| kaliuminåtriktande kanal, underfamilj J, medlem 8 | |
|---|---|
| Notation | |
| Symboler | KCNJ8 ; Kir 6.1 _ |
| Entrez Gene | 3764 |
| HGNC | 6269 |
| OMIM | 600935 |
| RefSeq | NM_004982 |
| UniProt | Q15842 |
| Övriga uppgifter | |
| Ställe | 12:e kap. , 12p12.1 |
| Information i Wikidata ? | |
| kaliuminåtriktande kanal, underfamilj J, medlem 11 | |
|---|---|
| Notation | |
| Symboler | KCNJ11 ; Kir 6.2 _ |
| Entrez Gene | 3767 |
| HGNC | 6257 |
| OMIM | 600937 |
| RefSeq | NM_000525 |
| UniProt | Q14654 |
| Övriga uppgifter | |
| Ställe | 11:e kap. , 11p15.1 |
| Information i Wikidata ? | |
| ATP-bindande kassett, underfamilj C (CFTR/MRP), medlem 8 | |
|---|---|
| Notation | |
| Symboler | ABCC8 ; SUR1 |
| Entrez Gene | 6833 |
| HGNC | 59 |
| OMIM | 600509 |
| RefSeq | NM_000352 |
| UniProt | Q09428 |
| Övriga uppgifter | |
| Ställe | 11:e kap. , 11p15.1 |
| Information i Wikidata ? | |
| ATP-bindande kassett, underfamilj C (CFTR/MRP), medlem 9 | |
|---|---|
| Notation | |
| Symboler | ABCC9 ; SUR2A, SUR2B |
| Entrez Gene | 10060 |
| HGNC | 60 |
| OMIM | 601439 |
| RefSeq | NM_005691 |
| UniProt | O60706 |
| Övriga uppgifter | |
| Ställe | 12:e kap. , 12p12.1 |
| Information i Wikidata ? | |
ATP-känsliga kaliumkanaler (eng. ATP-känsliga kaliumkanaler eller K ATP - kanal ) - en grupp av proteinkaliumkanaler vars aktivitet regleras av intracellulära nukleotider som ATP och ADP . De upptäcktes först i hjärtceller [1] . ATP-beroende kaliumkanaler tillhör klassen av inre rektifierande kaliumkanaler (K ir -kanaler) och representerar familjen K ir 6. De verkar huvudsakligen i muskler och neuroner , där de under tillstånd med brist på energi i form av ATP överföra celler till ett viloläge, vilket minskar deras excitabilitet och kontraktilitet . Dessutom är KATP -kanaler involverade i regleringen av insulinfrisättning i pankreatiska betaceller . ATP-beroende kaliumkanaler är läkemedelsmål som skyddar hjärtat och blodkärlen vid överbelastning.
K ATP -kanaler är funktionella oktamerer som består av fyra Kir6.x-subenheter som bildar kanalporen och fyra ytterligare sulfonylureareceptorproteiner SURx (Sulphonylurea Receprors). Namnet på den sista subenheten beror på det faktum att när kanalen blockeras av sulfonylurea binder den till SUR.
Kir 6.x inkluderar två transmembranregioner och en nedsänkt i membranet och bildar den inre ytan av kanalporen med ett selektivt filter (P-domän eller P-loop). K ir -subenheten är ansvarig för kanalhämning , det vill säga att hålla den stängd med hjälp av ATP (med undantag för kanaler i glatt muskulatur ).
SUR-subenheten består av tre transmembrandomäner (TMD0, TMD1, TMD2), av vilka den första innehåller fem och de andra två sex transmembransegment. Också mellan TMD1 och TMD2 och efter TMD2 på den cytoplasmatiska sidan av membranet finns nukleotidbindande domäner (NBD1, NBD2). Det är SURx-underenheterna som är ansvariga för kanalaktivering. De tillhör klassen ABC-transportörer(ATP-bindande kassetttransportörer), vars huvudsakliga funktion är att använda energin från ATP för cellbehov, såsom translokation av olika substrat längs membranet [2] [3] .
