| Prepro-orexin | |
|---|---|
| Lösningsfas NMR - struktur för orexin A baserat på PDB - koordinaterna 1R02 | |
| Identifierare | |
| Symbol | Orexin |
| Pfam | PF02072 |
| Interpro | IPR001704 |
| SCOP | 1cq0 |
| SUPERFAMILJ | 1cq0 |
| OPM superfamilj | 154 |
| OPM-protein | 1wso |
| Tillgängliga proteinstrukturer | |
| Pfam | strukturer |
| PDB | RCSB PDB ; PDBe ; PDBj |
| PDBsumma | 3D-modell |
| Mediafiler på Wikimedia Commons | |
Orexiner eller hypokretiner ( eng. Orexins /hypocretins ) är namnet på två neuropeptider (proteinneurotransmittorer ) som upptäcktes oberoende av två grupper av forskare 1998 [1] . Två orexiner, Orexin A och Orexin B, delar 50 % sekvenshomologi , samtidigt som de inte har signifikant homologi med resten av peptiderna i kroppen. Orexiner syntetiseras av en relativt liten population av celler i den laterala hypotalamus (cirka 50 000 [1] ), vars axoner når nästan alla delar av hjärnan. Man tror att brist på orexiner i hjärnan leder till utvecklingen av narkolepsi . Orexiner visar en mycket konserverad aminosyrasekvens och finns i alla ryggradsdjur, vilket indikerar deras tidiga uppträdande i ryggradsdjurens evolution.
En grupp av Masashi Yanagisawa och T. Sakurai från University of Texas Southwestern Medical Center i Dallas genomförde 1998 en sökning efter hormoner okända för vetenskapen med hjälp av metoden "omvänd farmakologi". Cirka 100-150 sekvenser är kända i vårt genom, förmodligen kodande för G-proteinkopplade cellreceptorer , vars roll i kroppen inte har identifierats (receptorer utan kända ligander , eller " föräldralösa receptorer "). Genom att introducera dessa sekvenser i cellkolonier genom genteknik är det möjligt att "fånga" ligander från vävnadsextrakt med deras hjälp. Denna metod kallas "omvänd farmakologisk" eftersom, till skillnad från konventionella studier, den första inte är liganden, utan receptorn. Med sitt löfte är denna metod mindre tillförlitlig och mer tidskrävande än konventionell [2] .
Efter att ha upptäckt två nya ligander och fastställt att de påverkar aptiten (detta antagande lades fram i början, eftersom den laterala hypotalamus är nära besläktad med regleringen av aptit), föreslog de namnet "orexiner" för dem, härlett från grekiskan ορεξις - aptit.
Gruppen Luis de Lecea och Thomas Kilduff upptäckte samma år två nya peptider under isoleringen av mRNA- kedjor i hypotalamus, som de kallade "hypokretiner" på grund av deras strukturella likhet med hormonet sekretin ("hypo" - från hypotalamus , "cretin" - från secretin ).
En konsensus om deras namn i det vetenskapliga samfundet har ännu inte uppnåtts: vissa avvisar namnet "orexiner", vilket indikerar att stimulering av aptit inte är deras huvudsakliga roll, dessutom kan det vara indirekt; deras motståndare tror att namnet "hypokretin" är ännu konstigare och mindre informativt, särskilt eftersom namnen på många neuropeptider inte återspeglar deras huvudsakliga funktion.
Samtidigt bör du veta att ορεξις inte är det mest exakta ordet på grekiska för aptit, dess betydelse är mer allmän - "lust", "strävan", "passion" (en närmare översättning av ordet "aptit" till grekiska βουλεμια , varifrån namnet kommer bulimi ) . Men, som en författare påpekar, stöder detta namnet "orexin", eftersom nya studier har funnit en viktig roll för orexiner i motiverat beteende (belöningskrets) [3] .
Båda orexinerna syntetiseras från en gemensam prekursor ( preproorexin , PPO) delad i två. PPO har en typisk sekretorisk sekvens vid den N-terminala änden.
Orexin A är 33 aminosyror långt och har två disulfidbindningar (Cys6-Cys12, Cys7-Cys14) som krävs för dess funktion. Orexin B är en rak kedja av 28 aminosyror. Orexin A har ungefär samma affinitet för båda receptorerna, medan Orexin B reagerar huvudsakligen med OX2 och är 5 gånger svagare än Orexin A [2] .
Hypothalamus ligger under thalamus, ovanför den optiska chiasmen. Projektioner av orexin-axoner och orexinreceptorer finns i följande områden i hjärnan:
Orexins huvudfunktion är att upprätthålla tillståndet av vakenhet. En endogen brist på orexiner leder till narkolepsi , en sjukdom som kännetecknas av störningar i sömn-vakna cykler [1] [4] .
Orexiner upprätthåller en balans mellan monoaminproducerande neuroner och den ventrolaterala preoptiska kärnan (VLPO). I vaket tillstånd skickar orexin-neuroner excitatoriska (excitatoriska) signaler till monoaminneuroner, som skickar tillbaka (feedback) hämmande (hämmande) signaler med låg effekt. Monoaminneuroner exciterar thalamus och hjärnbarken och bibehåller därigenom vakenhet. Med en minskning av nivån av excitatoriska signaler som kommer in i orexin-neuroner från områden i hjärnan associerade med dygnsrytm och energibalans, hämmar VLPO- och monoamin-neuroner orexin-neuroner, nivån av monoaminer sjunker och kroppen somnar. I sömntillståndet sker en konstant hämning av orexin-neuroner av VLPO-centret.
