Wilsons sjukdom - Konovalov

Den aktuella versionen av sidan har ännu inte granskats av erfarna bidragsgivare och kan skilja sig väsentligt från versionen som granskades den 5 januari 2020; kontroller kräver 13 redigeringar .
Wilsons sjukdom

Strukturen av ATP7B- proteinet , i vars gen mutationer finns hos patienter
ICD-11 5C64,00
ICD-10 E 83,0
MKB-10-KM E83.01 och E83.0
ICD-9 275,1
OMIM 277900
SjukdomarDB 14152
Medline Plus 000785
eMedicine med/2413  neuro/570 ped/2441
Maska D006527
 Mediafiler på Wikimedia Commons

Wilson-Westphal-Konovalovs sjukdom (hepatocerebral dystrofi, hepatolentikulär degeneration, Westphal-Wilsons sjukdom) är en medfödd störning av kopparmetabolismen, som leder till allvarliga lesioner i centrala nervsystemet och inre organ. Diagnostiserats hos 5-10% av patienterna med cirros i levern i förskole- och skolåldern. Sjukdomen överförs på ett autosomalt recessivt sätt. ATP7B - genen , vars mutationer orsakar sjukdomen, finns på den 13:e kromosomen (region 13q14-q21).

Historik

Den engelske neurologen Samuel Wilson ( eng.  S. Wilson - a more normative transmission of Wilson) (1878 - 1937) beskrev 1912 förändringar i hjärnan typiska för hepato-cerebral dystoni, fastställde den ständiga förekomsten av levercirros och gav en beskrivning av kliniken för en ny sjukdom, som han kallade progressiv lenticular degeneration (lat. lenticularis lenticularis).

Som huvudsymtom på sjukdomen noterades olika ofrivilliga rörelser av extremiteter och bål, muskelstelhet som leder till stelhet, dysfagi och dysartri , affektiva utbrott och ibland psykiska störningar, men det fanns inga tecken på skador på pyramidkanalen. Ännu tidigare beskrev K. Westphal ( 1883 ) och A. Strümpel ( 1898 ) en sjukdom som kallades "pseudoskleros" på grund av dess kliniska likhet med multipel skleros. Sjukdomen kännetecknades av utbredda, svepande, rytmiska ofrivilliga rörelser, ökad muskeltonus, amimia , dysartri och allvarliga psykiska störningar upp till en sådan intellektuell störning som demens .

Senare visade det sig att progressiv linsdegeneration och pseudoskleros är olika former av samma sjukdom, som Gall (1921) kallade hepatolentikulär degeneration. Men förändringar i hjärnan med det är aldrig begränsade till de linsformiga kärnorna och är ofta ännu mer uttalade i andra delar av hjärnan.

År 1960 föreslog den sovjetiska neuropatologen N.V. Konovalov namnet "hepatocerebral dystrofi", utökade avsevärt förståelsen av patofysiologin, patogenesen och kliniken för denna sjukdom och identifierade 4 former av skador på nervsystemet och en buk. [ett]

Epidemiologi

Det förekommer i genomsnitt i befolkningen med en frekvens på 3:100 000. Prevalensen är högre bland nationaliteter där äktenskap med släktingar är vanligt. Både män och kvinnor drabbas lika mycket genomsnittlig debutålder 11-25 år. För manifestationen av sjukdomen är exogena effekter som påverkar levern viktiga - berusning och infektion .

Genetik

Genen, mutationer i vilka leder till Wilson-Konovalovs sjukdom ( ATP7B ), finns på den långa armen av den 13:e kromosomen (13q14.3). Genen kodar för en P-typ ATPas som transporterar koppar in i gallan och införlivar den i ceruloplasmin [2] . I 10 % av fallen upptäcks inte mutationen [3] .

Även om nästan 300 ATP7B- mutationer har beskrivits , resulterar Wilsons sjukdom i de flesta populationer av ett litet antal populationsspecifika mutationer. Till exempel, för västerländska populationer, är H1069Q-mutationen (ersättning av histidin med glutamin i position 1069 av proteinet) närvarande i 37-63% av fallen, medan denna mutation i Kina är mycket sällsynt och R778L (ersättning av arginin med leucin vid position 778) är vanligare. Relativt lite är känt om effekten av mutationer på sjukdomsförloppet, även om vissa studier har föreslagit att H1069Q-mutationen tyder på en senare uppkomst av neurologiska symtom [2] [4] .

Normala variationer i PRNP -genen kan förändra sjukdomsförloppet genom att höja sjukdomsdebutåldern och påverka vilken typ av symtom som utvecklas. Denna gen kodar för ett prionprotein som är aktivt i hjärnan och andra vävnader och tros också vara involverad i koppartransport [5] .

