| Neurotransmittorberoende jonkanal, transmembranregion | |
|---|---|
| Ligand-styrd jonkanal | |
| Identifierare | |
| Symbol | Neur_chan_memb |
| Pfam | PF02932 |
| Interpro | IPR006029 |
| PROSITE | PDOC00209 |
| SCOP | 1cek |
| SUPERFAMILJ | 1cek |
| TCDB | 1.A.9 |
| OPM superfamilj | fjorton |
| OPM-protein | 2bg9 |
| Tillgängliga proteinstrukturer | |
| Pfam | strukturer |
| PDB | RCSB PDB ; PDBe ; PDBj |
| PDBsumma | 3D-modell |
| Mediafiler på Wikimedia Commons | |
Ligandstyrda jonkanaler , ligandstyrda eller ligandaktiverade jonkanaler - även ofta kallade jonotropa receptorer - är en grupp av transmembranjonkanalproteiner som tillåter joner som Na + , K + , Ca 2+ och/eller Cl - , att passera genom ett biologiskt membran , genom att ändra konformationen (öppningen) som svar på bindningen av en kemisk budbärare (dvs en ligand ), såsom till exempel en neurotransmittormolekyl [1] [2] [3] .
Cis-loop-receptorerna är uppkallade efter den karakteristiska cykeln som bildas av en disulfidbindning mellan två cysteinrester i den N-terminala extracellulära domänen. De är en del av en stor familj av pentameriska ligandjonkanaler som vanligtvis inte har denna disulfidbindning, därav deras konventionella namn "Pro-loop-receptorer" [4] [5] .
Cis-loop-receptorerna har strukturella element som är mycket konserverade, med en stor extracellulär domän (ECD) som innehåller en alfahelix och 10 beta-strängar. Efter ECD är fyra transmembransegment (TMS) förbundna med intracellulära och extracellulära loopstrukturer [6] . Med undantag för TMS-slingan 3-4 är de bara 7-14 rester långa. TMS 3-4-loopen utgör den största delen av den intracellulära domänen (ICD) och är den mest variabla regionen mellan alla dessa homologa receptorer. ICD bestäms av TMS 3-4-slingan tillsammans med TMS 1-2-slingan som föregår jonkanalporen [6] . Receptorkristallisering har avslöjat strukturer för vissa familjemedlemmar, men för att tillåta kristallisering har den intracellulära slingan vanligtvis ersatts med en kort länk som finns i prokaryota cis-loop-receptorer, så deras strukturer är inte kända. Emellertid verkar denna intracellulära loop fungera i desensibilisering, modulering av kanalfysiologi med läkemedel och posttranslationella modifieringar . Den innehåller motiv som är viktiga för rörelse, och ICD interagerar med ställningsproteiner för att ge hämmande synapsbildning [6] .
Den prototypiska ligandstyrda jonkanalen är den nikotinacetylkolinreceptorn . Den är sammansatt av pentameriska proteinsubenheter (vanligtvis ααβγδ) inklusive två acetylkolinbindningsställen (en vid gränsytan mellan varje alfa-subenhet). Under normala fysiologiska förhållanden behöver receptorn exakt två molekyler acetylkolin för att öppna kanalen [7] . Genom att öppna kanalen kan positivt laddade joner röra sig genom den; i synnerhet kommer natriumjoner (Na + ) in i cellens insida och kaliumjoner går ut (K + ).
Glycinreceptorn (förkortad GlyR eller GLR) är en receptor för aminosyran neurotransmittorn glycin . GlyR är en cis-loop jonotrop receptor som utövar sin verkan genom flödet av kloridjoner (Cl - ). Det är en av de mest utbredda hämmande (hämmande) receptorerna i det centrala nervsystemet och spelar en viktig roll i olika fysiologiska processer, särskilt för att säkerställa hämning av neurotransmission i ryggmärgen och hjärnstammen [8] .
