Histidin dekarboxylas

Histidindekarboxylas (förkortning HDC , HDC , EC 4.1.1.22 ) är ett dekarboxyleringsenzym från klassen lyaser som katalyserar processen för dekarboxylering av den proteinogena aminosyramolekylen histidin enligt reaktionen:

med bildning av histamin respektive koldioxid . Hos däggdjur är histamin en viktig biogen amin med en reglerande roll i neurotransmission , magsyrasekretion och immunsvar [1] . Visar absolut substratspecificitet.

HDA använder pyridoxalfosfat (PLP) som ett koenzym , en kofaktor som liknar många aminosyradekarboxylaser [2] [3] .

Histidin dekarboxylas är den enda deltagaren i histaminsyntesvägen, som sker i en enstegsreaktion. Histamin kan inte produceras av något annat känt enzym [4] .

Eukaryoter såväl som gramnegativa bakterier delar en gemensam HDC, medan grampositiva bakterier använder evolutionärt orelaterade pyruvoilberoende HDCs [5] .

Hos människor kodas HDC av HDC -genen som ligger på den långa armen (q-armen) av kromosom 15 [6] [7] .

Struktur

Histidindekarboxylas är ett grupp II-pyridoxalberoende dekarboxylas tillsammans med aromatisk aminosyradekarboxylas och tyrosindekarboxylas . HDC uttrycks som en 74 kDa zymogen som inte är enzymatiskt funktionell [8] [9] . Först efter posttranslationell modifiering blir enzymet aktivt. Denna modifiering består av trunkering av större delen av proteinets C-terminala kedja, vilket reducerar peptidens molekylvikt till 54 kDa.

Histidindekarboxylas existerar som en homodimer med flera aminosyror från motsvarande motsatta kedja som stabiliserar det aktiva HDC-stället. I vila binder HDC kovalent som en Schiff-bas till lysin 305 och stabiliseras av flera vätebindningar med angränsande aminosyror - aspartat 273, serin 151 och serin 354 i den motsatta kedjan [8] . HDC innehåller flera regioner som är konsekventa och strukturellt liknar de som finns i ett antal andra pyridoxalberoende dekarboxylaser [10] . Detta är särskilt märkbart nära återstoden av aktivt lysin 305 [11] .

Katalysmekanism

HDC dekarboxylerar histidin med hjälp av kofaktorn PLP, ursprungligen kopplad som en Schiff-bas, till lysin 305 [12] . Histidin initierar reaktionen genom att ersätta lysin 305 och bilda aldimin med PLP. Histidinkarboxylgruppen lämnar sedan molekylen för att bilda koldioxid . Slutligen återbildar PLP sin ursprungliga Schiff-bas i lysin 305 och histamin frisätts. Denna mekanism är mycket lik den som används av andra pyridoxalberoende dekarboxylaser. I synnerhet är aldiminintermediären ett gemensamt kännetecken för alla kända PLP-beroende dekarboxylaser [13] . HDC är mycket specifik för sitt histidinsubstrat [ 14] .

Biologisk betydelse

Histidin dekarboxylas är den huvudsakliga biologiska källan till histamin. Histamin är en viktig biogen amin som bromsar många fysiologiska processer. Det finns fyra olika histaminreceptorer: H1 , H2 , H3 och H4 [4] , som var och en har olika biologisk betydelse. H1 modulerar flera funktioner i det centrala och perifera nervsystemet , inklusive dygnsrytm, kroppstemperatur och aptit [15] . Aktivering av H2-receptorn resulterar i magsyrasekretion och glattmuskelavslappning [16] [17] . H3 kontrollerar histaminomsättningen genom att hämma histaminsyntes och frisättning [18] . Slutligen spelar H4 en roll i mastcellskemotaxi och cytokinproduktion [ 15] .

Hos människor uttrycks HDC huvudsakligen i mastceller och basofila granulocyter . Följaktligen innehåller dessa celler de högsta koncentrationerna av histamingranulat i kroppen. Mastcellshistamin finns också i hjärnan , där det används som signalsubstans [19] .

