| Trimetazidin | |
|---|---|
| Trimetazidin | |
| Kemisk förening | |
| IUPAC | 1-[(2,3,4-trimetoxifenyl)metyl]piperazin (som dihydroklorid) |
| Grov formel | C14H22N2O3 _ _ _ _ _ _ _ |
| Molar massa | 266,336 g/mol |
| CAS | 5011-34-7 |
| PubChem | 21109 |
| drogbank | 09069 |
| Förening | |
| Klassificering | |
| ATX | C01EB15 |
| Farmakokinetik | |
| Biotillgänglig | Fullständigt absorberad på ca 5 timmar, stabil koncentration uppnådd på 60 timmar |
| Exkretion | Främst med urin , oförändrad |
| Doseringsformer | |
| Kapslar , filmdragerade tabletter, tabletter med förlängd frisättning, tabletter med modifierad frisättning | |
| Andra namn | |
| Angiosil retard, Antisten MV, Deprenorm, Carmetadine, Carditrim, Medarum, Metagard, Predizin, Preductal OD (originaldrog), Rimecor, Triducard, Triductan, Trimectal, Trimet, Trimetazid, Zidmetin-Sandoz | |
Trimetazidin ( INN trimetazidin dihydrochloride ) är ett antianginalt läkemedel, d.v.s. avsedd att minska smärta i bröstet (inte att förväxla med anti- angina ). Läkemedlets terapeutiska effekt och dess förmåga att påverka energiomsättningen i celler vederläggs av många forskare. [ett]
Trimetazidin förbjöds som ett potentiellt dopningsläkemedel av World Anti-Doping Agency på grund av misstankar om sådan åtgärd utan någon forskning eller vetenskaplig motivering. [2] Detta är i linje med WADA:s standardförfarande för övervakning av ämnen när tvivel är tillräckliga skäl för ett förbud. [3]
Experter är oeniga om huruvida läkemedlet ens kan ha en betydande hjärteffekt. Den största placebokontrollerade studien av 6000 patienter visade att försökspersoner som tar läkemedlet inte har några signifikanta skillnader från patienter som tar placebo [1] Hur som helst anser European Society of Cardiology ESC och amerikanska kliniska prövningar av läkemedel att trimetazidin inte har någon oberoende effektivitet och kan endast betraktas som ett adjuvans i kombination med riktiga kardiologiska läkemedel. [4] [5]
Trimetazidin godkändes först som ett kardiovaskulärt läkemedel i Europa 1965 [ 6] .
Sedan 2014 har World Anti-Doping Agency tagit med trimetazidin i listan över förbjudna läkemedel för professionella idrottare [7] och förklarat att det är doping .
Även om experter som D. Andronov tror att "det finns en expertkonsensus" om att trimetazidin är ett riktigt läkemedel, [8] samt en del forskning för att stödja detta. [9] Det finns dock allvarliga invändningar mot detta. European Society of Cardiology ESC [10] [4] och amerikanska experter som genomförde kliniska prövningar [5] kom till slutsatsen att trimetazidin inte har någon oberoende effektivitet och endast kan användas som adjuvans till riktiga hjärtläkemedel. Samtidigt är det ganska svårt att under experimentet särskilja om effekten av huvudläkemedlet eller trimetazidin hade effekt. Formulary Committee of the Russian Academy of Medical Sciences hänvisar också läkemedlet till läkemedel med obevisad effekt [11] .
För att äntligen lösa problemet 2020 publicerades den största placebokontrollstudien av trimetazidin i den mest auktoritativa medicinska tidskriften i världen, The Lancet , som täckte mer än 6 000 patienter med hjärtsjukdom. Ett så stort antal patienter krävdes för att bekräfta eller vederlägga påståendet att trimetazidin kan förstärka effekten av en eller annan behandling eller något annat läkemedel. Alla patienter behandlades enligt sina egna program. En jämförelse av trimetatizingruppen med placebogruppen visade att det inte fanns någon signifikant skillnad mellan grupperna när det gäller dödsfall i hjärtsjukdom, antal sjukhusinläggningar med hjärtdiagnoser, skov eller sjukdomens varaktighet, antal nödvändiga insatser av läkare under behandlingen. Denna studie var anledningen till vägran att registrera läkemedlet i USA som helt värdelös. [1] Denna studie var den största studien av läkemedlet i dess historia och omfattade 365 behandlingscentra i 27 länder i Europa, Sydamerika, Asien och Nordafrika. Eftersom många tidigare försök med trimetazidin väckt misstankar om en motiverad forskningsinställning till de önskade slutsatserna för läkemedelstillverkaren, har "dubbelblind randomisering ", d.v.s. varken utredarna eller patienterna visste att de använde placebo eller drog. De som fick trimetazidin fick en dos på 35 mg två gånger dagligen i 42,3–53,3 månader (medelvärde 47,5 månader). Trimetazidin togs av 2998 patienter och placebo av 3009 patienter. Hjärtexacerbationer noterades hos 700 (23,3 %) patienter som behandlades med trimitazidin, vilket praktiskt taget inte skilde sig från placebogruppen - 714 incidenter [23,7 %). Allvarlig behandling krävdes hos 1219 (40,9%) av 2983 patienter i trimetazidingruppen och 1230 (41,1%) av 2990 patienter i placebogruppen. Skillnaden med placebogruppen översteg inte det statistiska bruset från proverna.