Receptorn kan aktiveras av ett antal enkla aminosyror, inklusive glycin, β-alanin och taurin , och kan selektivt blockeras av den kompetitiva antagonisten stryknin med hög affinitet [9] . Koffein är en konkurrenskraftig GlyR-antagonist [10] .
Receptorerna i denna familj är ordnade i fem subenheter (pentamerer) som omger en central por, där varje subenhet består av fyra α-spiralformade transmembransegment [11] . För närvarande är fyra isoformer av α-subenheten (α1-4) GlyR kända som krävs för ligandbindning (GLRA1, GLRA2, GLRA3, GLRA4) och en β-subenhet (GLRB).
| Sorts | Klass | Namn på proteiner enligt IUFAR-rekommendationen [12] | Gen | Tidigare titlar |
|---|---|---|---|---|
| Serotoninreceptorer (5-HT) |
5- HT3 | 5-HT3A 5-HT3B 5-HT3C 5-HT3D 5-HT3E |
HTR3A HTR3B HTR3C HTR3D HTR3E |
5-HT 3A 5-HT 3B 5-HT 3C 5-HT 3D 5-HT 3E |
| Nikotinacetylkolinreceptor (nAChR) |
alfa | α1 α2 α3 α4 α5 α6 α7 α9 α10 |
CHRNA1 CHRNA2 CHRNA3 CHRNA4 CHRNA5 CHRNA6 CHRNA7 CHRNA9 CHRNA10 |
ACHRA, ACHRD, CHRNA, CMS2A, FCCMS, SCCMS |
| beta | β1 β2 β3 β4 |
CHRNB1 CHRNB2 CHRNB3 CHRNB4 |
CMS2A, SCCMS, ACHRB, CHRNB, CMS1D EFNL3, nAChRB2 | |
| gamma | γ | CHRNG | ACHRG | |
| delta | δ | CHRND | ACHRD, CMS2A, FCCMS, SCCMS | |
| epsilon | ε | CHRNE | ACHRE, CMS1D, CMS1E, CMS2A, FCCMS, SCCMS | |
| Zinkaktiverade jonkanaler (ZAC) |
ZAC | ZACN | ZAC1, L2m LICZ, LICZ1 |
| Sorts | Klass | Namn på proteiner enligt IUFAR-rekommendationen [12] | Gen | Tidigare titlar |
|---|---|---|---|---|
| GABA A | alfa | α1 α2 α3 α4 α5 α6 |
GABRA1 GABRA2 GABRA3 GABRA4 GABRA5 GABRA6 |
EJM, ECA4 |
| beta | β1 β2 β3 |
GABRB1 GABRB2 GABRB3 |
ECA5 | |
| gamma | γ1 γ2 γ3 |
GABRG1 GABRG2 GABRG3 |
CAE2, ECA2, GEFSP3 | |
| delta | δ | GABRD | ||
| epsilon | ε | GABRE | ||
| pi | π | GABRP | ||
| theta | θ | GABRQ | ||
| ro | ρ1 ρ2 ρ3 |
GABRR1 GABRR2 GABRR3 |
GABA C [13] | |
| Glycinreceptor (GlyR) |
alfa | α1 α2 α3 α4 |
GLRA1 GLRA2 GLRA3 GLRA4 |
STHE |
| beta | β | GLRB |
Jonotropa glutamatreceptorer binder neurotransmittormolekyler - glutamat . De bildar tetramerer där varje subenhet består av en yttre cellulär aminoterminal domän (ATD, i vilken tetramersammansättning sker), en yttre cellulär ligandbindande domän (LBD, som binder glutamat) och en transmembrandomän (TMD, som bildar en jonkanal). ). Transmembrandomänen för varje subenhet innehåller tre transmembranspiraler, såväl som en halvmembranspiral med en reentrant loop. Proteinstrukturen börjar med ATD vid N-terminalen, följt av den första halvan av LBD, som avbryts av 1,2 och 3 TMD-helixarna innan den fortsätter med den andra halvan av LBD, och slutar sedan med 4 TMD helix vid C-terminalen [14] . Detta betyder att det finns tre länkar mellan TMD och extracellulära domäner. Varje tetramer-subenhet har ett bindningsställe för glutamat bildat av två LBD-sektioner som bildar en musselform. Endast två av dessa platser i tetrameren behöver vara upptagna för att öppna jonkanalen. Poren bildas huvudsakligen av en halv helix 2 som liknar en inverterad kaliumkanal till sin struktur .
