Endofenotyp

Inom medicin är en endofenotyp  en mellanliggande egenskap som ligger halvvägs mellan den genetiska bakgrunden till en komplex sjukdom och själva symtomkomplexet . Begreppet endofenotyp skapades med syftet att dela upp komplexa störningar, främst psykiska störningar, i enklare, stabila och noggrant mätbara mellanliggande manifestationer som har ett bevisat genetiskt samband med sjukdomen [1] .

Fraserna "biologisk markör" , "subklinisk egenskap", "mottaglighetsmarkör" och "kognitiv markör" ligger i betydelse nära begreppet "endofenotyp", men betonar inte ett tydligt spårbart genetiskt beroende.

Definition

För en exakt definition av termen "endofenotyp", Gottesman et al. använd [1] fem poäng. De första fyra objekten föreslogs av en grupp forskare 1986 för att exakt identifiera markörer inom psykiatrisk genetik. [2] Den femte punkten föreslogs av en annan grupp för att särskilja sjukdomsendofenotyper som kännetecknas av ett komplext arvsmönster. [3]

  1. Endofenotypen är associerad med sjukdomen i befolkningen;
  2. Endofenotypen ärvs;
  3. Endofenotypen är initialt oberoende av tillståndet, det vill säga det noteras oavsett om personen är i den aktiva fasen av sjukdomen;
  4. Inom familjer finns det en samsegregering av endofenotypen och sjukdomen;
  5. En endofenotyp som noteras hos en sjuk familjemedlem återfinns oftare hos friska medlemmar än i den allmänna befolkningen.

Historik

Vissa psykiska störningar uppstår från en komplex kombination av genetiska variationer, av vilka några kan uppstå för första gången hos en viss patient och vara unika . [4] Samtidigt är miljöfaktorernas roll också hög. Redan i början av 1900-talet föddes teorin om geners interaktion med miljön i patogenesen av olika sjukdomar. 1965 föreslog Douglas Falconer en multifaktoriell modell för utveckling av diabetes och andra komplexa "icke- mendelska " sjukdomar. [5] Enligt denna modell utvecklas sjukdomen när bidraget från genetiska och miljömässiga faktorer överstiger en viss tröskel.

1967 låg Falconers idé till grund för den polygena teorin om schizofreni . [6] Ungefär samtidigt blev det uppenbart att klassificering av psykiska sjukdomar utifrån syndrombeskrivningar uppenbarligen inte bidrog till att avslöja deras genetiska rötter. I början av 1970-talet använde Goettesman och Shields termen "endofenotyper" för att referera till "inneboende fenotyper " som kan observeras under ett mikroskop eller detekteras med biokemiska metoder. [7] [8] Termen lånades från en artikel av John och Lewis, [9] där författarna försökte förklara begreppen evolution och entomologi med hjälp av ett nytt koncept . John och Lewis skrev att den geografiska fördelningen av gräshoppor är en funktion av någon egenskap som är osynlig i insektens " exofenotyp " - denna egenskap var " en endofenotyp, inte utåt och iögonfallande, utan inre, mikroskopisk."

Schizofreni och bipolär sjukdom

Schizofreni är enligt många forskare en komplex uppsättning olika sjukdomar, och detta kan göra det svårt att hitta genetiska faktorer. De mest slående psykotiska symtomen kan orsakas av många andra orsaker och provoceras ofta av yttre faktorer. Några av de föreslagna endofenotypiska manifestationerna av schizofreni förekommer också vid bipolär sjukdom , vilket kan antyda ett gemensamt kontinuum som förbinder dessa syndrom. [tio]

Följande föreslås som möjliga endofenotyper av schizofreni:

Forskning pågår om specifika gener som kan vara associerade med endofenotypiska manifestationer av schizofreni:

Kombinationen av uppmärksamhetsretentionstestet ( Continuous Performance Task ) med analys av ögonmikrorörelser och matematisk analys av erhållen data gör det enligt Lenzenweger et al. möjligt att särskilja en ”schizotyp” grupp bland friska människor och hjälpa till i sökandet efter gener som orsakar underskott i dessa två möjliga endofenotypiska indikatorer. [19]

En något högre nivå av antikroppar mot tyroperoxidas hos patienter med bipolära sjukdomar och deras sjukdomsdiscordanta tvillingar (27 % mot 17 % hos friska personer) får vissa forskare att föreslå att autoimmun tyreoidit kan vara en av de endofenotyper som är förknippade med en predisposition för detta. mental sjukdom. [tjugo]

Problem

När man söker efter endofenotyper är externa faktorer, i synnerhet verkan av läkemedel, av särskild svårighet. Till exempel har neuroleptika visat sig minska hjärnans volym och vikt hos makaker [21] genom att avsevärt minska antalet astrocyter och oligodendrocyter. Denna åtgärd kan vara en källa till falska fynd eftersom många studier görs obduktionsundersökningar på hjärnprover från långtidsläkemedelsbehandlade patienter. På 1960-talet lockades forskarnas uppmärksamhet av fenomenet "rosa fläckar" i den kromatografiska analysen av urinen hos patienter med schizofreni, förmodligen förknippad med närvaron av dimetoxifenyletylamin, men till slut visade det sig att metaboliterna av antipsykotiska läkemedel klorpromazin, och även te, kan ha en liknande effekt. [22] :189

