Prepulshämning

Prepulse inhibition ( eng.  prepulse inhibition, PPI ) - en minskning av kroppens motoriska svar på en stark skarp stimulans (impuls, eng.  pulse ), vanligtvis ljud , i närvaro av en svag preliminär stimulans (prepulse, eng.  prepulse ). PPI är en indikator på sensorimotorisk filtrering ( eng.  sensorimotor gating ), vilket återspeglar det centrala nervsystemets förmåga att filtrera sensorisk information .

Farmakologiska medel, såväl som organismens genetiska egenskaper och genetiska mutationer, mentala och neurologiska sjukdomar, organiska störningar i nervsystemet och andra faktorer förändrar förmågan att prepulsera hämning. Minskningen av prepulsinhibition hos patienter med schizofreni har studerats mest . [1] Olika metoder för att mäta PPI hos djur och människor används för att studera det centrala nervsystemets arbete, studera mekanismerna för sjukdomar och effekterna av terapeutiska metoder på kroppen samt söka efter nya antipsykotiska läkemedel.

Procedur för att mäta PPI

Vid användning av ljudstimuli mäts amplituden för den så kallade "acoustic startle response" ( engelsk  akustisk startle respons, ASR ). Ibland används icke-ljudstimuli och deras kombinationer - i det här fallet talar de om ett sensoriskt skrämselsvar (SSR ) .  Stimulansen kan vara en ljusblixt, ett lätt klick på glabellan ( engelska glabellar tap ), ett luftbloss. En kombination av olika typer av stimuli utövas, till exempel en ljudförpuls och ett klick, eller en lätt förpuls och en ljudpuls.  

Mätning av PPI hos gnagare sker i så kallade skräckkammare , utrustade med rörelsedetektorer .  Hos människor mäts vanligtvis oculomotoriska musklers reaktion. Vid användning av ljud tas hänsyn till eventuella hörselnedsättningar .

Olika interpulsintervall används - 30, 60, 120, 240 och 480 ms. Intervallets varaktighet beräknas från början av förpulsen till början av impulsen. Med längre intervall än 500 ms uppstår vanligtvis en omvänd reaktion - prepulse amplification ( engelska  prepulse facilitation, PPF ). Typisk förpulslängd är 20 ms, pulslängd är 40 ms. Det akustiska testet använder vanligtvis vitt bakgrundsbrus . Prepulsvolymen är vanligtvis inställd på 3-12 decibel över bakgrunden , och de akustiska stimulierna är vanligtvis också vitt brus.

Huvudfunktioner i PPI

• Amplituden av hämning når 65% hos friska människor.
• Maximal hämning observeras vanligtvis vid ett interpulsintervall på 120 ms. [2]
• Den grundläggande skrämselreaktionen påverkar inte hämningsstyrkan, detta noterades först i experiment med råttor, [3] bekräftades sedan i experiment med möss. [fyra]

• Den omvända reaktionen, prepulsförstärkning, åtföljer vanligtvis interpulsgap längre än 500 ms. PPF tros i viss mån återspegla förmågan att upprätthålla uppmärksamhet .
• Hos män är prepulshämningen i genomsnitt starkare, medan hos kvinnor är prepulsförstärkningen mer uttalad. [5]

• PPI är mer uttalad när man använder bara ett öra än när man använder båda. [6] [7]

• Hämning av svaret inträffar vid den första signalen även med det första testet, därför krävs inte inlärning och konditionering för uppkomsten av PPI-reaktionen. Avsaknaden av en effekt av träning på PPI-svar har emellertid ifrågasatts. [åtta]

• Man tror att den korta fördröjningen mellan signalerna inte tillåter användningen av frivillig kontroll i svaret.
• Samtidigt är det möjligt att sätta uppgiften att ignorera vissa prepulser och svara på andra. I en studie visade friska försökspersoner förbättrade PPI- och PPF-svar med 120 ms och 2000 ms intervaller på givna stimulityper, och minskade svar på stimuli som krävdes att ignoreras. [9]
• Amplituden för skrämselsvaret ökar med ökande bakgrundsljud och även med förlängning av förpulsen.
• Med stabilt bakgrundsljud är skrämselreaktionen starkare än med pulserande bakgrundsljud. [tio]

PPI-överträdelse

Forskning om PPI-störningar bedrivs hos människor och många andra arter. De mest studerade PPI-bristerna vid schizofreni , även om de är typiska inte bara för denna sjukdom. De noteras också vid panikångest , (Ludewig, et al., 2005) schizotyp personlighetsstörning , [11] tvångssyndrom, (Swerdlow et al., 1993), Huntingtons sjukdom, [12] enures , uppmärksamhetsbrist (Ornitz) et al. 1992) och Tourettes syndrom (Swerdlow et al. 1994; Castellanos et al. 1996). Enligt en studie har personer med temporallobsepilepsi och psykosbrist på PPI, medan sjukdomsformen utan psykos inte hittas. [13] Därför är PPI-brister inte associerade med en specifik sjukdom, utan med störningar i vissa neurokopplingar.

