Inflammasom

Inflammasom ( engelsk  inflammasom från engelska  inflammation  - inflammation ) är ett oligomerkomplex med flera proteiner som ansvarar för aktiveringen av det inflammatoriska svaret [1] . Inflammasomen främjar mognaden och utsöndringen av de pro- inflammatoriska cytokinerna interleukin-1β (IL-1β) och interleukin 18 (IL-18) [2] . Utsöndringen av dessa cytokiner orsakar pyroptos  , en speciell typ av programmerad celldöd [3] . Brott i funktionen av inflammasomer leder till en mängd olika sjukdomar [4] .

Inflammasomer bildas i myeloidceller och är en del av medfödd immunitet . Inflammasomen kan innehålla proteiner som kaspas 1 , PYCARD , NLRP och ibland kaspas 5 (även känd som kaspas 11 eller ICH-3). I vissa fall bildas inflammasomer av nukleotidbindande oligomeriseringsdomän och leucinrika repetition- innehållande receptorer ( NLR ) och AIM2 - liknande receptorer . ) [ 5] . Sammansättningen av en viss inflammasom beror på aktivatorn som utlöste dess bildning. Sammansättningen av inflammasomer, vars bildning aktiverades av dubbelsträngat RNA (dsRNA), skiljer sig alltså från den hos inflammasomer som bildas under inverkan av asbest [6] [7] .   

Studiens historia

Inflammasomer beskrevs av en forskargrupp ledd av Jürg Csoppa 2002 vid universitetet i Lausanne [2] [8] . Forskare har kunnat peka ut vilken roll inflammasomer spelar i utvecklingen av sjukdomar som gikt och typ 2-diabetes mellitus . De fann att inflammasombildning kan utlösa en mängd olika farosignaler: viralt DNA , muramyldipeptid asbest och kisel . De etablerade också en koppling mellan metabolt syndrom och NLRP3- inflammasomer . När de studerade NLRP3 kunde de visa att när NLRP3-inflammasomerna dämpas uppträder den immunsuppressiva effekten av typ I-interferon . Slutligen lanserade Choppas grupp forskning och behandlingssökningar för många inflammasomrelaterade sjukdomar [8] .

Funktioner

En av de första försvarsmekanismerna som aktiveras under infektion är medfödd immunitet, nämligen mönsterigenkänningsreceptorer som känner igen specifika molekyler (mönster) på ytan av patogener . Mönsterigenkänningsreceptorer kan finnas både på cellmembran , som Toll-like receptors (TLR) och C-typ lectinreceptors (CLRs), och i cytoplasman , som Nod-like receptors (NLRs) och RIG-I-liknande receptorer ( RLR). År 2002 rapporterade Jürg Chopp och kollegor först att en underart av NLR, känd som NLRP1 , kan oligomerisera och sammanfogas till ett komplex som aktiverar kaspas 1-kaskaden, vilket så småningom leder till produktion av pro-inflammatoriska cytokiner, särskilt IL-1β och IL - arton. Komplexet som bildas av NLRP1 har kallats inflammasomen [9] . Därefter har andra inflammasomarter beskrivits såsom NLRP3 och NLRC4 . 2009 beskrevs en ny familj av inflammasomer innehållande AIM2-proteinet, som aktiveras som svar på uppkomsten av främmande dubbelsträngat DNA (dsDNA) i cytoplasman i en cell [10] .

Inflammatorisk kaskad

Liksom apoptosomen , som utlöser celldöd genom apoptos , utlöser inflammasomen en inflammatorisk signalkaskad som leder till pyroptos, en annan form av programmerad celldöd [11] . Den aktiva inflammasomen binder till prokaspas-1 (prekursorn till kaspas-1) via antingen sin egen kaspasaktiverings- och rekryteringsdomän (CARD ) eller via CARD - domänen av adapterproteinet   PYCARD, som binder till inflammasomen i stadiet av dess bildande. En inflammasom binder till flera molekyler av procaspase-1 (p45), vilket utlöser deras autokatalytiska klyvning till två molekyler, p10 och p20 [12] . Dessa två molekyler bildar en heterodimer och de två heterodimererna binder till varandra för att bilda aktivt kaspas-1, vilket initierar flera inflammationsrelaterade processer såsom mognad av IL-1β [2] och IL-18 från prekursormolekyler. Dessa interleukiner inducerar i sin tur utsöndringen av interferon y och aktiverar naturliga mördare [13] . Detta följs av skärning och inaktivering av interleukin-33 (IL-33) [14] , DNA-fragmentering och bildandet av porer i cellen [15] , hämning av glykolysenzymer [ 16] , aktivering av lipidbiosyntes [ 17] och utsöndringen av molekyler som främjar återhämtningsvävnader såsom prekursorn för interleukin-1α (IL-1α) [18] .

Det har visat sig att den huvudsakliga endogena produkten av lipidperoxidation , 4-hydroxinonenal , binder direkt till NLRP3 och hämmar aktiveringen av inflammasominducerad NLRP3-inflammation, oavsett Nrf2 (Nukleär faktor erytroid 2-relaterad faktor 2) och NF-KB-signalering [19] .

