Angiotensinomvandlande enzym 2

Angiotensinomvandlande enzym 2
Tillgängliga strukturer
PDBOrtologisk sökning: PDBe RCSB
Identifierare
Symboler ACE2 , ACEH, angiotensin I-omvandlande enzym 2, ACE 2
Externa ID:n OMIM: 300335 MGI: 1917258 HomoloGene: 41448 GeneCards: 59272
RNA-uttrycksprofil


Mer information
ortologer
Typer Mänsklig Mus
Entrez

59272

70008

Ensemble

ENSG00000130234

ENSMUSG00000015405

UniProt

Q9BYF1

Q8R0I0

RefSeq (mRNA)

NM_021804
NM_001371415

NM_001130513
NM_027286

RefSeq (protein)

NP_068576
NP_001358344

NP_001123985
NP_081562

Locus (UCSC) Chr X: 15,56 – 15,6 Mb Chr X: 162,92 – 162,97 Mb
PubMed- sökning [2] [3]
Redigera (människa)Redigera (mus)

Angiotensin-omvandlande enzym 2 (ACE2, ACE2; EC : 3.4.17.23) [1]  är ett membranprotein , exopeptidas , som katalyserar omvandlingen av angiotensin I till angiotensin 1-9 [2] och angiotensin II till angiotensin 1-7 [3] ] [4] .

Humant ACE2 är receptorn och cellinträdespunkten för vissa coronavirus [1] [5] .

Struktur

Angiotensinomvandlande enzym 2 är ett zinkinnehållande metalloenzym. Den består av 805 aminosyror och har en molekylvikt på 92,5 kDa. Innehåller 7 N - glykosyleringsställen. Den utsöndrade formen bildas på grund av proteolytisk klyvning av ADAM17- proteaset , såväl som av TMPRSS2- , TMPRSS11D- och HPN/ TMPRSS1 -serinproteaserna [6] .

Katalytisk aktivitet

ACE2 katalyserar följande reaktion:

Vävnadsuttryck

ACE2 uttrycks i de flesta vävnader. Proteinet finns huvudsakligen på membranen hos typ II-pneumocyter , enterocyter i tunntarmen , endotelceller i artärer och vener och glatta muskelceller i de flesta organ. Dessutom har mRNA för ACE2 hittats i celler i hjärnbarken , striatum , hypotalamus och hjärnstammen [7] . Närvaron av ACE2 på hjärnneuroner och glia gör dessa celler mottagliga för infektion med SARS-CoV-2- viruset , vilket kan leda till luktförlust och utveckling av neurologiska underskott som observeras vid COVID-19- sjukdomen [8] . Förlust av lukt och smakförlust observeras hos många patienter med covid-19 och anses vara ett symptom på sjukdomen [9] . US Academy of Otolaryngology anser att dessa sjukdomar är viktiga symptom på COVID-19 [10] .

Funktioner

ACE2 är ett karboxipeptidas som omvandlar angiotensin I till angiotensin 1-9, en nonapeptid med okänd funktion, och angiotensin II till angiotensin 1-7, som har vasodilatorisk aktivitet [2] [11] [12] . Det kan hydrolysera apelin-13 och dynorphin-13 med hög effektivitet [12] . På grund av omvandlingen av angiotensin II kan spela en viktig roll i hjärtfunktionen [2] [11] . Deltar i transporten av aminosyror, interagerar med SL6A19-transportören i tarmen och reglerar dess transport, uttryck på cellytan och dess katalytiska aktivitet [13] [14] .

I patologi

Det har visat sig att ACE2 har en affinitet för S - glykoproteinerna från vissa koronavirus , inklusive SARS-CoV [15] och SARS-CoV-2 [16] [17] [18] virus, och är således ingångspunkten för viruset in i cellen. Dessutom antas det att SARS-CoV-2-infektion kan, genom att undertrycka ACE2, leda till toxisk överskottsackumulering av angiotensin II och bradykinin [19] , vilket orsakar akut andnödsyndrom , lungödem och myokardit [20] [21] .

