H4 histaminreceptor

H 4 -histaminreceptor (förkortning H 4 ), även H 4 -receptor - ett integrerat membranprotein , en av de 4 histaminreceptorerna , tillhör superfamiljen av rodopsinliknande receptorer associerade med G-protein [1] [2] [ 3] . Aktiveras genom histaminbindning . Den kodas av HRH4 -genen , som är lokaliserad på den långa armen (q-armen) av den 18:e kromosomen .

Proteinet består av en sekvens av 390 aminosyrarester och har en molekylvikt på 44 496 Da [4] .

Struktur

Den tredimensionella strukturen av H4 - receptorn är fortfarande inte helt klarlagd på grund av svårigheterna med GPCR-kristallisation. Flera försök har gjorts för att utveckla strukturella modeller av H4 - receptorn. Den första modellen av H4-receptorn konstruerades genom homologimodellering [5] baserat på kristallstrukturen hos bovint rodopsin [6] . Denna modell användes för att tolka platsriktade mutagenesdata , som avslöjade den kritiska betydelsen av aminosyraresterna Asp94 (3,32) och Glu182 (5,46) i ligandbindning och receptoraktivering.

En andra rhodopsin-baserad H4- receptoridentifieringsmodell har framgångsrikt använts för att identifiera nya H4 - ligander [7] .

Nya framsteg inom GPCR- kristallisering , i synnerhet identifieringen av den humana H 1 -histaminreceptorn i komplex med doxepin [8] kommer sannolikt att förbättra kvaliteten på nya strukturella modeller av H 4 -receptorer [9] [10] .

Receptorlokalisering

H4 - receptorn är starkt uttryckt i benmärg och vita blodkroppar och reglerar frisättningen av neutrofiler från benmärgen och efterföljande infiltration av zymosan-inducerad pleurit från musmodell [ 11] . Det uttrycks också i tjocktarmen , levern , lungorna , tunntarmen , mjälten , testiklarna , tymus , tonsillerna och luftstrupen [12] . H4R har också visat sig uppvisa ett enhetligt uttrycksmönster i humant oralt epitel [13] .

Funktioner

Histamin H 4 -receptorn har visat sig vara involverad i medierad omformning av eosinofiler och mastcellskemotaxi [ 14] . Detta sker genom att βγ-subenheten verkar på fosfolipas C , vilket inducerar aktinpolymerisation och slutligen kemotaxi.

Ligander

Agonister

• 4-metylhistamin
• VUF-8430 (2-[(Aminoiminometyl)amino]etylkarbamoimidtionsyraester)
• OUP-16

Antagonister

• tioperamid
• JNJ 7777120
• VUF-6002 (1-[(5-klor-lH-bensimidazol-2-yl)karbonyl]-4-metylpiperazin))
• A987306
• A943931

Terapeutisk potential

Genom att hämma H 4 -receptorn kan astma och allergier behandlas [15] .

Den mycket selektiva H4-histaminreceptorantagonisten VUF -6002 är aktiv i munhålan och hämmar aktiviteten av både mastceller och eosinofiler in vivo [16] och har även antiinflammatoriska och antihypergalgiska effekter [17] .