Överträdelser

Dysreglering av inflammasomen är associerad med ett antal autoimmuna sjukdomar såsom diabetes mellitus typ 1 och typ 2 , inflammatorisk tarmsjukdom , giktartrit , multipel skleros , vitiligo , såväl som många kroniska inflammatoriska sjukdomar [4] [20] . Dessa sjukdomar är förknippade med överdriven eller otillräcklig utsöndring av pro-inflammatoriska cytokiner, som är ansvariga för inflammasomer [21] .

Sömnbrist orsakar dysreglering av NLRP3 - inflammasomen , som är involverad i regleringen av interleukin 1-β, vilket påverkar kroppens immunsvar [22] .

Anteckningar

  1. ↑ Mariathasan S. , Newton K. , Monack DM , Vucic D. , French DM , Lee WP , Roose-Girma M. , Erickson S. , Dixit VM Differentiell aktivering av inflammasomen med kaspas-1-adaptrar ASC och Ipaf.  (engelska)  // Nature. - 2004. - 8 juli ( vol. 430 , nr 6996 ). - S. 213-218 . - doi : 10.1038/nature02664 . — PMID 15190255 .
  2. ↑ 1 2 3 Martinon F. , Burns K. , Tschopp J. Inflammasomen: en molekylär plattform som utlöser aktivering av inflammatoriska kaspaser och bearbetning av proIL-beta.  (engelska)  // Molecular Cell. - 2002. - Augusti ( vol. 10 , nr 2 ). - s. 417-426 . — PMID 12191486 .
  3. ↑ Fink SL , Cookson BT Apoptos, pyroptos och nekros: mekanistisk beskrivning av döda och döende eukaryota celler.  (engelska)  // Infektion och immunitet. - 2005. - April ( vol. 73 , nr 4 ). - P. 1907-1916 . - doi : 10.1128/IAI.73.4.1907-1916.2005 . — PMID 15784530 .
  4. ↑ 1 2 Ippagunta SK , Malireddi RK , Shaw PJ , Neale GA , Vande Walle L. , Green DR , Fukui Y. , Lamkanfi M. , Kanneganti TD Inflammasomadaptern ASC reglerar funktionen hos adaptiva immunceller genom att kontrollera Rac Dock2-medierade Rac Dock2-medierade aktivering och aktinpolymerisation.  (engelska)  // Nature Immunology. - 2011. - 4 september ( vol. 12 , nr 10 ). - S. 1010-1016 . doi : 10.1038 / ni.2095 . — PMID 21892172 .
  5. ↑ Kanneganti TD Inflammasomen: stärker medfödd immunitet.  (engelska)  // Immunologiska recensioner. - 2015. - Maj ( vol. 265 , nr 1 ). - S. 1-5 . - doi : 10.1111/imr.12297 . — PMID 25879279 .
  6. ↑ Muruve DA , Pétrilli V. , Zaiss AK , White LR , Clark SA , Ross PJ , Parks RJ , Tschopp J. Inflammasomen känner igen cytosoliskt mikrobiellt och värd-DNA och utlöser ett medfött immunsvar.  (engelska)  // Nature. - 2008. - 6 mars ( vol. 452 , nr 7183 ). - S. 103-107 . - doi : 10.1038/nature06664 . — PMID 18288107 .
  7. ↑ Dombrowski Y. , Peric M. , Koglin S. , Kammerbauer C. , Göss C. , Anz D. , Simanski M. , Gläser R. , Harder J. , Hornung V. , Gallo RL , Ruzicka T. , Besch R. , Schauber J. Cytosolic DNA utlöser inflammasomaktivering i keratinocyter i psoriasisskador.  (engelska)  // Science Translational Medicine. - 2011. - 11 maj ( vol. 3 , nr 82 ). - S. 82-38 . - doi : 10.1126/scitranslmed.3002001 . — PMID 21562230 .
  8. ↑ 1 2 Dagenais M. , Skeldon A. , Saleh M. The inflammasome: in memory of Dr. Jurg Tschopp.  (engelska)  // Cell Death And Differentiation. - 2012. - Januari ( vol. 19 , nr 1 ). - S. 5-12 . - doi : 10.1038/cdd.2011.159 . — PMID 22075986 .
  9. ↑ Hornung V. , Ablasser A. , Charrel-Dennis M. , Bauernfeind F. , Horvath G. , Caffrey DR , Latz E. , Fitzgerald KA AIM2 känner igen cytosoliskt dsDNA och bildar en kaspas-1-aktiverande inflammasom med ASC.  (engelska)  // Nature. - 2009. - 26 mars ( vol. 458 , nr 7237 ). - s. 514-518 . - doi : 10.1038/nature07725 . — PMID 19158675 .
  10. ↑ Cai X. , Chen J. , Xu H. , Liu S. , Jiang QX , Halfmann R. , Chen ZJ Prionliknande polymerisation ligger till grund för signaltransduktion i antiviralt immunförsvar och inflammasomaktivering.  (engelska)  // Cell. - 2014. - 13 mars ( vol. 156 , nr 6 ). - P. 1207-1222 . - doi : 10.1016/j.cell.2014.01.063 . — PMID 24630723 .