Mekanismen för förloppet av COVID-19

En grupp forskare, medan de studerade mekanismerna för förloppet av en coronavirussjukdom, uppmärksammade det hormonella systemets arbete för att reglera blodtrycket ( RAAS ). Eftersom coronaviruset fäster till angiotensinreceptorn på cellytan och ökar syntesen av ACE2, som kommer in i cellen med denna molekyl, orsakar detta en signifikant ökning av koncentrationen av bradykinin ( bradykinin storm ) och kritiska komplikationer, särskilt hos hypertensiva patienter som tar droger med bradykinin för att reglera blodtrycket [22] :

  1. otillräcklig vasodilatation = svaghet, trötthet, hjärtrytmstörningar;
  2. ökad vaskulär permeabilitet, vilket leder till ökad migration av immunceller och ökad inflammation, samt risk för ödem [23] ;
  3. ökad syntes av hyaluronsyra (inklusive i lungorna), som tillsammans med vävnadsvätska bildar en hydrogel i lumen av alveolerna, vilket orsakar andningsproblem och orsakar ineffektivitet i mekanisk ventilation ;
  4. potentiell ökning av koncentrationen av vävnadsplasminogenaktivator , med en ökad risk för blödning;
  5. potentiell ökning av permeabiliteten av blod-hjärnbarriären , vilket orsakar neurologiska symtom.

Studien noterar att biverkningarna av ACE-hämmare är förlust av lukt, torr hosta och trötthet, noterat vid coronavirusinfektion [22] .

Akademikern V.V. Zverev och kollegor (P.O. Shatunova, A.S. Bykov, O.A. Svitich) fann efter att ha analyserat intermolekylära interaktioner att SARS-CoV-2 är mer virulent på grund av en minskning av fri energi när den binder till ACE2 (ACE2), som transporterar viruset in i värdcell. En detaljerad studie av detta enzym, som är en receptor på ytan av olika vävnader i människokroppen och som normalt är ansvarig för omvandlingen av angiotensin II till angiotensin (1-7), ledde forskarna till slutsatsen att en lovande terapeutisk riktning för Coronavirusinfektion kan ha en effekt på renin-angiotensinsystemet. Faktum är att ACE2-receptorn är icke-vävnadsspecifik: den är brett distribuerad i hjärtat, njurarna, tunntarmen, testiklarna, sköldkörteln och fettvävnaden. Det reglerar inte bara blodtrycket, utan dämpar också inflammation, främst i lungvävnaden , deltar i transporten av aminosyror och stöder den vitala aktiviteten i tarmmikrobiomet. Forskare har erhållit preliminära data om effektiviteten av användningen av ACE2-hämmare och blockerare för behandling av patienter med coronavirusinfektion [24] .

Forskare betonar att dödligheten i covid-19 ökar i grupper av äldre (över 70 år) och personer med kroniska sjukdomar (hypertoni, diabetes mellitus, hjärt-kärlsjukdomar) som tar läkemedel som hämmar ACE-receptorer. Eftersom ACE2, som ligger på alveolära epitelceller, fungerar som en samtransportör för SARS-CoV-2 in i mänskliga lungceller, är studiet av denna receptor nyckeln till att förstå mekanismen för utveckling av COVID-19 [24] .

ACE, vacciner och covidbehandling

Akademikern V.V. Zverev , som förklarade verkningsmekanismen för coronavirusvacciner och sa att de i teorin borde hjälpa mot alla stammar, uppmärksammade risken för att blockera ACE2 som ett resultat av bildandet av vaccinstimulerade antikroppar mot den del av viruset som binder till ACE2-receptorn, eftersom samma antikroppar kan interagera med samma mänskliga protein. "Och den här receptorn är inte alls för viruset. Det finns för ett mycket viktigt cellulärt enzym, som är involverat i normaliseringen av trycket, betonade akademikern. Han noterade också att barn har väldigt få ACE2-receptorer, så de blir praktiskt taget inte sjuka och behöver inte vaccineras alls: ”Sådana barn som dör kan inte vaccineras med något eller något alls. Det är barn med en allvarlig "krönika", med nedsatt hälsa. Sådana barn bör skyddas och behandlas på rätt sätt” [25] .