Dessa jonkanaler har en hög selektivitet för K + . Det selektiva filtret, som bestämmer vilken katjon (till exempel Na + eller K + ) som kan passera genom kanalen, finns i dess smalaste del. Studier har visat att H5-segmentet krävs för K + -selektivitet . H5 innehåller en konsensussekvens ( Thr - Val - Gly -Tyr-Gly) som har hittats i alla kaliumkanaler med minimala evolutionära förändringar. Syreatomerna skapar en negativ laddning i området för filtret, som efterliknar en vattenhaltig miljö som innehåller kalium i lösning. Man tror att selektiviteten för kaliumjoner säkerställs av en styvt fixerad porstorlek. Det vill säga, andra joner, som till exempel litium , kan inte passera (passera med mindre sannolikhet) eftersom syre är för långt från dem, mycket längre än vattendipolerna som omger jonen i lösning, det vill säga för litium som " imitation" är felaktigt.
Varje vävnad har sin egen konfiguration av olika underenheter. Till exempel kännetecknas vaskulär glatt muskulatur av en uppsättning Kir 6.1- SUR2B och de bildar en subtyp av KATP - K NDP , som är namngiven för att betona vikten av aktivering av NDP och det faktum att ATP själv inte kan öppna dem [ 4] . Samtidigt finns det andra konfigurationer, såsom K ir 6.2-SUR2B i vaskulära muskler. Det finns bevis för att glatt muskulatur i urinblåsan innehåller K ir 6.2-SUR2A(B) [5] . Hjärtat kännetecknas av K ir 6.2-SUR2A-konfigurationen. Men om allt är klart och begripligt med den porbildande enheten, så uppstår vissa frågor på den andra. Hos möss har SUR1 visat sig uttryckas i förmaket , medan SUR2A uttrycks i ventrikeln [6] . Glukoskänsliga hjärnneuroner innehåller K ir 6.2-SUR1 subenheter [7] [8] . Det finns emellertid också studier som visar att glukoskänsliga neuroner i den ventromediala kärnan i hypotalamus , och samma kolinerga neuroner i hjärnans striatum , innehåller en konfiguration av K ir 6.1-SUR1 subenheter. I bukspottkörteln innehåller β-celler KATP - kanaler i Kir 6.2-SUR1- konformationen [9] .
Alla varianter av K ATP kodas av fyra gener: KCNJ8, KCNJ11, ABCC8, ABCC9. De ansvarar för underenheterna K ir 6.1, K ir 6.2, SUR1 respektive SUR2. Den senare bildar två splitsningsvarianter och sålunda uppträder SUR2A- och SUR2B-subenheterna. Hos råttan är dessa gener lokaliserade i följande ordning: i den första kromosomen ABCC8 - exon 39 och KCNJ11 - exon 2, i den fjärde kromosomen ABCC9 - exon 40 och KCNJ8 - exon 3.
Huvudfunktionen för KATP -kanalerna i den endokrina bukspottkörteln är utsöndringen av insulin . Insulinsekretionen aktiveras av höga blodsockernivåer. Under glukosnivåer under tröskeln är KATP -kanaler öppna och upprätthåller en negativ elektrokemisk potential . I det ögonblick när nivån av glukos i blodet stiger, startar metabolismen i β-cellerna i de Langerhanska öarna. Som ett resultat ökar nivån av ATP i cellen, och nivån av ADP faller. Efter detta stänger KATP - kanaler, celler depolariseras och spänningsstyrda kalciumkanaler (PGCC) aktiveras . Inflödet av kalcium gör att vesiklerna som innehåller insulin smälter samman med membranet och hormonet frigörs därmed till utsidan.
I hjärtat spelar K ATP -kanaler rollen som kardioprotektorer under ischemi [10] . På grund av det faktum att de hyperpolariserar membranet, minskar amplituden av kardiomyocyternas aktionspotential och inflödet av kalcium genom SCBB begränsas respektive, tiden för ineffektiv sammandragning av hjärtat minskar. Till skillnad från K ATP -kanaler i bukspottkörteln är de i hjärtat i ett permanent stängt tillstånd under fysiologiska förhållanden på grund av att en hög koncentration av ATP ständigt upprätthålls i denna vävnad. Kanalerna öppnas under förhållanden som hjärtöverbelastning, hypoxi eller ischemi . Även korta episoder av ischemi ger ytterligare skydd av myokardiet mot efterföljande stroke . Detta fenomen kallas " föregångare till ischemi " [11] .