Sjukdomen har ett autosomalt recessivt nedärvningssätt. Det vill säga att patienten måste få den defekta genen från båda föräldrarna (se figur). Personer med bara en muterad gen (heterozygoter) kallas bärare. De kan utveckla lindriga störningar i kopparmetabolismen [6] .

Patogenes

Koppar utför många funktioner i kroppen. Det fungerar främst som en kofaktor för flera enzymer såsom ceruloplasmin, cytokrom c-oxidas , dopamin beta-hydroxylas, superoxiddismutas och tyrosinas [4] .

Koppar absorberas från mag-tarmkanalen . Transportproteinet på cellerna i tunntarmen CMT1 (eng. Copper Membrane Transporter 1 ) flyttar koppar in i cellerna. En del av kopparn binder till metallothionein , medan den andra delen flyttar till Golgi-nätverket med hjälp av transportproteinet ATOX1. I Golgi-apparaten, som svar på en ökning av kopparkoncentrationen, släpper enzymet ATP7A (eng. Koppartransporterande ATPase 1 ) detta element genom portvenen till levern . I leverceller binder ATP7B-proteinet koppar till ceruloplasmin och släpper ut det i blodet och tar även bort överskott av koppar från utsöndrad galla. Båda funktionerna hos ATP7B är försämrade vid Wilsons sjukdom. Koppar ackumuleras i levervävnad; ceruloplasmin fortsätter att utsöndras men har brist på koppar (apoceruloplasmin) och bryts snabbt ned i blodomloppet [4] .

När det finns mer koppar i levern än dess bindande proteiner, uppstår deras oxidativa skada på grund av Fenton-reaktionen . Detta leder till inflammation i levern , dess fibros och så småningom till cirros . Dessutom frigörs koppar från levern till blodomloppet, vilket inte är associerat med ceruloplasmin. Denna fria koppar deponeras i hela kroppen, särskilt i njurarna, ögonen och hjärnan.

Huvudrollen i patogenesen spelas av en kränkning av kopparmetabolism, dess ackumulering i nervsystemet ( basala ganglier är särskilt påverkade ), njur-, levervävnad och hornhinna, såväl som toxiska skador på dessa organ av koppar. Brott mot metabolism uttrycks i ett brott mot syntes och en minskning av koncentrationen av ceruloplasmin i blodet. Ceruloplasmin är involverat i processen att ta bort koppar från kroppen. Stornodulär eller blandad cirros bildas i levern . I njurarna är de proximala tubuli de första som påverkas. I hjärnan påverkas basalganglierna, lillhjärnans dentate nucleus och substantia nigra i större utsträckning . Kopparavlagring i Descemets membran i ögat leder till bildandet av Kaiser-Fleischer-ringen .

Patologisk anatomi

I hjärnan med hepatocerebral dystrofi mjuknar linskärnan , särskilt skalet, med bildandet av små cystor. Andra formationer påverkas också: caudate nucleus , djupa lager av cortex, lillhjärnan , i synnerhet dentate nuclei, hypotuberous nuclei; i andra delar av hjärnan är förändringar mindre uttalade.

Alla förändringar är indelade i angiotoxiska och cytotoxiska. De första uttrycks i atoni av kärl, särskilt små, och förändringar i deras väggar. Som ett resultat uppstår stasis, utbredd perivaskulärt ödem med anoxi av nervvävnaden och dess död; frekventa blödningar och spår av dem i form av ansamlingar av hemosiderin.

Den cytotoxiska komponenten består av utbredda dystrofiska förändringar i makroglia hos nervceller, som ofta slutar med deras död. Karakteristiskt är utseendet på Alzheimers glia , som bildas av vanliga astrocyter. Ofta finns det förändrade nervceller, mycket lik Alzheimers glia; liknande celler finns också i levern och njurarna. Dessa cellulära förändringar är baserade på samma faktor - samma typ av kränkning av cellulär metabolism, förmodligen utbyte av nukleinsyror.

Ju senare sjukdomen börjar, desto långsammare fortskrider den, desto mer diffusa är förändringarna i hjärnan och desto mer dominerar den cellgiftskomponenten framför den angiotoxiska. Levern på grund av atrofisk cirros är reducerad och ojämn; områden av normal vävnad alternerar med områden av nekrotisk, degenererande och öar av regenerering; riklig neoplasm av kärl leder till uppkomsten av anastomoser mellan grenarna av portalen och den nedre hålvenen.

Klinisk bild och kurs

Hepato-cerebral dystrofi börjar i barndomen eller ung ålder och har ett kroniskt progressivt förlopp. I många fall föregås uppkomsten av symtom på skador på nervsystemet av viscerala störningar i form av en kränkning av levern och gastrointestinala störningar (gulsot, smärta i höger hypokondrium, dyspepsi). Ibland utvecklas ett uttalat hepatolienalt syndrom . Från nervsystemets sida kommer extrapyramidala symtom i förgrunden i form av muskelstelhet , hyperkinesis och psykiska störningar. Pyramidala symtom kan förekomma, men är oftare frånvarande. Känsligheten är vanligtvis inte nedsatt.