I frånvaro av orexiner går en viktig länk i det homeostatiska systemet förlorad i hjärnan: det finns konstant ömsesidig hämning mellan monoaminneuroner och VLPO (det finns ingen tröskelsignalnivå, aktivering av ett av centran undertrycker det andra helt), så mjukheten och cykliciteten hos övergångar från ett tillstånd till ett annat försvinner, vilket ger vika för oväntade momentana övergångar ( flip-flop ) från ett tillstånd till ett annat.
Vissa forskare tror att den huvudsakliga effekten av orexiner realiseras genom att öka nivån av histamin i CNS genom OX2.
Vid observation av människor och djur som lider av narkolepsi noterades en (inte särskilt uttalad) tendens till övervikt och fetma, även om aptiten minskade. Experiment på möss gjorde det möjligt för forskare att dra slutsatsen att orexiner ökar både aptiten och den basala ämnesomsättningen samtidigt .
Det har fastställts att orexin-neuroner svarar på blodsockernivåer, leptin (båda har en hämmande effekt) och andra signalsubstanser och fysiologiska faktorer associerade med energibalansen i kroppen [5] .
Man tror att orexin verkar genom NPY ( neuropeptid Y ) såväl som genom undertryckandet av POMC (POMC) neuroner.
Orexiner är också viktiga i perifera vävnader. Orexins effekt på blodsockernivåer, ämnesomsättning i fettvävnader, blodtryck (ökningar) och ägglossning är känd [6] .
I tunntarmen hos många däggdjur har man hittat både orexinreceptorer och preproorexin (PPO), orexin A och B. I magen på marsvin har orexin A hittats i gastrinutsöndrande celler . Orexin-mikroinjektioner ökade signifikant tarmmotiliteten hos möss. Dessutom leder orexiner till ökad utsöndring av magsyra oberoende av gastrin. Hos mättade råttor observerades också effekten av ökad utsöndring av natriumbikarbonat i tolvfingertarmen .
Orexin-neuroner finns också i bukspottkörteln , där de frisätter orexin i händelse av en minskning av glukoskoncentrationen. Orexin påverkar också bukspottkörtelns exokrina funktion.
PPO och orexin A och B har också hittats i binjurebarken , där de (oavsett centrala mekanismer) stimulerar frisättningen av kortikosteroider . Enligt aktuella data är OX1-receptorn praktiskt taget frånvarande i binjurarna. Höga nivåer av OX2 har hittats i feokromocytom .
I det mänskliga reproduktionssystemet verkar orexin reglera genuttrycket i Sertoli-celler hos män , medan cykliska fluktuationer i orexinfrisättning observeras hos kvinnor, motsvarande menstruationscykeln.
Små mängder orexiner har också hittats i blodet, men betydelsen av detta faktum är fortfarande okänd.
Orexiner intar en central plats i de mesolimbiska och mesokortikala vägarna (kedjorna) i hjärnan som ansvarar för produktionen av motiverat beteende och uppkomsten av psykologiskt beroende. Ett av de vanligaste sätten att behandla narkolepsi är att ta psykostimulerande medel , såsom amfetamin , metylfenidat (förbjudet i vissa länder), modafinil och läkemedel från SNRI- gruppen . Trots det faktum att psykostimulantia (förutom modafinil) orsakar beroende hos majoriteten av befolkningen, observeras detta inte hos patienter med narkolepsi, varför man drog slutsatsen att orexiner spelar en nyckelroll i utvecklingen av psykofysiskt beroende.
Det är känt om interaktionen av orexin-neuroner med VTA-regionen (ventralt tegmentalt område), vilket möjliggör den neuronala plasticiteten som är förknippad med beroendeprocessen. Aktivering av detta system kan återuppta drognjutningsbeteende långt efter att droganvändningen har avbrutits [1] .
Det finns två orexinreceptorer, OX1 och OX2. De är G-proteinkopplade receptorer (GPCR ). De två receptorerna har en 64% identitet i aminosyrasekvens [2] .
Nyligen genomförda studier visar att insomning främst är associerad med blockering av OX2-receptorn, och REM-sömn är associerad med OX1 [1] .
OX1-receptorer finns främst i LC, dorsal raphe, tenia tecta, hyppocampal formation.
OX2-receptorer finns främst i TMN, DMH (i hypotalamus), PVN, LHA (i hypotalamus) [1] .
GPCR-receptorer är målet för upp till 40 % av de läkemedel som produceras, så med upptäckten av orexiner hoppades man att nya läkemedel skulle utvecklas för olika sömnstörningar, effektiva och med få biverkningar.
Experiment utfördes på transplantation av orexin-neuroner i råttor, vilket kan tjäna som grund för kirurgisk behandling av narkolepsi.
Experiment genomfördes också, under vilka man med hjälp av ingrepp i orexinsystemet försökte bekämpa drogberoendet.
Idag utvecklas både orexinagonister ( för behandling av narkolepsi) och antagonister (för behandling av sömnlöshet - suvorexant , lemborexant ). Experiment har visat effektiviteten av intranasal administrering av orexin (Orexin A-polypeptid, inte sämre än intravenös administrering vad gäller effekt) [7] .
Dessutom finns det flera icke-proteinläkemedel:
| signalsubstanser | |
|---|---|