Huvudplatsen där ATP-beroende kaliumkanaler spelar en viktig roll är hypotalamus . Det finns många "glukoskänsliga" neuroner i hypotalamus [12] [13] . Till exempel reglerar orexin (hypokretin) neuroner i musens laterala hypotalamus sömnlöshet, rörelseaktivitet och aptit, och de hämmas av höga glukosnivåer. Och MCH-neuroner (Melanin-Concentrating Hormone neurons), som reglerar födosöksbeteende, humör och energibalans, aktiveras av förhöjda glukosnivåer. De flesta neuroner som aktiveras av en ökad nivå av glukos arbetar enligt följande mekanism: glukos kommer in i cellen - ATP-nivån stiger - K ATP -kanaler stänger - celldepolarisering - ökning av ledningsnivån. Mekanismen för hämning av glukosnivå är mindre förstådd för tillfället, men det finns ett antagande att Na + -K + -ATPas är involverat i detta och aktiveringen av en hyperpolariserande kloridström, som möjligen aktiverar kloridkanaler (CFTR-liknande Cl) - kanaler). Utöver denna funktion spelar KATP -kanaler en skyddande roll under patologiska tillstånd [14] . För att återgå till ischemi och hypoxi, från vilka dessa kanaler skyddade hjärtat, bör det noteras att hos de flesta däggdjur, under sådana förhållanden, depolariserar neuroner och dör. Därför, till exempel, i substantia nigra , undertrycker KATP - kanaler neuronal aktivitet (hyperpolariserar cellen) under hypoxi på grund av deras öppning på postsynaptiska membran.
I glatt muskulatur är K ATP -kanaler vanligast i blodkärlens väggar och finns i dem i hela kroppen. Öppnandet av dessa kanaler orsakar hyperpolarisering av membranet och, som ett resultat, stängning av SCBB och avslappning av muskelfibrerna i kärlen, särskilt venerna . Det vill säga, de ger funktionen av vasodilatation . Utöver den vanliga regleringen finns även en öppning-stängningsreglering med hjälp av fosforylering , som redan nämnts ovan. Så aktiviteten av K ATP kan påverkas av vasodilatorer såsom prostaglandin , CGRP (Calcitonin Gene Related Peptide), adenosin och vasokonstriktorer , till exempel endotelin , vasopressin , histamin . Kanske påverkar de fosforyleringsprocessen med hjälp av proteinkinas A. Men, som nämnts ovan, har denna process ännu inte studerats på en tillräcklig nivå. K ATP finns i blåsans muskler. Det är ännu inte helt klart varför dessa kanaler behövs där, eftersom det finns många andra kaliumkanaler förutom dem. De finns dock och deras funktioner och egenskaper undersöks just nu. Således visades det att glibenklamid (en hämmare) inte påverkar excitabiliteten eller kontraktiliteten hos blåsan i frånvaro av stimulering av denna kanal, men KATP bidrar till bildandet och upprätthållandet av membranpotentialen hos de vilande blåscellerna [ 15] [16] . Samtidigt följs den farmakologiska aktiveringen av K ATP -kanaler av membranhyperpolarisering, som ett resultat, stängning av CCCC och en minskning av spänningen [17] . Trots allt detta är det osannolikt att K ATP -kanaler är associerade med några patologier i urinblåsan, även om logiken antyder något annat.