En grupp forskare under ledning av akademiker Zverev studerade rollen av ACE2 i ett antal patologiska och fysiologiska tillstånd och fann att en brist på detta protein kan orsaka allvarliga luftvägssjukdomar och akuta patologiska luftvägstillstånd, och inte bara med coronavirusinfektion. Närvaron av ACE2 i testiklarna och testiklarnas kärl förklarar mäns större mottaglighet för covid-19. En ökning av risken för dödlighet för män jämfört med kvinnor och för äldre personer relativt unga är associerad med ålder och funktionella egenskaper hos mekanismerna för medfödd och adaptiv immunitet och förmågan hos SARS-CoV-2 att orsaka en cytokinstorm och immunopatologiska störningar hos patienter med coronavirusinfektion [24] .

Tvärtom, i laboratoriemöss med massivt lungödem, hypoxi , hyalinos och inflammatoriska cellinfiltrat , med införandet av rekombinant ACE2, återställdes lungvävnaden. ACE2 har också en positiv effekt på icke-andningsorgan: det ökar hjärtats kontraktilitet, förhindrar njurinflammation, deltar i absorptionen av aminosyror genom tunntarmen, reglerar utsöndringen av antimikrobiella peptider som påverkar sammansättningen av tarmmikrobiomet . Koncentrationen av ACE2 kan öka efter ischemisk stroke, vilket är ett kompensatoriskt svar för att eliminera överskott av Ang1-7 [24] .

Rekombinant ACE2

Ett humant rekombinant lösligt angiotensin-omvandlande enzym 2 (hrsACE2) har skapats, som, under namnet APN01, redan genomgår den andra fasen av kliniska prövningar för förmågan att behandla lunginflammation orsakad av SARS-CoV-2 coronavirus . Det antas att APN01, som efterliknar mänskligt ACE2, kan motverka sjukdomen på två sätt. För det första binder viruset till lösligt ACE2/APN01 istället för ACE2 på cellytan, vilket betyder att viruset inte längre kan infektera celler. För det andra, APN01, som fungerar som ACE2, minskar skadliga inflammatoriska svar i lungorna och andra organ och skyddar dem från skador [26] [27]

