Second messengers , eller " second messengers ", är intracellulära signalmolekyler som frigörs som svar på receptorstimulering och orsakar aktiveringen av primära effektorproteiner . De leder i sin tur till aktiveringen av sekundära effektorproteiner. Detta utlöser en kaskad av fysiologiska förändringar som kan vara viktiga för att säkerställa sådana viktiga fysiologiska processer som celltillväxt, utveckling och differentiering, aktivering av celldelning , transkription eller, omvänt, hämning av gentranskription , proteinbiosyntes, utsöndring av hormoner , neurotransmittorer eller cytokiner , beroende på celltyp, förändring i cellens bioelektriska aktivitet, cellmigration, säkerställande av deras överlevnad eller, omvänt, induktion av apoptos . Andra budbärare är initierande element i en mängd olika intracellulära signalkaskader. Som ett resultat av allt detta spelar sekundära budbärare en mycket viktig roll i cellens liv, och en grov kränkning av arbetet hos något av systemen för sekundära budbärare har en negativ effekt på cellen (det kan till exempel leda till till dess tumörtransformation eller, omvänt, till apoptos).
Andra budbärare är vanligtvis små icke-proteinmolekyler. Viktiga exempel på andra budbärarmolekyler (men inte begränsat till) inkluderar cyklisk AMP , cyklisk GMP , inositoltrifosfat , diacylglycerol , kalcium , kväveoxid (II) . Cellen frisätter (eller, omvänt, minskar frisättningen av) vissa andra budbärare som svar på verkan av extracellulära signalmolekyler - de så kallade "primära signalmolekylerna" eller "primära budbärare". Primära signaler kan till exempel vara hormoner (peptid, monoamin och andra), neurotransmittorer, cytokiner , etc. Eftersom primära budbärare vanligtvis är mycket hydrofila molekyler (som adrenalin eller serotonin ), eller snarare stora polypeptidmolekyler (som oxytocin och insulin ), de kan inte passera fosfolipiddubbelskiktet i cellmembranet för att direkt initiera en kaskad av intracellulära fysiologiska förändringar. Denna funktionella begränsning tvingade cellerna att förvärva mekanismer för transmembranöverföring av extracellulära signaler in i cellen, baserat på existensen av kedjan "extracellulär signalreceptor -> primär effektor -> sekundär budbärare (sekundär budbärare) -> sekundär effektor -> ytterligare signalering kaskader”. En viktig egenskap inbyggd i detta signalöverföringssystem är att den primära signalen i varje steg av signalöverföringen in i cellen genomgår multipel förstärkning, förstärkning (en molekyl av den primära signalen och följaktligen aktivering av en primär effektor leder till frisättning av många molekyler av den andra budbäraren, såsom cAMP, och många molekyler av multispecifika och multicykliska sekundära effektorer, såsom proteinkinas A , aktiverade med deltagande av denna andra budbärare, leder till fosforylering och, följaktligen, hämning eller aktivering av en jämn större variation av olika proteiner). [1] [2] Ett annat exempel är Ras -signalen . GTP binder till MAP-kinas , vilket resulterar i allosterisk aktivering av ett antal proliferation och mitotiska induktionsfaktorer såsom Myc och CREB .
Earl Sutherland var den första som upptäckte det andra budbärarsystemet, för vilket han fick Nobelpriset i fysiologi eller medicin 1971 . Earl Sutherland noterade att adrenalin stimulerar levern att bilda glukos från glykogen (en process som kallas glykogenolys ), men detta sker inte direkt med adrenalins verkan på cellen, utan med förmedlingen av cAMP (det vill säga verkan av adrenalin ensam på cellen räcker inte för att starta processen med glukoneogenes - för detta måste ett antal intracellulära händelser först inträffa, och för att de ska inträffa måste ett antal förutsättningar vara uppfyllda i cellen för att initiera signaltransduktionskaskaden i synnerhet måste det finnas tillgängligt, inte blockerat, adenylatcyklas). Sutherland visade att adrenalin först orsakar en ökning av koncentrationen av intracellulär cAMP, och först därefter (som ett resultat av att utlösa en kaskad av intracellulära händelser) bildandet av glukos från glykogen. Han kunde också visa att om adenylatcyklas blockeras och därmed den ökade intracellulära cAMP-koncentrationen orsakad av adrenalin förhindras, så har adrenalin ingen effekt (orsakar inte bildningen av glukos från glykogen). [3] Mekanismen undersöktes senare i detalj [4] [5] av Martin Rodbell och Alfred Gilman, som också fick 1994 års Nobelpris i medicin och fysiologi för den .
Andra budbärare kan syntetiseras och aktiveras av olika enzymer , såsom cyklaser ( adenylatcyklas , guanylatcyklas ), som syntetiserar de cykliska nukleotiderna av cAMP och cGMP , eller kväveoxidsyntas , som syntetiserar kväveoxid (II) som lipas, C-lipas , eller C - lipas . syntetiserar diacylglycerol och inositoltrifosfat , eller genom att öppna eller stänga jonkanalerna i cellen, som tillåter inträde i eller ut ur cellen av dessa joner, vilket sker vid signalering med kalciumjoner . Dessa små molekyler av andra budbärare binder till sekundära effektorproteiner, i synnerhet aktiverar de proteinkinaser, öppnar och stänger jonkanaler, etc., vilket i sin tur utlöser en ytterligare intracellulär signalkaskad upp till effektorer av N:te ordningen.