| Sorts | Klass | Namn på proteiner enligt IUFAR-rekommendationen [12] | Gen | Tidigare namn |
|---|---|---|---|---|
| AMPA-receptor | GluA | GluA1 GluA2 GluA3 GluA4 |
GRIA1 GRIA2 GRIA3 GRIA4 |
GLU A1 , GluR1, GluRA, GluR-A, GluR-K1, HBGR1 GLU A2 , GluR2, GluRB, GluR-B, GluR-K2, HBGR2 GLU A3 , GluR3, GluRC, GluR-C, GluR-K3 GLU A4 , GluR4 GluRD, GluR-D |
| Kainatreceptor | GLUK | GluK1 GluK2 GluK3 GluK4 GluK5 |
GRIK1 GRIK2 GRIK3 GRIK4 GRIK5 |
GLU K5 , GluR5, GluR-5, EAA3 GLU K6 , GluR6, GluR-6, EAA4 GLU K7 , GluR7, GluR-7, EAA5 GLU K1 , KA1, KA-1, EAA1 GLU K2 , KA2, KA-2, EAA2 |
| NMDA-receptor | GluN | GluN1 NRL1A NRL1B |
GRIN1 GRINL1A GRINL1B |
GLUN1 , NMDA-R1, NR1 , GluRl |
| GluN2A GluN2B GluN2C GluN2D |
GRIN2A GRIN2B GRIN2C GRIN2D |
GLU N2A , NMDA-R2A, NR2A, GluRε1 GLU N2B , NMDA-R2B, NR2B, hNR3, GluRε2 GLU N2C , NMDA-R2C, NR2C, GluRε3 GLU N2D , NMDA-R2D, NR2D, NR2D | ||
| GluN3A GluN3B |
GRIN3A GRIN3B |
GLU N3A , NMDA-R3A, NMDAR-L, chi-1 GLU 3B , NMDA-R3B | ||
| "Orphan" (föräldralös receptor) | (glud) | GluD1 GluD2 |
GRID1 GRID2 |
GluRδ1 GluRδ2 |
α-amino-3-hydroxi-5-metyl-4-isoxazolpropionsyrareceptorn (även känd som AMPA-receptorn eller quisqualatreceptorn) är en jonotropisk transmembranglutamatreceptor av icke-NMDA-typ som förmedlar snabb synaptisk överföring i centralnerven system (CNS) . ). AMPA-receptorer finns i många delar av hjärnan och är de vanligaste receptorerna i nervsystemet. Tetrameren av AMPA-receptorn GluA2 (GluR-2) var den första av glutamatreceptorjonkanalerna som kristalliserades [15] .
LiganderN-metyl-D-aspartatreceptor ( NMDA-receptor ) - en av typerna av jonotropisk glutamatreceptor, är en spänningsberoende ligandjonkanal som aktiveras av samtidig bindning av glutamat och koagonist (de är D- serin- eller glycinmolekyler ) [16] . Studier visar att NMDA-receptorn är involverad i regleringen av synaptisk plasticitet och minne [17] [18] .