Andra stater

I studier av personer som försöker begå självmord används också begreppet endofenotyp. Den föreslagna endofenotypiska manifestationen är impulsivt-aggressivt beteende (IAB), mätt av Buss -Durkee Hostility Inventory .  En gen som kan vara associerad med denna indikator är 5-HT1B , som kodar för en av serotoninreceptorerna , redan känd för sin möjliga roll i aggressiva manifestationer. [23]

Försök görs att koppla variationer i alkoholriskassocierade gener med förändringar i hjärnans metaboliter som hittats i studier med magnetisk resonansspektroskopi, och på så sätt upptäcka endofenotyperna av denna störning. [24]

Litteratur

Anteckningar

  1. ↑ 1 2 Gottesman II, Gould TD Endofenotypbegreppet i psykiatrin: etymologi och strategiska avsikter  // American  Journal of Psychiatry  : journal. - American Psychiatric Association , 2003. - April ( vol. 160 , nr 4 ). - s. 636-645 . — PMID 12668349 .
  2. ↑ Gershon ES, Goldin LR Kliniska metoder i psykiatrisk genetik. I. Robustness of genetisk markör utredningsstrategier  (engelska)  // Acta Psychiatrica Scandinavica  : journal. - 1986. - August ( vol. 74 , nr 2 ). - S. 113-118 . — PMID 3465198 .
  3. ↑ Leboyer M., Bellivier F., Nosten-Bertrand M., Jouvent R., Pauls D., Mallet J. Psychiatric genetics: search for phenotypes  (neopr.)  // Trends Neurosci.. - 1998. - Mars ( vol. 21 , nr 3 ). - S. 102-105 . — PMID 9530915 .
  4. ↑ Xu B., Roos JL, Levy S., van Rensburg EJ, Gogos JA, Karayiorgou M. Stark association av de novo kopia-nummermutationer med sporadisk schizofreni  // Nature Genetics  : journal  . - 2008. - Juli ( vol. 40 , nr 7 ). - s. 880-885 . - doi : 10.1038/ng.162 . — PMID 18511947 .
  5. ↑ FALCONER, DS, 1965 Arvet av ansvar för vissa sjukdomar, beräknat utifrån förekomsten bland släktingar. Ann. Brum. Genet. 29:51-76.
  6. ↑ Gottesman II, Shields J. En polygen teori om schizofreni  (obestämd)  // Proceedings of the National Academy of Sciences . - 1967. - Juli ( vol. 58 , nr 1 ). - S. 199-205 . — PMID 5231600 .
  7. ↑ Gottesman II, Shields J: Schizofreni och genetik: A Twin Study Vantage Point. New York, Academic Press, 1972
  8. ↑ Gottesman II, Shields J. Genetisk teoretisering och schizofreni  // British  Journal of Psychiatry . – Royal College of Psychiatrists, 1973. - Januari ( vol. 122 , nr. 566 ). - P. 15-30 . — PMID 4683020 .
  9. ↑ John B, Lewis KR: Kromosomvariabilitet och geografisk fördelning hos insekter: kromosom snarare än genvariation ger nyckeln till skillnader mellan populationer . Science 1966; 152:711-721
  10. ↑ Akiskal, Hagop S. Överlappningen av affektiva och schizofrena spektra  . - Cambridge, Storbritannien: Cambridge University Press , 2007. - ISBN 0-521-85858-5 .
  11. ↑ McDonald C., Marshall N., Sham PC, Bullmore ET, Schulze K., Chapple B., Bramon E., Filbey F., Quraishi S., Walshe M., Murray RM Regional hjärnmorfometri hos patienter med schizofreni eller bipolär störning och deras opåverkade släktingar  (engelska)  // American Journal of Psychiatry  : journal. - American Psychiatric Association , 2006. - Mars ( vol. 163 , nr 3 ). - s. 478-487 . - doi : 10.1176/appi.ajp.163.3.478 . — PMID 16513870 .
  12. ↑ Hong LE, Turano KA, O'Neill H., Hao L., Wonodi I., McMahon RP, Elliott A., Thaker GK Förfina den prediktiva strävan efter endofenotyp vid schizofreni   // Biol . Psykiatri : journal. - 2008. - Mars ( vol. 63 , nr 5 ). - s. 458-464 . - doi : 10.1016/j.biopsych.2007.06.004 . — PMID 17662963 .
