Processen för klyvning av karboxylgruppen av aminosyror i form av CO 2 kallas dekarboxylering. Trots det begränsade utbudet av aminosyror och deras derivat som genomgår dekarboxylering i djurvävnader , har de resulterande reaktionsprodukterna - biogena aminer (de så kallade "kadaveriska gifterna") - en stark farmakologisk effekt på många fysiologiska funktioner hos människor och djur. Dekarboxylering av följande aminosyror och deras derivat har fastställts i djurvävnader: tyrosin , tryptofan , 5-hydroxitryptofan, valin , serin , histidin , glutaminoch y-hydroxiglutaminsyror, 3,4-dioxifenylalanin, cystein , arginin , ornitin , S-adenosylmetionin och a-aminomalonsyra. Dessutom har dekarboxylering av ett antal andra aminosyror upptäckts i mikroorganismer och växter.
I levande organismer har 4 typer av dekarboxylering av aminosyror upptäckts:
1. α-dekarboxylering, karakteristisk för djurvävnader, där karboxylgruppen spjälkas från aminosyror , som står bredvid α-kolatomen. Reaktionsprodukterna är CO 2 och biogena aminer:
2. ω-dekarboxylering som är karakteristisk för mikroorganismer . Till exempel bildas α-alanin från asparaginsyra på detta sätt:
3. Dekarboxylering associerad med transamineringsreaktionen:
Denna reaktion producerar en aldehyd och en ny aminosyra som motsvarar den ursprungliga ketosyran .
4. Dekarboxylering associerad med reaktionen av kondensation av två molekyler:
Denna reaktion i djurvävnader utförs under syntesen av δ-amino-levulinsyra från glycin och succinyl-CoA och under syntesen av sfingolipider , såväl som i växter under syntesen av biotin.
Dekarboxyleringsreaktioner är, till skillnad från andra processer av intermediär aminosyrametabolism, irreversibla. De katalyseras av specifika enzymer - aminosyradekarboxylaser, som skiljer sig från α-ketosyradekarboxylaser både i proteinkomponenten och i koenzymets natur. Aminosyradekarboxylaser består av en proteindel, som ger specificitet för verkan, och en protesgrupp , representerad av pyridoxalfosfat (PP), som i transaminaser.
Således är samma koenzym involverat i två helt olika processer av aminosyrametabolism. Undantagen är två dekarboxylaser: Micrococcus och Lactobacilus histidin dekarboxylas och E. coli adenosylmetionindekarboxylas , som innehåller en pyrodruvsyrarest istället för PP.
Mekanismen för aminosyradekarboxyleringsreaktionen, i enlighet med den allmänna teorin om pyridoxalkatalys, reduceras till bildandet av ett PP-substratkomplex, representerat, som i transamineringsreaktioner, av Schiff-basen av PP och aminosyror:
Bildandet av ett sådant komplex i kombination med ett visst uttag av elektroner av proteindelen av enzymmolekylen åtföljs av labilisering av en av de tre bindningarna vid α-kolatomen, på grund av vilken aminosyran kan komma in i reaktioner av transaminering (a), dekarboxylering (b) och aldolklyvning (c).
Följande är några exempel på dekarboxylering av aminosyror, i synnerhet de vars reaktionsprodukter har en stark farmakologisk effekt. Ett av de väl studerade enzymerna är aromatisk aminosyradekarboxylas. Den har ingen strikt substratspecificitet och katalyserar dekarboxyleringen av L-isomerer av tryptofan, 5-hydroxitryptofan och 3,4-dioxifenylalanin (DOPA); reaktionsprodukterna, förutom CO 2 , är tryptamin, serotonin respektive dihydroxifenyletylamin ( dopamin ).
Aromatisk aminosyradekarboxylas erhölls i ren form (molvikt 112000), koenzym - PF. I stora mängder finns det i binjurarna och det centrala nervsystemet , spelar en viktig roll i regleringen av innehållet av biogena aminer. Serotonin bildat av 5-hydroxitryptofan visade sig vara en mycket aktiv biogen amin med vasokonstriktiv effekt. Serotonin reglerar blodtryck , kroppstemperatur , andning , njurfiltrering och är en förmedlare av nervprocesser i det centrala nervsystemet. Vissa författare anser att serotonin är involverat i utvecklingen av allergier , dumpningssyndrom , toxicos hos gravida kvinnor , karcinoidsyndrom och hemorragisk diates .
Produkten av dekarboxylasreaktionen dopamin är en prekursor för katekolaminer (noradrenalin och adrenalin). Källan till DOPA i kroppen är tyrosin, som under inverkan av ett specifikt hydroxylas omvandlas till 3,4-dihydroxifenylalanin. Tyrosin-3-monooxygenas har upptäckts i binjurarna, hjärnvävnaden och det perifera nervsystemet . Den protetiska gruppen av tyrosinmonooxygenas, som dopaminmonooxygenas (det senare katalyserar omvandlingen av dopamin till norepinefrin), är tetrahydrobiopterin, som har följande struktur:
Den fysiologiska rollen för tyrosin-3-monooxygenas är extremt stor, eftersom reaktionen som katalyseras av detta enzym bestämmer hastigheten för katekolaminbiosyntesen, som reglerar aktiviteten i det kardiovaskulära systemet . I medicinsk praxis används aromatiska aminosyradekarboxylasinhibitorer i stor utsträckning, särskilt α-metyldopa (Aldomet), som orsakar en sänkning av blodtrycket.