Klinisk betydelse

Antihistaminer är en klass av läkemedel som är utformade för att minska de oönskade effekter som orsakas av överskott av histaminutsöndring i kroppen. Typiska antihistaminer blockerar specifika histaminreceptorer, beroende på vilket fysiologiskt syfte de tjänar [20] . Till exempel riktar difenhydramin in och hämmar histamin H1-receptorn, och som ett resultat lindras symptomen på allergiska reaktioner . Histidin-dekarboxylas-hämmare kan förmodligen användas som atypiska antihistaminer. Tritoqualin, såväl som olika katekiner , såsom epigallokatekin-3-gallat, huvudbeståndsdelen i grönt te, har visat sig rikta mot HDC och histaminutsöndrande celler ( mastceller , basofiler , eosinofiler , etc.), vilket minskar histaminnivåerna och ger antiinflammatoriska, antitumör- och antiangiogena effekter [21] .

Mutationer i genen för histidin dekarboxylas har observerats i en familj med Tourettes syndrom (TS) och tros inte förklaras i de flesta fall av TS [22] .

Anteckningar

1. ↑ Epps HM Studier på bakteriella aminosyradekarboxylaser: 4. l(-)-histidindekarboxylas från Cl. welchii Typ A  (engelska)  // Biochemical Journal : journal. - 1945. - Vol. 39 , nr. 1 . - S. 42-6 . — PMID 16747851 .
2. ↑ Riley WD, Snell EE Histidindekarboxylas av Lactobacillus 30a. IV. Närvaron av kovalent bundet pyruvat som protesgrupp  //  Biochemistry : journal. - 1968. - Oktober ( vol. 7 , nr 10 ). - P. 3520-3528 . - doi : 10.1021/bi00850a029 . — PMID 5681461 .
3. ↑ Rosenthaler J., Guirard BM, Chang GW, Snell EE Rening och egenskaper hos histidindekarboxylas från Lactobacillus 30a   // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 1965. - Juli ( vol. 54 , nr 1 ). - S. 152-158 . - doi : 10.1073/pnas.54.1.152 . — PMID 5216347 .
4. ↑ 1 2 Shahid, Mohammad. Histamin, histaminreceptorer och deras roll i immunmodulering: En uppdaterad systematisk översyn  (engelska)  // The Open Immunology Journal: journal. - 2009. - Vol. 2 . - S. 9-41 .
5. ↑ Kimura, B.; Takahashi, H.; Hokimoto, S.; Tanaka, Y.; Fujii, T. Induktion av histidin-dekarboxylasgener från Photobacterium damselae subsp.  damselae (formellt P. histaminum ) vid lågt pH  // Journal of Applied Microbiology : journal. - 2009. - 1 augusti ( vol. 107 , nr 2 ). - s. 485-497 . — ISSN 1365-2672 . - doi : 10.1111/j.1365-2672.2009.04223.x .
6. ↑ Entrez-gen: histidindekarboxylas . (obestämd)
7. ↑ Bruneau G., Nguyen VC, Gros F., Bernheim A., Thibault J.  Framställning av en råtthjärna-histidindekarboxylas (HDC) cDNA-sond genom PCR och tilldelning av den humana HDC-genen till kromosom 15  // Human Genetics  : journal. - 1992. - November ( vol. 90 , nr 3 ). - S. 235-238 . - doi : 10.1007/bf00220068 . — PMID 1487235 .
8. ↑ 1 2 3 Komori, Hirofumi; Nitta, Yoko; Ueno, Hiroshi; Higuchi, Yoshiki. Strukturell studie avslöjar att Ser-354 bestämmer substratspecificitet på humant histidindekarboxylas  //  Journal of Biological Chemistry  : journal. - 2012. - 17 augusti ( vol. 287 , nr 34 ). - P. 29175-29183 . — ISSN 0021-9258 . - doi : 10.1074/jbc.M112.381897 . — PMID 22767596 .
9. ↑ Nitta, Yoko. Uttryck av rekombinant humant histidindekarboxylas med fullängds- och C-terminala trunkerade former i jäst- och bakterieceller  (engelska)  // J. Biol. makromol. : journal. - 2010. - Vol. 10 .