PPI-brist vid schizofreni

Minskningen av PPI har beskrivits i många arbeten om schizofreni . Det första omnämnandet går tillbaka till 1978 . [14] Avvikelser noterades även hos friska släktingar till patienter. [15] [16] En studie visade att när uppmärksamheten riktades mot prepulsen, upplevde patienterna inte en ökning av PPI. [17] Dopamin , som spelar en betydande roll vid schizofreni, reglerar sensorimotorisk informationsfiltrering hos gnagare. [18] [19] Dessa fynd överensstämmer med hypotetiska beskrivningar av sjukdomens dopaminmekanismer, som möjligen är förknippade med processer av sensorisk överbelastning och fragmentering av kognitiva processer.

Antipsykotika har visat sig öka PPI hos patienter, med atypiska neuroleptika som visar en större effekt. Könsskillnader i reaktionen hos patienter skiljer sig inte från de hos friska människor: hos män är hämningen starkare. Patienter visar ett specifikt underskott av PPI med ett intervall på 60 ms, även med terapi ger detta intervall ett minskat hämningssvar. [tjugo]

Det noterades att PPI hos rökare är högre än hos icke-rökare, och den starkaste hämningen registrerades hos de mest kraftigt rökta patienterna. [20] [21] Detta fynd stämmer överens med data om patienters beroende av cigaretter . Cirka 70 % av patienterna röker [22] och många röker mer än 30 cigaretter om dagen. [23] Kanske förbättrar detta på något sätt patienternas tillstånd. Vissa studier har noterat ett samband mellan schizofreni och CHRNA7- och CHRFAM7A- gener som kodar för subenheter av nikotinreceptorn , men andra studier har inte funnit en sådan korrelation. [24] [25] Tvärtemot förväntningarna har alfa7-receptor knockoutmöss normal PPI . [26]

Djurmodeller för PPI-reduktion

Det finns aktiv forskning kring PPI hos djur för att bättre förstå och modellera schizofreni. [27] Formerna för generering av schizofreniliknande PPI-störningar, som granskats av Geyer et al., passar in i fyra modeller: [28]

• PPI-avbrott med dopaminreceptoragonister. Används i sökandet efter antipsykotika.
• Användning av serotonin 5-HT2-receptoragonister
• Användning av NMDA-antagonister
• Intervention i utvecklingsprocessen (uppfostra djuret i isolering, berövande av kommunikation med modern). Olika läkemedel testas på dessa djur och en ökad hämning anses vara en indikation på en möjlig antipsykotisk effekt.

Gener associerade med PPI

• FABP7 , markör för radiell glia  - association med PPI hos möss, association med schizofreni hos människor. [29]

• 5-HT2A , kodar för serotoninreceptorn . [trettio]

• Point knockout av NCDN -genen i möss minskar PPI med 20 %. [31]

Länkar

• Prepulse Inhibition Deficits Förutsäga funktionella svårigheter vid schizofreni  — Schizofreni Research Forum. Publikationsgranskning. [1] Översättning: Prepulse Inhibition (PPI) och funktionsnivå hos schizofrena patienter  (länk ej tillgänglig) .