När NMDA-receptorn aktiveras genom samtidig bindning av två koagonister öppnas katjonkanalen, vilket tillåter Na +- och Ca2 +-joner att komma in i cellen, i sin tur uppstår en ökning av cellens transmembranpotential . Sålunda är NMDA-receptorn en excitatorisk receptor. Vid vilopotentialer sker bindningen av tvåvärda Mg 2+ eller Zn 2+-joner vid de extracellulära bindningsställena för receptorn, vilket resulterar i att flödet av joner som strömmar genom NMDA-receptorns jonkanal blockeras. Men när neuroner depolariseras, till exempel genom intensiv aktivering av kolokaliserade postsynaptiska AMPA-receptorer, dämpas det spänningsberoende Mg2 + -blocket delvis, vilket tillåter en ökning av inflödet av joner genom de aktiverade NMDA-receptorerna. Det resulterande inflödet av Ca 2+ -joner kan utlösa olika intracellulära signaleringskaskader som i slutändan kan förändra neuronal funktion genom aktivering av olika kinaser och fosfataser [19] .
LiganderKainatreceptorer , eller kainsyrareceptorer (KAR), är jonotropa receptorer som kan aktiveras genom verkan av signalsubstansen glutamatmolekyler. De identifierades ursprungligen som en specifik typ av receptor genom sin selektiva aktivering av agonisten kainate , ett läkemedel som isolerats från cellerna i den röda algen Digenea simplex . De klassificeras traditionellt som en icke-NMDA-typ receptor, tillsammans med AMPA-receptorn. KAR är inte väl förstådda på grund av mindre distribution i hjärnan än AMPA- och NMDA-receptorer, eller andra jonotropa glutamatreceptorer. Postsynaptiska kainatreceptorer är involverade i excitatorisk neurotransmission . Presynaptiska kainatreceptorer är involverade i hämmande neurotransmission genom att modulera frisättningen av den hämmande neurotransmittorn GABA genom en presynaptisk mekanism (presynaptisk hämning).
Kainatreceptorn består av fyra subenheter som liknar dem för AMPA- och NMDA-receptorerna. Totalt är 5 typer av dessa underenheter kända: GluR5, GluR6, GluR7, KA1 och KA2 [21] .
Jonkanalen som bildas av kainatreceptorer är permeabel för natrium- och kaliumjoner. Konduktansen för kainatreceptorkanaler i en kanal liknar den för AMPA-kanaler, cirka 20 picosiemens (2*10 -11 Sm). Emellertid är ökningen och fallet av postsynaptiska potentialer som genereras av kainatreceptorn långsammare än för AMPA-receptorn. Kalciumpermeabiliteten är vanligtvis mycket låg, men varierar beroende på egenskaperna hos M2-segmentet [22] .
LiganderAgonister:
Antagonister:
GABA-receptorer är en grupp av cellulära receptorer vars endogena agonist är y-aminosmörsyra (GABA), den huvudsakliga hämmande signalsubstansen i nervsystemet hos ryggradsdjur, och som uttrycks i hjärnbarkens interneuroner hos djur och människor. Det finns 3 typer av GABA-receptorer, varav två är jonotropa - GABA A och GABAC , och en metabotropisk - GABA B. Snabbreagerande GABA-receptorer är medlemmar av familjen ligandstyrda jonkanaler med en cysteinslinga [23] [24] [25] .
GABAA -receptorer är ligandstyrda anjonkanaler . GABA (gamma-aminosmörsyra), en endogen ligand för denna typ av receptor, är den huvudsakliga hämmande signalsubstansen i det centrala nervsystemet. När den aktiveras förmedlar den flödet av kloridjoner Cl - in i neuronen , medan hyperpolarisering av cellmembranet sker. GABA A -receptorer finns i alla organismer som har ett nervsystem. På grund av sin breda spridning i däggdjurens nervsystem spelar de en roll i nästan alla funktioner som utförs av hjärnan [26] .
Olika ligander kan specifikt binda till GABAA - receptorer, aktivera eller inhibera Cl- kloridkanalen .