Ett typiskt symptom på sjukdomen är Kaiser-Fleischer-ringar  - avlagringar av ett kopparinnehållande grönbrunt pigment längs hornhinnans periferi, mer uttalad i de senare stadierna. Ibland finns det gulbrun pigmentering av huden på stammen och ansiktet. Frekventa blödningsfenomen (blödande tandkött, näsblod, positivt turniquetest), marmorering av huden , akrocyanos . Kapillaroskopi avslöjar atoni av kapillärer och överbelastning av blodflödet. Ledsmärtor, rikliga svettningar, osteoporos , benskörhet noteras. Leverpatologi detekteras kliniskt hos cirka 30 % av patienterna, och i vissa fall kan den endast upptäckas genom funktionstester, till exempel ett test med en mängd galaktos, ett Quink-test, ett Bergman-Elbott-test, ett bromsulfoftaleintest; mängden bilirubin i blodet och urobilin i urinen är vanligtvis ökad; Sedimentära reaktioner av Takata-Ara och Gray förändras, leukopeni , trombocytopeni , hypokrom anemi är vanliga .

Det finns 5 former av hepato-cerebral dystrofi:[ förtydliga ]

Den högsta dödligheten (50%) noteras i leverform med massiv nekros och hemolys hos barn under 6 år. Dödsfall hos patienter från neurologiska störningar i frånvaro av behandling inträffar efter 5-14 år. Den främsta orsaken till detta är interkurrenta sjukdomar eller gastrointestinala blödningar, portal hypertoni .

Diagnostik

Grunden för diagnosen är sjukdomsbilden. Diagnosen av sjukdomen bekräftas:

Använd för diagnos:

Behandling

Patogenetisk behandling syftar till att avlägsna koppar från kroppen. För detta används komplexbildande föreningar : tioler , penicillamin . Behandling med penicillamin åtföljs av en märkbar förbättring av patienters tillstånd eller leder till och med till fullständig eliminering av symtom.

Levertransplantation

Levertransplantation är en effektiv behandling för Wilson-Konovalovs sjukdom, men den används endast i utvalda fall, vilket är förknippat med risken för denna procedur. Som regel utförs det hos personer med akut  leversvikt , inte mottagliga för läkemedelsbehandling, eller personer med avancerad kronisk leversvikt.

I kulturen

Anteckningar

  1. ↑ 1 2 Eremina E. Yu. Wilson-Konovalovs sjukdom // Bulletin of modern clinical medicine .. - 2011. - V. 4, nr 1.
  2. ↑ 1 2 Ala A., Walker AP, Ashkan K., Dooley JS, Schilsky ML Wilsons sjukdom  //  The Lancet . — Elsevier , 2007. — Vol. 369 , nr. 9559 . - s. 397-408 . - doi : 10.1016/S0140-6736(07)60196-2 . — PMID 17276780 .
  3. ↑ Merle U., Schaefer M., Ferenci P., Stremmel W. Klinisk presentation, diagnos och långsiktiga resultat av Wilsons sjukdom: en kohortstudie  //  Gut : journal. - 2007. - Vol. 56 , nr. 1 . - S. 115-120 . - doi : 10.1136/gut.2005.087262 . — PMID 16709660 .
  4. ↑ 1 2 3 de Bie P., Muller P., Wijmenga C., Klomp LW Molecular pathogenesis of Wilson and Menkes disease: correlation of mutations with molecular defects and disease phenotypes  //  Journal of Medical Genetics : journal. - 2007. - November ( vol. 44 , nr 11 ). - s. 673-688 . - doi : 10.1136/jmg.2007.052746 . — PMID 17717039 .
  5. ↑ Grubenbecher S., Stüve O., Hefter H., Korth C. Prionproteingenkodon 129 modulerar kliniskt förlopp av neurologisk Wilsons  sjukdom //  NeuroReport : journal. - 2006. - Vol. 17 , nr. 5 . - s. 549-552 . - doi : 10.1097/01.wnr.0000209006.48105.90 . — PMID 16543824 .
  6. ↑ Roberts EA, Schilsky ML En praktikriktlinje om Wilsons sjukdom  //  Hepatology. - Wiley-Liss , 2003. - Vol. 37 , nr. 6 . - P. 1475-1492 . - doi : 10.1053/jhep.2003.50252 . — PMID 12774027 .  (inte tillgänglig länk)

Litteratur

Se även

Länkar

  Gå till Wikidata-objektet  Ordböcker och uppslagsverk