  11. ↑ Bergsbaken Tessa , Fink Susan L. , Cookson Brad T. Pyroptosis: värdcellsdöd och inflammation  //  Nature Reviews Microbiology. - 2009. - Februari ( vol. 7 , nr 2 ). - S. 99-109 . — ISSN 1740-1526 . - doi : 10.1038/nrmicro2070 .
  12. ↑ Yamin TT , Ayala JM , Miller DK Aktivering av den naturliga 45-kDa-prekursorformen av interleukin-1-omvandlande enzym.  (engelska)  // The Journal Of Biological Chemistry. - 1996. - 31 maj ( vol. 271 , nr 22 ). - P. 13273-13282 . doi : 10.1074 / jbc.271.22.13273 . — PMID 8662843 .
  13. ↑ Gu Y. , Kuida K. , Tsutsui H. , Ku G. , Hsiao K. , Fleming MA , Hayashi N. , Higashino K. , Okamura H. , Nakanishi K. , Kurimoto M. , Tanimoto T. , Flavell RA , Sato V. , Harding MW , Livingston DJ , Su MS Aktivering av interferon-gamma-inducerande faktor medierad av interleukin-1beta-omvandlande enzym.  (engelska)  // Science (New York, NY). - 1997. - 10 januari ( vol. 275 , nr 5297 ). - S. 206-209 . - doi : 10.1126/science.275.5297.206 . — PMID 8999548 .
  14. ↑ Cayrol C. , Girard JP Den IL-1-liknande cytokinen IL-33 inaktiveras efter mognad av kaspas-1.  (engelska)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States Of America. - 2009. - 2 juni ( vol. 106 , nr 22 ). - P. 9021-9026 . - doi : 10.1073/pnas.0812690106 . — PMID 19439663 .
  15. ↑ Fink SL , Cookson BT Kaspas-1-beroende porbildning under pyroptos leder till osmotisk lys av infekterade värdmakrofager.  (engelska)  // Cellular Microbiology. - 2006. - November ( vol. 8 , nr 11 ). - P. 1812-1825 . doi : 10.1111/ j.1462-5822.2006.00751.x . — PMID 16824040 .
  16. ↑ Shao W. , Yeretssian G. , Doiron K. , Hussain SN , Saleh M. Kaspas-1 digestom identifierar glykolysvägen som ett mål under infektion och septisk chock.  (engelska)  // The Journal Of Biological Chemistry. - 2007. - 14 december ( vol. 282 , nr 50 ). - P. 36321-36329 . - doi : 10.1074/jbc.M708182200 . — PMID 17959595 .
  17. ↑ Gurcel L. , Abrami L. , Girardin S. , Tschopp J. , van der Goot FG Caspase-1-aktivering av lipidmetaboliska vägar som svar på bakteriella porbildande toxiner främjar cellöverlevnad.  (engelska)  // Cell. - 2006. - 22 september ( vol. 126 , nr 6 ). - P. 1135-1145 . - doi : 10.1016/j.cell.2006.07.033 . — PMID 16990137 .
  18. ↑ Keller M. , Rüegg A. , Werner S. , Beer HD Active caspase-1 är en regulator av okonventionell proteinutsöndring.  (engelska)  // Cell. - 2008. - 7 mars ( vol. 132 , nr 5 ). - s. 818-831 . - doi : 10.1016/j.cell.2007.12.040 . — PMID 18329368 .
  19. ↑ Hsu, CG, Chávez, CL, Zhang, C., Sowden, M., Yan, C., & Berk, BC (2022). Lipidperoxidationsprodukten 4-hydroxynonenal hämmar NLRP3-inflammasomaktivering och makrofagpyroptos. Celldöd & differentiering, 1-14. PMID 35264781 doi : 10.1038/s41418-022-00966-5
  20. ↑ So A. , Busso N. Begreppet inflammasom och dess reumatologiska implikationer.  (engelska)  // Joint, Bone, Spine : Revue Du Rhumatisme. - 2014. - Oktober ( vol. 81 , nr 5 ). - s. 398-402 . - doi : 10.1016/j.jbspin.2014.02.009 . — PMID 24703401 .
  21. ↑ Lamkanfi M. , Vande Walle L. , Kanneganti TD Avreglerad inflammasomsignalering vid sjukdom.  (engelska)  // Immunologiska recensioner. - 2011. - September ( vol. 243 , nr 1 ). - S. 163-173 . - doi : 10.1111/j.1600-065X.2011.01042.x . — PMID 21884175 .
  22. ↑ Zielinski, MR . NLRP3-inflammasomen modulerar sömn- och NREM-sömndeltakraft inducerad av spontan vakenhet, sömnbrist och lipopolysackarid: [ eng. ]  / MR Zielinski, D. Gerashchenko, SA Karpova … [ et al. ] // Hjärna, beteende och immunitet : tidskrift. - 2017. - Vol. 62.—S. 137–150. - doi : 10.1016/j.bbi.2017.01.012 . — PMID 28109896 . — PMC PMC5373953 .

Litteratur