Paramutation är interaktionen mellan två alleler av samma lokus , där en allel orsakar ärftliga förändringar i den andra allelen [1] . Dessa förändringar kan vara en förändring i mönstret för DNA-metylering eller modifiering av histoner [2] . Allelen som inducerar dessa förändringar kallas paramutagen, och allelen som förändras epigenetiskt kallas paramuterbar [1] . En paramuterbar allel kan ha förändrade uttrycksnivåer , som kan kvarstå hos avkommor som ärver den allelen, även i frånvaro av den paramutagena allelen [1] . Paramutationer kan till exempel förekomma i genetiskt identiska växter som uppvisar helt olika fenotyper [3] .
Även om fenomenet paramutation har studerats främst i majs , har paramutationer beskrivits i andra organismer, inklusive djur som fruktflugan Drosophila melanogaster och musen [1] [4] . Även om de är utbredda är exempel på paramutationer få och deras mekanismer är inte helt klarlagda.
Den första beskrivningen av vad som kan kallas en paramutation var av William Batson och Caroline Pellew 1915 . De beskrev en "dvärg" ( engelsk rogue ) ärta som överförde sin "dvärgväxt" till avkomman [5] . Den första formella beskrivningen av paramutation gjordes emellertid av R. A. Brink ( eng. RA Brink ) från University of Wisconsin-Madison 1950 i majsväxter [5] . Han observerade att specifika låguttryckta alleler vid red1 ( r1 ) lokuset i majs, som kodar för en transkriptionsfaktor som ger röd färg till majs, kan orsaka ärftliga förändringar i högt uttryckta alleler som gör dem låguttryckta. Svaga uttrycksnivåer kvarstår när dessa alleler överförs till avkomman, och de kan i sin tur sänka uttrycksnivån för andra alleler (detta fenomen kallas sekundär paramutation). Brink visade att påverkan av en paramutagen allel kan överföras till flera efterföljande generationer [1] .
Alleler som kan orsaka ärftliga förändringar i andra alleler kallas paramutagena och alleler som förändras kallas paramuterbara. Alleler som inte deltar i dessa interaktioner kallas neutrala. När paramutagena och paramuterbara alleler finns i samma organism, blir den paramuterbara allelen paramutagen och behåller sin paramutagenicitet under flera generationer. Under den beskrivna transformationen sker inga förändringar i DNA , men paramutagena och paramuterbara alleler skiljer sig åt i epigenetiska egenskaper (inklusive DNA- metylering ). Vanligtvis transkriberas den paramuterbara allelen aktivt , medan den paramutagena allelen transkriberas lite eller inte alls. Det första beskrivna och bäst studerade exemplet på en paramutation är majs r1- lokus. Genen som ligger på detta ställe, när den transkriberas, ger upphov till en transkriptionsfaktor som stimulerar produktionen av antocyaniner , vilket gör att kornen blir lila. En allel av detta lokus, betecknad B', kan orsaka metylering av den andra allelen, BI. Metylering minskar transkriptionen och följaktligen nivån av antocyaninsyntes. Dessa alleler skiljer sig inte i DNA-sekvenser, men skiljer sig åt i graden av DNA-metylering. Som med andra paramutationer är omvandlingen av BI-allelen till B'-allelen stabil och ärftlig. Andra liknande exempel på paramutationer förekommer i fallet med några andra majslokus, såväl som i modellväxten Arabidopsis thaliana och transgena petunior [6] [7] [8] . Paramutationer har också beskrivits i Drosophila melanogaster , masken Caenorhabditis elegans och musen [1] [4] [9] .
Som ett exempel på paramutationer, överväg Kit -paramutationen i möss . Kit - genen kodar för en tyrosinkinasreceptor , som är involverad i utvecklingsprocesser såsom hematopoiesis , könscellsdifferentiering och melanogenes . Homozygot deletion av Kit är dödlig, och heterozygota möss har en vit svans. Den vita svansen hos heterozygota föräldrar behålls i deras avkomma med vildtypsgenotypen (Kit + /+ ). Det har visat sig att paramutationen i detta fall beror på RNA : injektion i ett befruktat ägg med en vildtypsgenotyp av RNA från spermier från en vitsvanshomozygot eller RNA som bildats från kittranskriptet leder till utvecklingen av en vitsvansfenotyp [ 10] .
Även om de specifika mekanismerna genom vilka paramutationer uppstår skiljer sig åt i olika organismer, är de baserade på epigenetiska modifieringar och RNA-tystnad [1] .
När det gäller majs r1- lokus kännetecknas den paramutagena allelen B' av DNA-metylering av tandemupprepningsregionen nära den kodande regionen, och när den paramuterbara BI-allelen blir paramutagen får den också ett karakteristiskt DNA-metyleringsmönster [11] . Framgångsrik överföring av DNA-metylering kräver ett antal gener som kodar för RNA-beroende RNA-polymeraser och andra proteiner i RNA-tystnadsvägen, vilket bekräftar att paramutation förmedlas av endogen RNA-tystnad [1] . Denna hypotes stöds av närvaron av liten interfererande RNA- transkription från tandemupprepningsregionen. Hos djur som D. melanogaster kan paramutationer förmedlas av piRNA [4] . Det har också visat sig att i vissa fall, förutom DNA-metylering, histonmodifieringar av metylerat DNA är nödvändiga för implementering av paramutationer, så histonmodifierande proteiner kan behövas för paramutationer [2] [9] . Det har föreslagits att histonmodifieringar kan vara nödvändiga för att upprätthålla paramutationer [2] . Det bör dock noteras att det är omöjligt att förklara alla egenskaper hos paramutationer med begreppet RNA-tystnad, så andra mekanismer kan vara involverade i paramutationer [7] .
Det har föreslagits att relativt få gener visar paramutationer i en enda population eftersom den höga penetransen av paramutagena alleler kan leda till kvarhållande av antingen en paramutagen eller en paramuterbar allel. Emellertid kan paramutationer kvarstå vid ställen med låg penetrans av den paramutagena allelen. Detta måste övervägas av växtförädlare [3] .
Eftersom paramutationer och fenomen som liknar dem har beskrivits hos djur som Drosophila och möss, antas det att paramutationer kan bidra till utvecklingen av mänskliga ärftliga sjukdomar med icke-mendelsk ärftlighet [12] .