Aminoglykosider

Aminoglykosider är en grupp organiska ämnen vars gemensamma kemiska struktur är närvaron av ett aminosocker i molekylen som är kopplat till den aminocykliska ringen med en glykosidbindning. Många aminoglykosider är antibiotika . När det gäller kemisk struktur är spectinomycin , ett aminocyklitolantibiotikum, också nära aminoglykosider. Den huvudsakliga kliniska betydelsen av aminoglykosider ligger i deras aktivitet mot aeroba gramnegativa bakterier .

Verkningsmekanism

Aminoglykosider bildar bindningar med bakteriella ribosomer och stör biosyntesen av proteiner i celler, vilket orsakar ett avbrott i flödet av genetisk information i cellen. Gentamicin kan också påverka proteinsyntesen genom att störa funktionen hos ribosomens 30S- subenhet .

Allmänna egenskaper

Aminoglykosider är bakteriedödande antibiotika, det vill säga de dödar direkt mikroorganismer som är känsliga för dem (till skillnad från bakteriostatiska antibiotika, som bara hämmar reproduktionen av mikroorganismer, och värdens immunitet måste klara av deras förstörelse ) . Därför visar aminoglykosider en snabb effekt i de flesta allvarliga infektioner orsakade av mikroorganismer som är känsliga för dem, och deras kliniska effektivitet beror mycket mindre på tillståndet för patientens immunitet än effektiviteten av bakteriostatika. Detta gör aminoglykosider till ett av de föredragna läkemedlen för allvarliga infektioner associerade med djupgående immunsuppression, i synnerhet febril neutropeni .

Aminoglykosider har en bakteriedödande effekt, oavsett reproduktionsfasen av mikroorganismer, inklusive mikroorganismer som befinner sig i vilofasen, till skillnad från betalaktamantibiotika , som verkar bakteriedödande främst på förökande mikroorganismer. Därför minskar den terapeutiska effekten av aminoglykosider, till skillnad från betalaktamer, inte vid samtidig administrering av bakteriostatiskt aktiva antibiotika.

Aminoglykosiders verkan kräver aeroba förhållanden (närvaro av syre ) både inuti målbakteriecellen och i vävnaderna i det infektiösa fokuset. Aminoglykosider verkar därför inte på anaeroba mikroorganismer och är inte heller tillräckligt effektiva i dåligt tillförda, hypoxemiska eller nekrotiska (döda) vävnader, i abscesshålor och hålor.

Aminoglykosiders bakteriedödande aktivitet beror också starkt på miljöns pH: de är mycket mindre effektiva i en sur eller neutral miljö än i en lätt alkalisk (vid ett pH på cirka 7,5 eller något högre). Av denna anledning ökar effektiviteten av aminoglykosider vid njur- och urinvägsinfektioner med alkalinisering av urin och minskar med dess sura reaktion. Effektiviteten av aminoglykosider vid sepsis (bakteremi), febril neutropeni ökar också med samtidig korrigering av metabolisk acidos. Vid abscesser, lunginflammation , är effektiviteten av aminoglykosider otillräcklig, eftersom pH i abscesshålan och i den infekterade lungvävnaden vanligtvis är surt (6,4-6,5). Aktiviteten hos aminoglykosider minskar också i närvaro av tvåvärda katjoner , särskilt kalcium- och magnesiumjoner . Därför är aminoglykosider inte tillräckligt effektiva vid osteomyelit (eftersom benvävnaden är rik på kalcium) och vid förkalkade lesioner (förkalkning).

Proteiner och DNA- fragment av vävnadsavfall som bildas under suppuration och vävnadsdestruktion minskar också effektiviteten av aminoglykosider, eftersom aminoglykosider är mycket proteinbindande läkemedel.

Aminoglykosider tränger inte in i cellerna hos djurorganismer, därför verkar de inte på patogener som är intracellulära, inte ens i de fall där smittämnet är känsligt för aminoglykosider i odling, in vitro . I synnerhet är aminoglykosider ineffektiva mot shigella , salmonella .

Klassificering av aminoglykosider

Det finns fyra generationer av aminoglykosider [1] :

Antibiotika av nästa generations aminoglykosidgrupp: plazomycin .

Historisk information

Historiskt sett var den första aminoglykosiden streptomycin som isolerades 1944 från aktinomyceten Streptomyces griseus . Det var också en av de första kända antibiotika i allmänhet, näst efter penicillin . Kanamycin isolerades 1957 .

I början av antibiotikabehandlingens era användes streptomycin, tillsammans med penicillin, i stor utsträckning och nästan okontrollerat, inklusive för banala infektioner, som för närvarande inte betraktas som indikationer för utnämningen av aminoglykosidantibiotika. Detta bidrog till ökningen av motståndet hos patogener av banala infektioner mot streptomycin och uppkomsten av partiell korsresistens mot andra aminoglykosider.

Därefter började streptomycin, på grund av dess höga ototoxicitet och nefrotoxicitet , såväl som på grund av den snabba utvecklingen av resistens mot de vanligaste patogenerna, användas nästan uteslutande som en del av kombinerade regimer av specifik kemoterapi för tuberkulos , såväl som några sällsynta, nästan utrotade infektioner, såsom pesten , och kanamycin blev den huvudsakliga aminoglykosiden som användes i andra kliniska situationer under lång tid.

För närvarande är de huvudsakliga, mest använda, aminoglykosidantibiotika andra generationens läkemedel, i synnerhet gentamicin. Frekvensen av att förskriva kanamycin har minskat avsevärt på grund av det faktum att det har en högre oto- och nefrotoxicitet jämfört med andra generationens läkemedel, och även på grund av ökningen av resistensen hos patogener mot kanamycin.