Se även

Anteckningar

  1. ↑ 1 2 Gen: ACE2, angiotensin I-omvandlande enzym 2 . Nationellt centrum för bioteknikinformation (NCBI) . US National Library of Medicine (28 februari 2020). Hämtad 10 maj 2020. Arkiverad från originalet 24 december 2014.
  2. ↑ 1 2 3 Donoghue M., Hsieh F., Baronas E., Godbout K., Gosselin M., Stagliano N et al. Ett nytt angiotensinomvandlande enzymrelaterat karboxipeptidas (ACE2) omvandlar angiotensin I till angiotensin 1-9  //  Circ Res : journal. - 2000. - Vol. 87 , nr. 5 . -P.E1-9 . _ - doi : 10.1161/01.res.87.5.e1 . — PMID 10969042 .
  3. ↑ Keidar S., Kaplan M., Gamliel-Lazarovich A. ACE2 i hjärtat: Från angiotensin I till angiotensin (1-7  )  // Kardiovaskulär forskning : journal. - 2007. - Februari ( vol. 73 , nr 3 ). - S. 463-469 . - doi : 10.1016/j.cardiores.2006.09.006 . — PMID 17049503 .
  4. ↑ Wang W., McKinnie SM, Farhan M., Paul M., McDonald T., McLean B., Llorens-Cortes C., Hazra S., Murray AG, Vederas JC, Oudit GY Angiotensin Converting Enzyme 2 Metabolizes and Partially Inactivates Pyrapelin-13 och Apelin-17: Physiological Effects in the Cardiovascular System  (engelska)  // Hypertension : journal. - 2016. - Maj ( vol. 68 ). - s. 365-377 . - doi : 10.1161/HYPERTENSIONAHA.115.06892 . — PMID 27217402 .
  5. ↑ Kasmi Y., Khataby K., Souiri A. Coronaviridae: 100 000 år av uppkomst och återuppkomst // Framväxande och återkommande virala patogener / Ennaji MM. - Elsevier , 2019. - T. Volym 1: Fundamental and Basic Virology Aspects of Human, Animal and Plant Pathogens. - S. 135. - ISBN 978-0-12-819400-3 .
  6. ↑ Lambert DW, Yarski M., Warner FJ, Thornhill P., Parkin ET, Smith AI et al. Tumörnekrosfaktor-alfa-konvertas (ADAM17) förmedlar reglerad ektodomänavsöndring av receptorn för allvarligt akut respiratoriskt syndrom-coronavirus (SARS-CoV), angiotensin-omvandlande enzym-2 (ACE2)  (engelska)  // J Biol Chem  : tidskrift. - 2005. - Vol. 280 , nr. 34 . - P. 30113-30119 . - doi : 10.1074/jbc.M505111200 . — PMID 15983030 .
  7. ↑ Kabbani, Nadine; Olds, James L. Infekterar covid19 hjärnan? Om så är fallet kan rökare ha en högre risk  //  Molecular Pharmacology : journal. - 2020. - 1 april ( vol. 97 , nr 5 ). - s. 351-353 . - doi : 10.1124/molpharm.120.000014 . — PMID 32238438 .
  8. ↑ Baig A.M. Neurologiska manifestationer i COVID-19 orsakade av SARS-CoV-2 . CNS Neurosci Ther. 2020;26(5):499-501. doi:10.1111/cns.13372
  9. ↑ Baig AM, Khaleeq A, Ali U, Syeda H. Bevis på COVID-19-viruset som riktar sig mot CNS: vävnadsdistribution, värd-virusinteraktion och föreslagna neurotropiska mekanismer. ACS Chem Neurosci. 2020;11(7):995-998. doi:10.1021/acschemneuro.0c00122
  10. ↑ Coronavirus Disease 2019: Resurser | American Academy of Otolaryngology-Head and Neck Surgery (inte tillgänglig länk) . Entnet.org. Hämtad 4 maj 2020. Arkiverad från originalet 24 mars 2020. 
  11. ↑ 1 2 Tipnis SR, Hooper NM, Hyde R., Karran E., Christie G., Turner AJ En human homolog av angiotensin-omvandlande enzym. Kloning och funktionellt uttryck som ett kaptopril-okänsligt karboxipeptidas  (engelska)  // J Biol Chem  : journal. - 2000. - Vol. 275 , nr. 43 . - P. 33238-33243 . - doi : 10.1074/jbc.M002615200 . — PMID 10924499 .
  12. ↑ 1 2 Vickers C., Hales P., Kaushik V., Dick L., Gavin J., Tang J et al. Hydrolys av biologiska peptider av humant angiotensinomvandlande enzymrelaterat karboxipeptidas  (engelska)  // J Biol Chem  : journal. - 2002. - Vol. 277 , nr. 17 . - P. 14838-14843 . - doi : 10.1074/jbc.M200581200 . — PMID 11815627 .
  13. ↑ Kowalczuk S., Bröer A., ​​​​Tietze N., Vanslambrouck JM, Rasko JE, Bröer S. Ett proteinkomplex i borstgränsmembranet förklarar en Hartnup-allel  //  The FASEB Journal : journal. — Federation of American Societies for Experimental Biology, 2008. - Vol. 22 , nr. 8 . - P. 2880-2887 . - doi : 10.1096/fj.08-107300 . — PMID 18424768 .