Som redan nämnts är ATP huvudregulatorn av kanalaktivitet och kan utföra två olika funktioner: 1) stänga kanalen och 2) hålla kanalen aktiv i närvaro av magnesiumjoner. Platsen för att binda ATP för att hämma aktiviteten av kanalen är belägen på Kir 6.2 -subenheten [18] , dessa är aminosyrarester såsom arginin i 50:e positionen vid N-terminalen och 182:a isoleucin , 185:e lysin , 201 :a arginin , 334- glycin vid C-terminalen [8] . Man tror att dessa rester bildar den så kallade ATP-bindande fickan [8] . Det vill säga fyra ATP-molekyler kan binda till en K ATP- kanal. Dessutom kan ATP aktivera KATP- kanalen om den binder till SUR [18] , men vanligtvis är NDF ansvarig för aktiveringen. Bindningsstället är på SUR. Den senare innehåller två NBD (Nucleotide Binding Domain) med sådana konsensusmotiv som Walker-A och Walker-B ( Gly -XXXX- Gly - Lys - Thr / Ser ) [19] . Mutationer i Walker-A-motivet på NBD1 förhindrar nukleotidbindning till båda NBD [20] . Denna aktiverings- och inhiberingsmekanism fungerar under fysiologiska förhållanden , men farmaceutiska medel kan både aktivera och hämma ATP K -kanaler genom att binda till SUR. Sulfonylurea såsom klorpropamid , tolbutamid och glibenklamid kan vara hämmande medel [21] [22] [23] . De används vid behandling av typ 2- diabetes . Aktiverande medel, som också är kända som KCOs (K + kanalöppnare) kan representeras av ämnen som pinacidil , nicorandil och diazoxid [24] [25] .
Typ 2-diabetes mellitus behandlas med sulfonylureaderivat som acetohexamid , tolbutamid, glipizid , glibenklamid och glimpirid .
Det har visats [26] att farmaceutiska substanser KCOs (K + kanalöppnare) (till exempel pinacidil-analog [3H]P1075) kan binda till SUR i frånvaro av K ir -subenheten [27] och inte kan aktivera kanalen om bara den porbildande subenheten finns [18] [28] . Det är också känt att olika SUR-subenheter reagerar olika på aktivatorer, till exempel i närvaro av Mg-ATP kan pinacidil aktivera Kir 6.2 -SUR2A, men inte Kir 6.2-SUR1 [29] . Således visas det att KCO binder endast till SUR, såväl som specificiteten för deras bindning. I glatt muskulatur inducerar KCOs vaskulär avslappning och sänker blodtrycket genom att öppna K ATP -kanaler. Vissa av dessa substanser används i terapi som ett antihypertensivt medel . Dessutom används KCOs som läkemedel mot sjukdomar som akut och kronisk myokardischemi , kongestiv hjärtsvikt , bronkialastma , urininkontinens och vissa skelettmuskelmyopatier . I β-cellerna i de Langerhanska öarna i bukspottkörteln, genom att orsaka öppning av K ATP -kanaler, behandlas insulin hypersekretion, vilket är associerat med insulinom och kronisk hypoglykemi hos barn [8] .
K ATP -kanaler i olika vävnader kännetecknas av olika nivåer av konduktivitet . Så, till exempel, för blåsan är det 11-12 pS (pS - pico siemens ), 15-50 pS - för glatt muskulatur i portalvenen , kransartärcellskultur, 55-75 pS - för skelettmuskler, 50- 90 pS - β -celler från de Langerhanska öarna i bukspottkörteln, 70-90 pS - för hjärtat och hög ledningsförmåga (130 pS) är karakteristiskt för glatta muskler i mesenterialartärerna, svansartären hos råttan och aorta av hunden. Som redan nämnts är K ATP -kanaler en familj från klassen K ir , det vill säga de kännetecknas av inkommande korrigering av strömmen. Strömlikriktning inom elektrofysiologi är fenomenet när, under förhållanden med samma jonkoncentration från insidan och utsidan av membranet, de inkommande och utgående strömmarna inte är balanserade. Rättning är utgång och ingång. I vårt fall är detta inkommande korrigering, det vill säga kalium kommer in i cellen lättare genom dessa kanaler. Dessutom är uträtning svag och stark. För K ATP -kanaler, en karakteristisk "svag" rättelse [30] . Med en förändring i pH förändras också "styrkan" av uträtning: vid neutralt pH kännetecknas dessa kanaler av "svag" uträtning, vilket faktiskt är fysiologiskt; när mediet alkaliseras blir uträtningen mer "stark" ”. Detaljerna är ännu inte helt klarlagda, men den allmänna mekanismen för uträtning är tydlig. Det sker via den alifatiska polyaminsperminen . Den är positivt laddad och har en valens på ~5 [31] . När kalium börjar lämna cellen "drar" det spermier in i poren med en ström. Tiden är blockerad och tillåter inte längre kaliumjoner att gå ut, men jonerna som kommer in i det kan "pressa ut" den och gå vidare utan störningar.