Anteckningar

1. ↑ 1 2 Swerdlow NR, Light GA, Cadenhead KS, Sprock J., Hsieh MH, Braff DL Skrämma gating underskott i en stor kohort av patienter med schizofreni: relation till mediciner, symtom, neurokognition och  funktionsnivå / Arch. Gen. Psykiatri : journal. - 2006. - December ( vol. 63 , nr 12 ). - P. 1325-1335 . - doi : 10.1001/archpsyc.63.12.1325 . — PMID 17146007 .  (inte tillgänglig länk)
2. ↑ Graham FK (1975). De mer eller mindre uppseendeväckande effekterna av svag prestimulering. Psychophysiology 12: 238-248. PMID 1153628
3. ↑ Swerdlow NR, Geyer MA, Braff DL. (2001) Neurala kretsar för prepulsinhibering av skrämsel hos råttan: nuvarande kunskap och framtida utmaningar. Psykofarmakologi 2001; 156:194-215. https://dx.doi.org/10.1007/s002130100799 PMID 11549223
4. ↑ Paylor R, Crawley JN. (1997) Inavlade stamskillnader i prepulsinhibering av musens skrämselsvar. Psychopharmacology 1997; 132:169-180. https://dx.doi.org/10.1007/s002130050333 PMID 9266614
5. ↑ Aasen I, Kolli L, Kumari V. Sexeffekter vid prepulshämning och underlättande av det akustiska skrämselsvaret: konsekvenser för farmakologiska studier och behandlingsstudier. J Psychopharmacol. 2005 Jan;19(1):39-45. PMID 15671127
6. ↑ Hoffman HS, Stitt CL. Hämning av glabella-reflexen genom mono- och binaural stimulering. J Exp Psychol Hum Percept Perform. 1980 Nov;6(4):769-76. PMID 6449543
7. ↑ Kumari V, Fannon D, Sumich AL, Sharma T. (2007) Överraskande gating hos antipsykotisk-naiva patienter med schizofreni i första episoden: Ett öra är bättre än två. Psychiatry Res. 2007 21 mars; [Epub före tryckning] PMID 17382404
8. ↑ Amsterdam; New York: Elsevier, 2001 Attraktion, distraktion och handling: flera perspektiv på uppmärksamhetsfångande ; Av Charles L. Folk, Bradley S. Gibson. ISBN 0-444-50676-4 Google-böcker Arkiverade 11 november 2012 på Wayback Machine
9. ↑ Filion DL, Dawson ME, Schell AM. (1993) Modifiering av den akustiska skrämselreflexen: ett verktyg för att undersöka tidiga och sena uppmärksamhetsprocesser. Biol Psychol. 1993 jul;35(3):185-200. PMID 8218613
10. ↑ Hoffman, H., Fleshler, M. (1963, 6 september). Skräckreaktion: Modifiering genom akustisk bakgrundsstimulering. Science, 141, 928-930. PMID 14043340
11. ↑ Cadenhead KS, Geyer MA, Braff DL. Nedsatt startle prepulse-hämning och tillvänjning hos patienter med schizotyp personlighetsstörning. Am J Psykiatri. 1993 dec;150(12):1862-7 PMID 8238643
12. ↑ Swerdlow NR, Paulsen J, Braff DL, Butters N, Geyer MA, Swenson MR. Nedsatt prepulsinhibering av akustisk och taktil skrämselrespons hos patienter med Huntingtons sjukdom. J Neurol Neurosur Psychiatry 1995; 58:192-200. PMID 7876851
13. ↑ Morton, N., Gray, NS, Mellers, J., Toone, B., Lishman, WA, & Gray, JA (1994). Prepulshämning vid temporallobsepilepsi. Schizophrenic Research, 15, 191.
14. ↑ Braff D, Stone C, Callaway E, Geyer M, Glick I, Bali L. Prestimulus effekter på mänsklig skrämselreflex hos normala och schizofrena. Psykofysiologi. 1978 jul;15(4):339-43. PMID 693742
15. ↑ Kumari V, Das M, Zachariah E, Ettinger U, Sharma T. Minskad prepulsinhibition hos opåverkade syskon till schizofrenipatienter. Psykofysiologi. 2005 sep;42(5):588-94. PMID 16176381
16. ↑ Cadenhead KS, Swerdlow NR, Shafer KM, Diaz M, Braff DL. Modulering av skräckrespons och skräcklateralitet hos släktingar till schizofrena patienter och hos personer med schizotyp personlighetsstörning: bevis på hämmande brister. Am J Psykiatri. 2000 okt;157(10):1660-8. Erratum i: Am J Psychiatry 2000 Nov;157(11):1904. PMID 11007721
17. ↑ Hazlett EA, Romero MJ, Haznedar MM, New AS, Goldstein KE, Newmark RE, Siever LJ, Buchsbaum MS. (2007) Bristfällig uppmärksamhetsmodulering av skrämmande ögonblink är associerad med symtomens svårighetsgrad i schizofrenispektrat. Schizofreniforskning 2007 1 maj; PMID 17478083