Det finns tre huvudtyper av andra budbärarmolekyler:
Intracellulära andra budbärare har några gemensamma egenskaper för dem alla:
Det finns flera sekundära budbärarsystem i varje cell, särskilt det cykliska AMP -systemet , fosfatidylinositolsystemet (diacylglycerol och inositoltrifosfat), arakidonsyrasystemet , kväveoxidsystemet , kalciumsystemet , det cykliska GMP- systemet och andra, men de är alla väldigt lika i deras allmänna struktur av mekanismen, trots att de endogena substanserna som är involverade i förverkligandet av deras effekter och de allmänna effekterna av deras aktivering kan vara mycket olika.
I de flesta fall börjar allt med det faktum att en eller annan extracellulär agonistligand binder till ett specifikt ställe (ligandbindande domän) på ett transmembranreceptorprotein. Bindning av liganden till detta ställe av receptorn leder till en förändring i dess rumsliga konfiguration. Denna förändring i receptorns rumsliga konfiguration kan leda till en förändring i dess aktivitet och till lanseringen av en eller annan primär effektor. Resultatet av den primära effektorns verkan är syntesen och frisättningen (eller omvänt, inhiberingen av syntesen) av vissa sekundära mediatorer, det vill säga genereringen av en sekundär signal (sekundärt meddelande, oavsett om det är ett positivt meddelande - syntesen av en sekundär mediator, eller ett negativt budskap - hämning av syntesen av en sekundär mediator).
Till exempel, i fallet med G-proteinkopplade receptorer, orsakar förändringen i konformationen av receptorproteinet som sker när en ligand binder till det att den specifika intracellulära domänen av receptorn förvärvar förmågan att binda till G-proteinet. G-proteinet är uppkallat efter GDP och GTP som detta protein kan binda. G-protein är hydrofobt, så det är associerat med det inre cellmembranet, vilket underlättar bindningen av G-protein till transmembranreceptorer. G-protein är en signalsändare och transformator från receptorn till cellen; den består av tre underenheter: α, β och γ.
När ett G-protein binder till en aktiverad receptor, förvärvar det förmågan att byta ut GDP (guanosin-difosfat) bundet till dess α-subenhet mot GTP (guanosintrifosfat). Efter att detta utbyte inträffat, förvärvar a-subenheten av G-proteinet förmågan att dissociera från β- och y-subenheterna. Alla tre subenheter förblir membranbundna. Efter att α-subenheten dissocierar från β- och γ-subenheterna och förvärvar förmågan att diffundera längs det inre lagret av cellmembranet, kolliderar α-subenheten så småningom under denna rörelse med ett annat membranprotein - den så kallade "primära effektorn" ", vilket i fallet med G-proteinet vanligtvis är adenylatcyklas.
Som ett resultat av denna interaktion av α-subenheten av G-proteinet med den primära effektorn (till exempel med adenylatcyklas), förändras den enzymatiska aktiviteten hos det primära effektorproteinet på ett eller annat sätt - beroende på typen av α -subenhet (hämmande eller stimulerande). Som ett resultat producerar det primära effektorproteinet en sekundär signal, som är en minskning eller ökning av produktionen av en viss substans från substratet för dess enzymatiska aktivitet. För adenylatcyklas är substratet ATP och slutprodukten av reaktionen är cykliskt AMP . För den primära effektorn, fosfolipas C , är substratet fosfatidylinositol , och reaktionsprodukterna är diacylglycerol och inositoltrifosfat . För kväveoxidsyntas är substratet L- arginin , och reaktionsprodukten är kväveoxid (II) . Dessa reaktionsprodukter är sekundära budbärare (second messengers), medan agonistliganden hos receptorn kallas den primära signalen eller primära budbäraren. Vidare kan den andra budbäraren (eller den andra budbäraren, om det finns flera av dem) diffundera in i cellcytoplasman eller in i utrymmena mellan membranen (beroende på hydrofilicitet eller lipofilicitet), och därigenom effektivt överföra den multiplicerade förstärkta signalen in i cellen. I cellen aktiverar dessa andra budbärare i sin tur olika så kallade "sekundära effektorer" (till exempel i fallet med cAMP är detta i första hand cAMP-beroende proteinkinas A , i fallet med inositoltrifosfat, i första hand proteinkinas C ; mål för åtgärder kan vara flera eller till och med många). Och sekundära effektorer utlöser ytterligare en kaskad av fallande effektorreaktioner. De slutliga effekterna beror både på typen av receptor och G-protein (stimulerande eller hämmande) och på det specifika systemet av sekundära budbärare och sekundära effektorer.
Samtidigt kan β- och y-subenheter av G-proteinet aktivera eller hämma (beroende på typen av G-protein) ytterligare signalvägar, till exempel GIRK (inkommande enkelriktade kanaler av kaliumjoner) eller fosfolipas C eller kväveoxidsyntas. Således är samma receptor kapabel att samtidigt aktivera flera andra budbärarsystem och producera "korskommunikation" med signalvägar som anses mer karakteristiska för andra typer av receptorer.
Kalciumjoner är en av de viktiga typerna av andra budbärare som är ansvariga för implementeringen av många viktiga fysiologiska funktioner, såsom muskelsammandragning, befruktning och frisättning av neurotransmittorer. Kalciumjoner är normalt associerade med speciella proteiner och/eller lagras i speciella intracellulära fack (särskilt i det släta endoplasmatiska retikulumet), varifrån de snabbt kan frigöras under signaltransduktion. Enzymet fosfolipas C (primär effektor) producerar andra budbärarna diacylglycerol och inositoltrifosfat, vilket leder till en ökning av permeabiliteten av kalciumjonkanaler. Ett aktivt G-protein öppnar cellens kalciumkanaler, vilket leder till en inåtgående ström av kalciumjoner. En annan andra budbärare, också en produkt av fosfolipas C, diacylglycerol, aktiverar proteinkinas C, vilket främjar aktiveringen av adenylatcyklas och ackumuleringen av cAMP (en annan andra budbärare).