  14. ↑ Camargo SM, Singer D., Makrides V., Huggel K., Pos KM, Wagner CA et al. Vävnadsspecifika aminosyratransportörpartner ACE2 och collectrin interagerar differentiellt med hartnup-mutationer  (engelska)  // Gastroenterology : journal. - 2009. - Vol. 136 , nr. 3 . - s. 872-882 . - doi : 10.1053/j.gastro.2008.10.055 . — PMID 19185582 .
  15. ↑ Kuba K., Imai Y., Rao S., Gao H., Guo F., Guan B., Huan Y., Yang P., Zhang Y., Deng W., Bao L., Zhang B., Liu G., Wang Z., Chappell M., Liu Y., Zheng D., Leibbrandt A., Wada T., Slutsky AS, Liu D., Qin C., Jiang C., Penninger JM En avgörande roll för angiotensinkonvertering enzym 2 (ACE2) i SARS coronavirus-inducerad lungskada  (engelska)  // Nature Medicine  : journal. - 2005. - Augusti ( vol. 11 , nr 8 ). - s. 875-879 . - doi : 10.1038/nm1267 . — PMID 16007097 .
  16. ↑ Letko, Michael; Munster, Vincent. Funktionell bedömning av cellinträde och receptoranvändning för härstamning B β-coronavirus, inklusive 2019-nCoV  //  bioRxiv: journal. - 2020. - 22 januari. — P. 2020.01.22.915660 . - doi : 10.1101/2020.01.22.915660 .
  17. ↑ Gralinski, Lisa E.; Menachery, Vineet D. Coronavirusets återkomst: 2019-nCoV  // Virus. - 2020. - T. 12 , nr 2 . - S. 135 . - doi : 10.3390/v12020135 .
  18. ↑ Ou X., Liu Y., Lei X., Li P., Mi D., Ren L. et al. Karakterisering av spikglykoprotein av SARS-CoV-2 vid virusinträde och dess immunkorsreaktivitet med SARS-CoV  // Nature Communications  : journal  . - Nature Publishing Group , 2020. - Vol. 11 , nr. 1 . — S. 1620 . - doi : 10.1038/s41467-020-15562-9 . — PMID 32221306 .
  19. ↑ van de Veerdonk, F.; Netea, M.G.; van Deuren, M.; van der Meer, JW; de Mast, Q.; Bruggemann, RJ; van der Hoeven, H. Kinins and Cytokines in COVID-19: A Comprehensive Patophysiological Approach. Preprints 2020, 2020040023 (doi: 10.20944/preprints202004.0023.v1). [1] Arkiverad 8 april 2020 på Wayback Machine 
  20. ↑ Hanff, TC, Harhay, MO, Brown, TS, Cohen, JB, & Mohareb, AM (2020). Finns det ett samband mellan COVID-19-dödlighet och renin-angiotensinsystemet - en uppmaning till epidemiologiska undersökningar. Kliniska infektionssjukdomar. PMID 32215613 doi : 10.1093/cid/ciaa329
  21. ↑ Cheng, H., Wang, Y., & Wang, GQ (2020). Organskyddande effekt av angiotensinomvandlande enzym 2 och dess effekt på prognosen för covid-19. Journal of Medical Virology. PMID 32221983 doi : 10.1002/jmv.25785
  22. ↑ 1 2 Shakhmatova, O.O. Bradykinin storm: nya aspekter i patogenesen av COVID-19 . cardioweb.ru . NATIONELLT MEDICINSK FORSKNINGSCENTRET FÖR HARDILOGI vid Ryska federationens hälsoministerium. Hämtad 23 november 2020. Arkiverad från originalet 30 november 2020.
  23. ↑ Huamin Henry Li. Angioödem: Practice Essentials, Background, Patophysiology  (engelska)  // MedScape. — 2018-09-04. Arkiverad 19 november 2020.
  24. ↑ 1 2 3 4 Polina Olegovna Shatunova, Anatoly Sergeevich Bykov, Oksana Anatolyevna Svitich, Vitaly Vasilyevich Zverev. Angiotensin-konverterande enzym 2. Tillvägagångssätt för patogenetisk terapi av COVID-19  // Journal of Microbiology, Epidemiology and Immunobiology. — 2020-09-02. - T. 97 , nej. 4 . — S. 339–345 . — ISSN 2686-7613 . - doi : 10.36233/0372-9311-2020-97-4-6 . Arkiverad från originalet den 22 december 2021.
  25. ↑ Ruslan Davletshin. "De säger att alla de vaccinerade kommer att dö": Akademiker vid Ryska vetenskapsakademin Zverev - på vacciner, cellminne och mutationer . Kväll Moskva (9 november 2021). Hämtad 22 december 2021. Arkiverad från originalet 22 december 2021.
  26. ↑ Fas 2 klinisk prövning av APN01 för behandling av covid-19 initierad . Hämtad 4 april 2020. Arkiverad från originalet 7 april 2020.
  27. ↑ APN01-behandling av COVID-19

Litteratur