potential ( C - canonical )).
TRPC-familjen består av sju kanaler.
TRPC bildar en underfamilj av kanaler hos människor som liknar Drosophila TRP-kanaler . Strukturellt delar medlemmar av denna familj ett antal liknande egenskaper, inklusive 3 eller 4 ankyrinupprepningar nära N-terminalen och ett TRP-box- motiv som innehåller en invariant EWKFAR-sekvens vid den proximala C-terminalen . Dessa kanaler är icke- selektivt katjonpermeabla , med övervikten av kalcium över natrium som varierar mellan olika familjemedlemmar. Många av TRPC-kanalsubenheterna kan sättas ihop. [1] De dominerande TRPC-kanalerna i däggdjurshjärnan är TRPC 1,4 och 5, och är tätt uttryckta i corticolimbic regioner av hjärnan som hippocampus , prefrontal cortex och lateral septum. [2] [3] Dessa tre kanaler aktiveras av grupp 1 -metabotropa glutamatreceptoragonisten dihydroxifenylglycin .
I allmänhet kan TRPC-kanaler aktiveras genom fosfolipas C (PLC) stimulering , av vilka några också aktiveras av diacylglycerol . Det finns åtminstone en rapport om att TRPC1 också aktiveras av membransträckning och TRPC5-kanaler aktiveras av extracellulärt reducerat tioredoxin . [fyra]
TRPC-kanaler är kända för att ligga bakom kalciumfrisättningsaktiverade kanaler som ses i många celltyper. [5] Dessa kanaler öppnas på grund av utarmningen av intracellulära kalciumförråd. Två andra proteiner, stroma interaktionsmolekyler (STIM) och Orais, har dock på senare tid varit inblandade i denna process. STIM1 och TRPC1 kan kombineras, vilket gör detta fenomen svårare att förstå. [ett]
TRPC6 är involverad i sent debuterande Alzheimers sjukdom [6]
Forskning om TRPC-kanalernas roll vid kardiomyopatier pågår fortfarande. Uppreglering av generna TRPC1 , TRPC3 och TRPC6 har observerats vid hjärtsjukdomar , inklusive fibroblastbildning och kardiovaskulär sjukdom . Det antas att TRPC-kanaler svarar på hormonell och mekanisk stimuleringsöverbelastning vid hjärt-kärlsjukdom, vilket främjar patologisk ombyggnad av hjärtat. [7]
TRPC1-kanaler aktiveras av fosfolipas C (PLC)-relaterade receptorer, mekanisk stimulering och intracellulär kalciumutarmning. TRPC1-kanaler finns på kardiomyocyter , glatt muskulatur och endotelceller . När dessa kanaler stimuleras vid hjärt-kärlsjukdomar ökar arteriell hypertoni och hjärthypertrofi . TRPC1-kanaler förmedlar proliferation av glatt muskulatur i närvaro av patologiska stimuli som främjar hypertoni. Hos möss med myokardhypertrofi är TRPC1 överuttryckt. Borttagning av TRPC1-genen i dessa möss resulterade i minskad hypertrofi när de stimulerades med hypertrofiska stimuli, vilket tyder på att TRPC1 spelar en roll i utvecklingen av hjärthypertrofi. [7]
TRPC3- och TRPC6-kanalerna aktiveras genom PLC-stimulering och produktion av diacylglycerol ( DAG ) . Båda dessa typer av TRPC-kanaler spelar en roll vid hjärthypertrofi och kärlsjukdom, liksom TRPC1. Dessutom är TRPC3 uppreglerad i förmaket hos patienter med förmaksflimmer (AF). TRPC3 reglerar angiotensin II-inducerad hjärthypertrofi, vilket främjar fibroblastbildning. Ansamling av fibroblaster i hjärtat kan förekomma i AF. Experiment som blockerar TRPC3 visar en minskning av fibroblastbildning och en minskning av känslighet för AF. [åtta]
TRPC1-, TRPC3- och TRPC6-kanaler är involverade i hjärthypertrofi. Mekanismen genom vilken TRPC-kanaler främjar hjärthypertrofi är genom aktivering av den kalcineurin- och nuklearfaktoraktiverade T- cellssignalvägen (NFAT). [9]
Patologisk stress eller hypertrofiska agonister utlöser G-proteinkopplade receptorer (GPCR) och aktiverar PLC för att bilda DAG och inositoltrifosfat (IP3). [9] IP3 främjar frisättningen av interna kalciumdepåer och kalciuminflöde genom TRPC. När intracellulärt kalcium når en tröskel, aktiverar det calcineurin/NFAT-vägen. DAG aktiverar direkt calcineurin/NFAT-vägen. NFAT flyttar in i kärnan och inducerar transkriptionen av fler TRPC-gener. Detta skapar en positiv återkopplingsslinga som leder till ett tillstånd av hypertrofiskt genuttryck och följaktligen hjärttillväxt och ombyggnad av hjärtat. TRPC-kanalens inblandning i väl studerade signalvägar och betydelsen av gener i mänskliga sjukdomar gör den till ett potentiellt mål för läkemedelsbehandling. TRPC har visat sig öka hämningen i olfaktoriska bulbkretsen, vilket ger en mekanism för att förbättra luktförmågan. [tio]
TRPC1 , TRPC2 , TRPC3 , TRPC4 , TRPC5 , TRPC6 , TRPC7