Ligander:
GABAA -receptorn -rho (tidigare känd som GABAC - receptorn ) är en underklass av GABAA - receptorer som helt består av rho (ρ) subenheter. GABAA - receptorn , liksom andra GABAA - receptorer , uttrycks i många delar av hjärnan, men till skillnad från andra GABAA - receptorer är denna receptor särskilt starkt uttryckt i näthinnan [ 27] .
Bland det stora antalet superfamiljer av serotoninreceptorer hör endast en till superfamiljen av cis-loop-ligandstyrda jonkanaler - 5-HT 3 och skiljer sig därför strukturellt och funktionellt från alla andra 5-HT-receptorer (5-hydroxitryptamin eller serotonin) , som är receptorer G-protein kopplade ( GPCR ) [28] [29] [30] . 5-HT3 är en selektiv katjonkanal, den ger depolarisering och excitation av neuroner i det centrala och perifera nervsystemet [28] . Liksom med andra ligandstyrda jonkanaler består 5-HT3- receptorn av fem subenheter placerade runt en central jonledande por som är permeabel för natrium (Na + ), kalium (K + ) och kalcium (Ca 2+ ) joner . Bindning av signalsubstansen 5-hydroxytryptamin (serotonin) till 5-HT3- receptorn öppnar kanalen, vilket i sin tur leder till ett excitatoriskt svar i neuroner ( aktionspotential ). 5-HT3- receptorer har låg anjonpermeabilitet [28] . Till sin struktur är de mest homologa med nikotinacetylkolinreceptorer.
När receptorn aktiveras av agonister öppnas katjonkanalen, vilket leder till följande effekter:
ATP-beroende jonkanaler öppnas som svar på bindningen av ATP -nukleotidmolekyler [35] . De bildas av trimerer med två transmembranspiraler per subenhet och båda terminalerna (C och N-terminaler) belägna på den intracellulära sidan. Denna typ av jonotropa receptorer inkluderar familjen av P2X-purinreceptorer. P2X-receptorer finns i en mängd olika organismer, inklusive människor, ryggradsdjur (däggdjur, fåglar, amfibier, fiskar, etc.), ryggradslösa djur (trematoder) och protozoer (amoeba) [36] .
| Sorts | Klass | Namn på proteiner enligt IUFAR-rekommendationen [12] | Gen | Tidigare namn |
|---|---|---|---|---|
| P2X-receptor | N/A | P2X1 P2X2 P2X3 P2X4 P2X5 P2X6 P2X7 |
P2RX1 P2RX2 P2RX3 P2RX4 P2RX5 P2RX6 P2RX7 |
P2X 1 P2X 2 P2X 3 P2X 4 P2X 5 P2X 6 P2X 7 |
Fosfatidylinositol 4,5-bisfosfat (PIP 2 ) binder till och direkt aktiverar interna likriktande kaliumkanaler ( Kir eller IRK) [37] . PIP 2 är en cellmembranlipid och dess roll som en jonkanalligand representerar en ny roll för denna molekyl [38] [39] . Kaliumkanaler för inre rektifikation har också hittats i växter [40] och bakterier [41] .
Ligand-styrda jonkanaler är förmodligen den huvudsakliga verkningsplatsen för anestetika och etanol , även om definitiva bevis för denna effekt återstår att fastställa [42] [43] . I synnerhet verkar bedövningsmedel på GABA- och NMDA-receptorer vid koncentrationer som liknar de som används vid klinisk anestesi [44] .
Memantine är godkänt av USFDA och European Medicines Agency för behandling av måttlig till svår Alzheimers sjukdom [45] och har för närvarande en begränsad rekommendation från UK National Institutes of Health and Care för patienter som inte har fått andra behandlingsalternativ [46] .
Agomelatin , en typ av läkemedel som verkar på den dubbla melatonerga-serotonerga vägen, har visat sig vara effektiv vid behandling av ångestfylld depression i kliniska prövningar [47] [48] och forskning tyder också på effekt vid behandling av atypiska och melankoliska typer av depression [49] .
Mall:CCBYSASource