Anteckningar

1. ↑ Oda T., Morikawa N., Saito Y., Masuho Y., Matsumoto S. Molekylär kloning och karakterisering av en ny typ av histaminreceptor som företrädesvis uttrycks i leukocyter  (engelska)  // J. Biol. Chem.  : journal. - 2000. - Vol. 275 , nr. 47 . - P. 36781-36786 . - doi : 10.1074/jbc.M006480200 . — PMID 10973974 .
2. ↑ Nakamura T., Itadani H., Hidaka Y., Ohta M., Tanaka K. Molecular cloning and characterization of a new human histamine receptor, HH4R  // Biochem  . Biophys. Res. kommun. : journal. - 2000. - Vol. 279 , nr. 2 . - s. 615-620 . - doi : 10.1006/bbrc.2000.4008 . — PMID 11118334 .
3. ↑ Nguyen T., Shapiro DA, George SR, Setola V., Lee DK, Cheng R., Rauser L., Lee SP, Lynch KR, Roth BL, O'Dowd BF Upptäckt av en ny medlem av histaminreceptorfamiljen  ( engelska)  // Mol. Pharmacol. : journal. - 2001. - Vol. 59 , nr. 3 . - s. 427-433 . — PMID 11179435 . Arkiverad från originalet den 7 oktober 2008.
4. ↑ UniProt, Q9H3N8  (engelska) . Hämtad 12 september 2017. Arkiverad från originalet 12 september 2017.
5. ↑ Shin N., Coates E., Murgolo NJ, Morse KL, Bayne M., Strader CD, Monsma FJ Molekylär modellering och platsspecifik mutagenes av histaminbindningsstället för histamin H4-receptorn   // Mol . Pharmacol. : journal. - 2002. - Juli ( vol. 62 , nr 1 ). - S. 38-47 . - doi : 10.1124/mol.62.1.38 . — PMID 12065753 .
6. ↑ Palczewski K., Kumasaka T., Hori T., Behnke CA, Motoshima H., Fox BA, Le Trong I., Teller DC, Okada T., Stenkamp RE, Yamamoto M., Miyano M. Kristallstruktur av rhodopsin: AG-proteinkopplad receptor  (engelska)  // Science : journal. - 2000. - Augusti ( vol. 289 , nr 5480 ). - s. 739-745 . - doi : 10.1126/science.289.5480.739 . — PMID 10926528 .
7. ↑ Kiss R., Kiss B., Könczöl A., Szalai F., Jelinek I., László V., Noszál B., Falus A., Keseru GM Upptäckt av nya humana histamin H4-receptorligander genom storskaliga strukturbaserade virtuell screening  (engelska)  // J. Med. Chem. : journal. - 2008. - Juni ( vol. 51 , nr 11 ). - P. 3145-3153 . - doi : 10.1021/jm7014777 . — PMID 18459760 .
8. ↑ Shimamura T., Shiroishi M., Weyand S., Tsujimoto H., Winter G., Katritch V., Abagyan R., Cherezov V., Liu W., Han GW, Kobayashi T., Stevens RC, Iwata S. Struktur av det humana histamin H(1)-receptorkomplexet med doxepin  (engelska)  // Nature : journal. - 2011. - Juni ( vol. 475 , nr 7354 ). - doi : 10.1038/nature10236 . — PMID 21697825 .
9. ↑ Schultes S., Nijmeijer S., Engelhardt H., Kooistra AJ, Vischer HF, de Esch IJ, Haaksma EJ, Leurs R., de Graaf C. Kartläggning av histamin H 4 -receptor-ligandbindningssätt  //  MedChemComm : journal. - 2013. - Vol. 4 . - S. 193-204 . - doi : 10.1039/C2MD20212C .
10. ↑ Nijmeijer S., Engelhardt H., Schultes S., van de Stolpe AC, Lusink V., de Graaf C., Wijtmans M., Haaksma EE, de Esch IJ, Stachurski K., Vischer HF, Leurs R. Design och farmakologisk karakterisering av VUF14480, en kovalent partiell agonist som interagerar med cystein 98(3.36) av den humana histamin H4-receptorn. (engelska)  // Br J Pharmacol : journal. - 2013. - Vol. 170 , nr. 1 . - S. 89-100 . doi : 10.1111 / bph.12113 . — PMID 23347159 .
11. ↑ Takeshita K., Bacon KB, Gantner F. Kritisk roll för L-selektin och histamin H4-receptor i zymosan-inducerad neutrofilrekrytering från benmärgen: jämförelse med karragenan  //  J. Pharmacol. Exp. Ther. : journal. - 2004. - Vol. 310 , nr. 1 . - S. 272-280 . doi : 10.1124 / jpet.103.063776 . — PMID 14996947 .
12. ↑ Bioreagents.com: Histamin H4-receptor . Hämtad 12 september 2017. Arkiverad från originalet 22 januari 2005. (obestämd)
13. ↑ Salem A, Rozov S, Al-Samadi A, et al. Histaminmetabolism och transport är störd i mänskliga keratinocyter i oral lichen planus. Br J Dermatol. 2016. Tillgänglig på: https://dx.doi.org/10.1111/bjd.14995 .
14. ↑ Hofstra CL, Desai PJ, Thurmond RL, Fung-Leung WP Histamin H4-receptor förmedlar kemotaxi och kalciummobilisering av mastceller  //  J. Pharmacol. Exp. Ther. : journal. - 2003. - Vol. 305 , nr. 3 . - P. 1212-1221 . doi : 10.1124 / jpet.102.046581 . — PMID 12626656 .
15. ↑ InterPro: IPR008102 Histamin H4-receptor . Hämtad 12 september 2017. Arkiverad från originalet 12 september 2017. (obestämd)
16. ↑ Varga, C; Horvath, K; Berko, A; Thurmond, R.L.; Dunford, PJ; Whittle, BJ. Hämmande effekter av histamin H4-receptorantagonister på experimentell kolit hos råtta  // European  Journal of Pharmacology : journal. - 2005. - Vol. 522 , nr. 1-3 . - S. 130-138 . - doi : 10.1016/j.ejphar.2005.08.045 . — PMID 16213481 .
17. ↑ Coruzzi, G; Adami, M; Guaita, E; deEsch, IJ; Leurs, R. Antiinflammatoriska och antinociceptiva effekter av de selektiva histamin H4-receptorantagonisterna JNJ7777120 och VUF6002 i en råttmodell av karrageenan-inducerad akut inflammation  // European Journal of  Pharmacology : journal. - 2007. - Vol. 563 , nr. 1-3 . - S. 240-244 . - doi : 10.1016/j.ejphar.2007.02.026 . — PMID 17382315 .