18. ↑ Mansbach RS, Geyer MA, Braff DL. (1988) Dopaminerg stimulering stör sensorimotorisk gating hos råttan. Psychopharmacology 1988; 94:507-514. PMID 3131796
19. ↑ Swerdlow NR, Keith VA, Braff DL, Geyer MA. (1991) Effekter av spiperon, racloprid, SCH 23390 och klozapin på apomorfinhämning av sensorimotorisk gating av skrämselsvaret hos råtta. J Pharmacol Exp Ther 1991; 256:530-536. PMID 1825226
20. ↑ 1 2 Swerdlow NR, Light GA, Cadenhead KS, Sprock J, Hsieh MH, Braff DL. (2006) Skrämma gating underskott i en stor kohort av patienter med schizofreni. Arch Gen Psych. December 2006;63:1325-1335. PMID 17146007
21. ↑ Kumari V, Soni W, Sharma T. Inverkan av cigarettrökning på prepulsinhibering av det akustiska skrämselsvaret vid schizofreni. Hum Psychopharmacol. 2001 Jun;16(4):321-326. PMID 12404567
22. ↑ Leonard S, Adler LE, Benhammou K, Berger R, Breese CR, Drebing C, Gault J, Lee MJ, Logel J, Olincy A, Ross RG, Stevens K, Sullivan B, Vianzon R, Virnich DE, Waldo M, Walton K, Freedman R. Rökning och psykisk ohälsa. Pharmacol Biochem Behav 2001;70:561-70
23. ↑ De Leon J, Tracy J, McCann E, Mcgrory A, Diaz F. Schizofreni och tobaksrökning: en replikationsstudie på ett annat amerikanskt psykiatriskt sjukhus. Schizophrenia Research 2002;56:55-65
24. ↑ Genöversikt över alla publicerade Schizophrenia-Association Studies för CHRFAM7A Arkiverad 27 september 2007.  — Gendatabas för schizofreni.
25. ↑ Genöversikt över alla publicerade Schizophrenia-Association Studies för CHRNA7 Arkiverad 27 september 2007.  — Gendatabas för schizofreni
26. ↑ Paylor R, Nguyen M, Crawley JN, Patrick J, Beaudet A, Orr-Urtreger A. Alpha7 nikotinreceptorsubenheter är inte nödvändiga för hippocampusberoende inlärning eller sensorimotorisk gating: en beteendekarakterisering av alfa7-bristande möss. LearnMem 1998; 5:302-316
27. ↑ Swerdlow NR, Geyer MA. (1998) Användning av en djurmodell av bristfällig sensorimotorisk gating för att studera patofysiologin och nya behandlingar av schizofreni. Schizophr Bull 1998; 24:285-301 PMID 9613626 gratis fulltext
28. ↑ Geyer, MA, Krebs-Thomson, K, Braff, DL, Swerdlow, NR. Farmakologiska studier av prepulse-inhiberingsmodeller av sensorimotoriska gatingbrist vid schizofreni: ett decennium i översyn. Psykofarmakologi 2001; 156:117-154. PMID 11549216
29. ↑ Watanabe A., Toyota T., Owada Y., et al . Fabp7 mappar till ett kvantitativt draglokus för en schizofreniendofenotyp  (engelska)  // PLoS Biol.  : journal. - 2007. - November ( vol. 5 , nr 11 ). —P.e297 . _ - doi : 10.1371/journal.pbio.0050297 . — PMID 18001149 .
30. ↑ Maier W., Mössner R., Quednow BB, Wagner M., Hurlemann R. Från gener till psykoser och tillbaka: rollen av 5HT2alfa-receptorn och prepulsinhibition i schizofreni  //  Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci : journal. - 2008. - November ( vol. 258 Suppl 5 ). - S. 40-3 . - doi : 10.1007/s00406-008-5011-5 . — PMID 18985293 .
31. ↑ Vetenskaplig publicering i tidskriften Science och recension på temaportalen:
    • Wang H., Westin L., Nong Y., Birnbaum S., Bendor J., Brismar H., Nestler E., Aperia A., Flajolet M., Greengard P. Norbin är en endogen regulator av metabotropisk glutamatreceptor 5-signalering  (engelska)  // [[Science (journal)|Science]] : journal. - 2009. - December ( vol. 326 , nr 5959 ). - P. 1554-1557 . - doi : 10.1126/science.1178496 . — PMID 20007903 .
    • Arkiverad från originalet den 29 november 2010, Meet Norbin—Behind the Scenes Player på mGluR5 . - "Möt Norbin, bakom kulisserna hjälpare av mGluR5 " - Schizophrenia Research Forum , december 2009.