10. ↑ Jackson, F. Rob. Prokaryota och eukaryota pyridoxalberoende dekarboxylaser är homologa  //  Journal of Molecular Evolution : journal. - 1990. - 1 oktober ( vol. 31 , nr 4 ). - s. 325-329 . — ISSN 0022-2844 . - doi : 10.1007/BF02101126 .
11. ↑ Sandmeier, Erika; Hale, Terence I.; Christen, Philipp. Multipelt evolutionärt ursprung för pyridoxal-5'-fosfatberoende aminosyradekarboxylaser  (eng.)  // FEBS Journal : journal. - 1994. - 1 maj ( vol. 221 , nr 3 ). - P. 997-1002 . — ISSN 1432-1033 . - doi : 10.1111/j.1432-1033.1994.tb18816.x .
12. ↑ 1 2 Wu, Fang; Yu, Jing; Gehring, Heinz. Hämmande och strukturella studier av nya koenzym-substratanaloger av humant histidin dekarboxylas  // The FASEB  Journal : journal. — Federation of American Societies for Experimental Biology, 2008. - 1 mars ( vol. 22 , nr 3 ). - s. 890-897 . — ISSN 0892-6638 . doi : 10.1096 / fj.07-9566com . — PMID 17965265 .
13. ↑ Pyridoxalfosfatberoende dekarboxylas . InterPro . Arkiverad från originalet den 3 oktober 2017. (obestämd)
14. ↑ Toney, Michael D. Reaktionsspecificitet i pyridoxalfosfatenzymer  //  Archives of Biochemistry and Biophysics : journal. - Elsevier , 2005. - 1 januari ( vol. 433 , nr 1 ). - s. 279-287 . - doi : 10.1016/j.abb.2004.09.037 .
15. ↑ 1 2 Panula, Pertti; Chazot, Paul L.; Cowart, Marlon; Gutzmer, Ralph; Leurs, Rob; Liu, Wai L.S.; Stark, Holger; Thurmond, Robin L.; Haas, Helmut L. International Union of Basic and Clinical Pharmacology. XCVIII. Histaminreceptorer  //  Farmakologiska recensioner : journal. - 2015. - 1 juli ( vol. 67 , nr 3 ). - s. 601-655 . — ISSN 1521-0081 . - doi : 10.1124/pr.114.010249 . — PMID 26084539 .
16. ↑ Canonica, G. Walter; Blaiss, Michael. Antihistaminiska, antiinflammatoriska och antiallergiska egenskaper hos det icke-sederande andra generationens antihistamin desloratadine: en recension av bevisen  //  World Allergy Organization Journal: tidskrift. - 2011. - 23 februari ( vol. 4 , nr 2 ). — S. 47 . — ISSN 1939-4551 . - doi : 10.1097/WOX.0b013e3182093e19 . — PMID 23268457 .
17. ↑ Hill, SJ Klassificering av  histaminreceptorer //  Farmakologiska recensioner : journal. - 1997. - Vol. 49 . - S. 253-278 .
18. ↑ West, RE; Zweig, A.; Shih, NY; Siegel, M.I.; Egan, RW; Clark, MA Identifiering av två H3-histaminreceptorsubtyper   // Molecular Pharmacology : journal. - 1990. - 1 november ( vol. 38 , nr 5 ). - s. 610-613 . — ISSN 0026-895X . — PMID 2172771 .
19. ↑ Blandina, Patrizio; Provensi, Gustavo; Munari, Leonardo; Passani, Maria Beatrice. Histaminneuroner i tuberomamillärkärnan: ett helt centrum eller distinkta subpopulationer?  (engelska)  // Frontiers in Systems Neuroscience. - 2012. - 1 januari ( vol. 6 ). — ISSN 1662-5137 . - doi : 10.3389/fnsys.2012.00033 . — PMID 22586376 .
20. ↑ Diphenhydramine Hydrochloride . drugs.com . Arkiverad från originalet den 15 september 2016. (obestämd)
21. ↑ Melgarejo, Esther; Medina, Miguel Angel; Sánchez-Jiménez, Francisca; Urdiales, José Luis. Inriktning på histaminproducerande celler med EGCG: en grön pil mot inflammation?  (engelska)  // Journal of Physiology and Biochemistry : tidskrift. - 2010. - 1 september ( vol. 66 , nr 3 ). - S. 265-270 . — ISSN 1138-7548 . - doi : 10.1007/s13105-010-0033-7 .
22. ↑ Online Mendelian Inheritance in Man: histidin decarboxylase . (obestämd)