I djurvävnader sker dekarboxylering av histidin i hög hastighet under inverkan av ett specifikt dekarboxylas.
Histamin har ett brett spektrum av biologiska effekter. Enligt verkningsmekanismen på blodkärlen skiljer den sig kraftigt från andra biogena aminer, eftersom den har en vasodilaterande egenskap. En stor mängd histamin bildas i området för inflammation, vilket har en viss biologisk betydelse. Genom att orsaka vasodilatation i fokus för inflammation, accelererar histamin därigenom inflödet av leukocyter , vilket bidrar till aktiveringen av kroppens försvar . Dessutom är histamin inblandat i utsöndringen av saltsyra i magen , som används flitigt på kliniken när man studerar magens sekretoriska aktivitet (histamintest). Det är direkt relaterat till fenomenen sensibilisering och desensibilisering . Med ökad känslighet för histamin på kliniken används antihistaminer ( difenhydramin , etc.), som påverkar vaskulära receptorer. Histamin tillskrivs också rollen som smärtförmedlare. Smärtsyndrom är en komplex process, vars detaljer ännu inte har klarlagts, men histamins deltagande i det är utom tvivel.
I klinisk praxis används dessutom produkten av a-dekarboxylering av glutaminsyra, y-aminosmörsyra (GABA), i stor utsträckning. Enzymet som katalyserar denna reaktion (glutamatdekarboxylas) är mycket specifikt.
Intresset för GABA beror på dess hämmande effekt på det centrala nervsystemets aktivitet. Mest av allt finns GABA och glutamatdekarboxylas i den grå substansen i hjärnbarken, medan den vita substansen i hjärnan och det perifera nervsystemet nästan inte innehåller någon av dem. Införandet av GABA i kroppen orsakar en diffus hämmande process i cortex (central hämning) och hos djur leder till förlust av betingade reflexer. GABA används på kliniken som ett läkemedel för vissa sjukdomar i det centrala nervsystemet i samband med en skarp excitation av hjärnbarken. Så, med epilepsi, ges en bra effekt (en kraftig minskning av frekvensen av epileptiska anfall) genom införandet av glutaminsyra. Som det visade sig beror den terapeutiska effekten inte på själva glutaminsyran utan på dess dekarboxyleringsprodukt, GABA.
I djurvävnader dekarboxyleras också två cysteinderivat, cystein- och cysteinsulfinsyra, i hög hastighet. I processen med dessa specifika enzymatiska reaktioner bildas taurin , som används i kroppen för syntes av parade gallsyror.
Två mer nyligen upptäckta enzymer i djurvävnader som katalyserar dekarboxyleringen av ornitin och S-adenosylmetionin bör påpekas : ornitindekarboxylas och adenosylmetionindekarboxylas.
Betydelsen av dessa reaktioner för djurvävnader är enorm, eftersom reaktionsprodukterna används för syntes av polyaminer - spermidin och spermin .
Polyaminer, som också inkluderar diaminputrescin, spelar en viktig roll i processerna för celltillväxt och differentiering , i regleringen av DNA , RNA och proteinsyntes, stimulerar transkription och translation, även om den specifika mekanismen för deras deltagande i dessa processer inte alltid är klar.
Således är biogena aminer starka farmakologiskt aktiva substanser som har en mångsidig effekt på kroppens fysiologiska funktioner. Vissa biogena aminer används i stor utsträckning som läkemedel.
Nedbrytning av biogena aminer. Ansamlingen av biogena aminer kan negativt påverka den fysiologiska statusen och orsaka ett antal betydande dysfunktioner i kroppen. Organ och vävnader, såväl som hela organismen, har dock speciella mekanismer för neutralisering av biogena aminer, som i allmänhet reduceras till oxidativ deaminering av dessa aminer med bildning av motsvarande aldehyder och frisättning av ammoniak:
Enzymerna som katalyserar dessa reaktioner kallas monoamin- och diaminoxidaser. Mekanismen för oxidativ deaminering av monoaminer har studerats mer i detalj . Denna enzymatiska process är irreversibel och pågår i två steg:
R-CH2- NH2 + E-FAD + H2O - → R-CHO + NH3 + E -FADH 2 (1)
E-FADH 2 + O 2 -→ E-FAD + H 2 O 2 (2)
Det första (1), anaeroba, stadiet kännetecknas av bildandet av aldehyd, ammoniak och reducerat enzym. Den senare i den aeroba fasen oxideras av molekylärt syre. Den resulterande väteperoxiden sönderdelas ytterligare i vatten och syre. Monoaminoxidas (MAO), ett FAD-innehållande enzym huvudsakligen lokaliserat i mitokondrier , spelar en extremt viktig roll i kroppen genom att reglera hastigheten för biosyntes och nedbrytning av biogena aminer. Vissa monoaminoxidashämmare ( ipraniazid , harmin , pargylin ) används vid behandling av högt blodtryck , depression , schizofreni , etc.