  13. ↑ Wedenoja J., Loukola A., Tuulio-Henriksson A., Paunio T., Ekelund J., Silander K., Varilo T., Heikkilä K., Suvisaari J., Partonen T., Lönnqvist J., Peltonen L. Replikation av koppling på kromosom 7q22 och association av den regionala Reelin-genen med arbetsminne i schizofrenifamiljer   // Mol . Psykiatri : journal. - 2008. - Juli ( vol. 13 , nr 7 ). - s. 673-684 . - doi : 10.1038/sj.mp.4002047 . — PMID 17684500 .
  14. ↑ Gregório SP, Sallet PC, Do KA, Lin E., Gattaz WF, Dias-Neto E. Polymorfismer i gener involverade i neuroutveckling kan vara associerade med förändrad hjärnmorfologi vid schizofreni: Preliminära bevis   // Psychiatry Res : journal. - 2008. - December. - doi : 10.1016/j.psychres.2007.08.011 . — PMID 19054571 .
  15. ↑ Watanabe A., Toyota T., Owada Y., et al . Fabp7 mappar till ett kvantitativt draglokus för en schizofreniendofenotyp  (engelska)  // PLOS Biology  : journal. - 2007. - November ( vol. 5 , nr 11 ). —P.e297 . _ - doi : 10.1371/journal.pbio.0050297 . — PMID 18001149 .
  16. ↑ Chen PL, Avramopoulos D., Lasseter VK, McGrath JA, Fallin MD, Liang KY, Nestadt G., Feng N., Steel G., Cutting AS, Wolyniec P., Pulver AE, Valle D. Fin kartläggning på kromosom 10q22 -q23 implicerar Neuregulin 3 vid schizofreni  (engelska)  // Am. J. Hum. Genet. : journal. - 2009. - Januari ( vol. 84 , nr 1 ). - S. 21-34 . - doi : 10.1016/j.ajhg.2008.12.005 . — PMID 19118813 .
  17. ↑ Schizofrenisymptom kopplat till genmutation  (inte tillgänglig länk) - Av Sam Ohmer 2/26/09
  18. ↑ Smyrnis N., Kattoulas E., Stefanis NC, Avramopoulos D., Stefanis CN, Evdokimidis I. Schizofreni-relaterade Neuregulin-1 Single-Nucleotide Polymorphisms Lead to Deficient Smooth Eye Pursuit in a Large Sample of  Young  Men / Schizophrenia Bullet  journal: Journal . - 2009. - December. - doi : 10.1093/schbul/sbp150 . — PMID 19965935 .
  19. ↑ Lenzenweger MF, McLachlan G., Rubin DB Lösning av den latenta strukturen hos schizofreniendofenotyper med hjälp av förväntningsmaximeringsbaserad finit blandningsmodellering  // J  Abnorm Psychol : journal. - 2007. - Februari ( vol. 116 , nr 1 ). - S. 16-29 . - doi : 10.1037/0021-843X.116.1.16 . — PMID 17324013 . Recension: Ögonrörelser, uppmärksamhet och risk för schizofreni  (länk ej tillgänglig) .
  20. ↑ Vonk R., van der Schot AC, Kahn RS, Nolen WA, Drexhage HA Är autoimmun tyreoidit en del av den genetiska sårbarheten (eller en endofenotyp) för bipolär sjukdom?  (engelska)  // Biol. Psykiatri : journal. - 2007. - Juli ( vol. 62 , nr 2 ). - S. 135-140 . - doi : 10.1016/j.biopsych.2006.08.041 . — PMID 17141745 .
  21. ↑ Dorph-Petersen KA, Pierri JN, Perel JM, Sun Z., Sampson AR, Lewis DA Inverkan av kronisk exponering för antipsykotiska mediciner på hjärnstorlek före och efter vävnadsfixering: en jämförelse av haloperidol och olanzapin i makakapor   // Neuropsykofarmakologi : journal. - 2005. - September ( vol. 30 , nr 9 ). - P. 1649-1661 . - doi : 10.1038/sj.npp.1300710 . — PMID 15756305 .
  22. ↑ Healy, David. Skapandet av psykofarmakologi  (neopr.) . - Cambridge: Harvard University Press , 2004. - ISBN 0-674-01599-1 .
  23. ↑ Zouk H., McGirr A., ​​​​Lebel V., Benkelfat C., Rouleau G., Turecki G. Effekten av genetisk variation av serotonin 1B-receptorgenen på impulsivt aggressivt beteende och självmord  (engelska)  // Am. J. Med. Genet. B Neuropsykiatri. Genet. : journal. - 2007. - December ( vol. 144B , nr 8 ). - P. 996-1002 . - doi : 10.1002/ajmg.b.30521 . — PMID 17510950 .
  24. ↑ Meyerhoff DJ, Durazzo TC Protonmagnetisk resonansspektroskopi vid alkoholmissbruk: en potentiell ny endofenotyp?  (neopr.)  // Alkohol. Clin. Exp. Res.. - 2008. - Juli ( vol. 32 , nr 7 ). - S. 1146-1158 . - doi : 10.1111/j.1530-0277.2008.00695.x . — PMID 18540913 .

Länkar