Amikacin av generationen aminoglykosid III anses för närvarande som ett reservläkemedel, vilket är oönskat att förskriva i stor utsträckning och ofta för att förhindra spridning av resistens hos patogener mot det. Resistensen hos patogener mot amikacin är fortfarande inte utbredd. Korsresistens med andra aminoglykosider är ofullständig, och ofta förblir patogener som är resistenta mot andra generationens aminoglykosider känsliga för amikacin. Det är också karakteristiskt att patogenernas resistens mot amikacin ökar långsammare än mot andra generationens läkemedel. Resistensen hos patogener mot andra generationens läkemedel, i synnerhet gentamicin, utvecklas också långsammare än mot första generationens läkemedel kanamycin och streptomycin.

Farmakokinetik för aminoglykosider

Alla aminoglykosider absorberas normalt dåligt i tarmens lumen och verkar endast lokalt. Detta gör att de kan användas oralt utan oönskade manifestationer av systemisk toxicitet för dekontaminering av tarmen före elektiva kirurgiska operationer på tarmen och bukorganen, för behandling av akuta tarminfektioner orsakade av icke-invasiva (det vill säga inte penetrera bortom tarmen) ) patogener som är känsliga för aminoglykosider, samt för att minska produktionen av ammoniak av tarmbakterier vid akut och kronisk leversvikt , leverkoma (hepatargi). Den huvudsakliga orala aminoglykosiden är neomycin .

Aminoglykosider kan absorberas när de appliceras topiskt för att skölja deras lösningar eller smörja brännskador, sår eller sår med salvor som innehåller dem. I detta fall kan systemisk toxicitet (oto- eller nefrotoxicitet) förekomma.

Aminoglykosider absorberas väl efter intramuskulär administrering. Den maximala koncentrationen av ett aminoglykosidantibiotikum i blodplasma uppnås 30-90 minuter efter i/m administrering. Aminoglykosider metaboliseras inte i kroppen. Alla aminoglykosider utsöndras oförändrade av njurarna . Vid normal njurfunktion är halveringstiden för de flesta aminoglykosider cirka 2 h. Vid njursvikt ökar halveringstiden signifikant och ackumulering (ackumulering) av antibiotikan kan uppstå och nefrotoxiska eller ototoxiska effekter kan uppstå.

I processen för utsöndring av njurarna skapas mycket höga koncentrationer av aminoglykosider i urinen, 5-10 gånger högre än koncentrationen i blodplasma och som regel många gånger högre än de minsta bakteriedödande koncentrationerna för de flesta gramnegativa urinvägspatogener. På grund av detta är aminoglykosider mycket aktiva vid urinvägsinfektioner (pyelonefrit, cystit, uretrit).

Mycket höga koncentrationer av aminoglykosider skapas i njurbarken och i endolymfen i innerörat . Detta förklarar den selektiva toxiska effekten av aminoglykosider på njurarna och på hörselorganet. Det är dock denna egenskap som gör aminoglykosider till de mest populära läkemedel för svår akut bakteriell nefrit och akut labyrintit (inflammation i innerörat).

Aminoglykosider tränger lätt in i extracellulära utrymmen, såväl som in i pleurala, peritoneala och ledvätskor. De penetrerar dock inte så bra in i cerebrospinalvätskan (CSF) och i ögats flytande media, samt in i prostatavävnaden. Därför är aminoglykosider ineffektiva när de administreras systemiskt för meningit och encefalit , oftalmit, prostatit , även de som orsakas av mikroorganismer som är känsliga för dem. Vid meningit och encefalit orsakad av känsliga mikroorganismer kan endolumbar administrering av aminoglykosider praktiseras.

Den kliniska effekten av aminoglykosider beror i de flesta fall på deras maximala plasmakoncentration och inte på att bibehålla en konstant koncentration, därför kan de i de flesta kliniska situationer administreras en gång om dagen, hela dagliga dosen på en gång. Detta minskar nefrotoxiciteten och den terapeutiska effekten förändras inte. Men vid svåra infektioner såsom bakteriell endokardit , sepsis , svår lunginflammation, är denna behandling oacceptabel och den klassiska kuren, där streptomycin, kanamycin och amikacin administreras 2 gånger om dagen, och gentamicin, tobramycin och netilmicin bör föredras. 2-3 gånger om dagen. I vissa fall, till exempel vid svår sepsis, är intravenös infusion av aminoglykosiden dygnet runt lämplig, vilket bibehåller dess konstanta bakteriedödande plasmanivå.

Biverkning

Ototoxicitet , nefrotoxicitet .

Den ototoxiska effekten (hörselnedsättning, upp till fullständig irreversibel dövhet, olika vestibulära och labyrintrubbningar) av aminoglykosider beror på produktionen av reaktiva syrearter (ROS) i vävnaderna i innerörat, vilket leder till celldöd [2] . I Kina visade erfarenheten av att använda acetylsalicylsyra (aspirin) som en antioxidant (för att skydda vävnader från ROS) en multipel minskning av effekterna av ototoxicitet [2] .

Använd under graviditet och under amning

Kontraindicerat under graviditet ( ototoxiska och nefrotoxiska effekter).

Se även

• Framycetin

Anteckningar

1. ↑ Aminoglykosider: beskrivning av den farmakologiska gruppen i RLS Encyclopedia . Hämtad 13 november 2014. Arkiverad från originalet 21 december 2013. (obestämd)
2. ↑ 1 2 L. P. Rybak, V. Ramkumar. Ototoxicitet  (engelska)  // Kidney International. — 2007-10-02. — Vol. 72 , iss. 8 . — S. 931–935 . — ISSN 0085-2538 . - doi : 10.1038/sj.ki.5002434 . Arkiverad från originalet den 12 maj 2022.