Enligt tillverkaren av läkemedlet har dess läkemedel antianginal, kranskärlsvidgning, antihypoxiska och hypotensiva effekter. Direkt påverkar kardiomyocyter och hjärnneuroner , det optimerar deras ämnesomsättning och funktion . Den cytoskyddande effekten beror på en ökning av energipotentialen, aktivering av oxidativ dekarboxylering och rationalisering av syreförbrukning (ökad aerob glykolys och blockering av fettsyraoxidation ). Stöder myokardiell kontraktilitet , förhindrar intracellulär utarmning av ATP och fosfokreatin . Under förhållanden av acidos normaliserar det funktionen av membranjonkanalerna , förhindrar ackumulering av Ca 2+ och Na + i kardiomyocyter och normaliserar den intracellulära koncentrationen av K + . Minskar intracellulär acidos och fosfatkoncentration på grund av myokardischemi och reperfusion . Det förhindrar den skadliga effekten av fria radikaler , bevarar integriteten hos cellmembranen [12] , förhindrar aktivering av neutrofiler i den ischemiska zonen, ökar varaktigheten av den elektriska potentialen, minskar frisättningen av CPK från celler och svårighetsgraden av ischemisk myokard. skada. Med angina pectoris minskar det frekvensen av attacker (förbrukningen av nitrater minskar), efter 2 veckors behandling ökar träningstoleransen och blodtrycksfallet minskar . Förbättrar hörseln och resultaten av vestibulära tester hos patienter med ÖNH-patologi, minskar yrsel och tinnitus. Med ögats vaskulära patologi återställs den funktionella aktiviteten hos näthinnan .
Behandling av äldre med trimetazidin 35 mg oralt med måltid två gånger dagligen under 3 månader resulterade i en 24,4 % ökning av handslagsstyrkan [13] .
Absorberas snabbt och nästan fullständigt i mag-tarmkanalen . Biotillgänglighet - 90%. TCmax - 2 timmar Cmax (efter en oral engångsdos på 20 mg trimetazidin) - cirka 55 ng/ml. Distributionsvolymen är 4,8 l / kg. Passar lätt genom histohematiska barriärer. Kommunikation med plasmaproteiner - 16%. T1 / 2 - 4,5-5 timmar Utsöndras via njurarna (ca 60% - oförändrad).
Långtidsterapi för kranskärlssjukdom : förebyggande av attacker av stabil angina pectoris som en del av mono- eller kombinationsterapi [14] [15] .
Trimetazidin blev allmänt känt i Ryssland som ett dopningsmedel i samband med dopingskandalen Kamila Valieva . Med hjälp av hennes exempel talade experter för första gången offentligt om trimetazidins många egenskaper som dopning och inledde en diskussion om huruvida denna substans kan anses vara dopning.
Vid övervägande av expertutlåtanden om trimetazidin bör WADA:s rättsliga ställning när det gäller införandet av substanser på dopinglistan beaktas. Blotta införandet på WADA:s dopinglista betyder inte att WADA har några vetenskapliga bevis för att ett visst ämne är doping och på något sätt kan förbättra en idrottares prestation. WADA utgår från "misstanken" om att ämnet kan vara potentiellt doping. Efter att ha formulerat dessa misstankar sätter WADA upp ämnet på "övervakningslistan" i 1 år och förväntar sig just vetenskaplig expertis i form av invändningar från de som är intresserade av framställning och användning av ämnet. [16] [3] Om dessa invändningar inte tas emot, eller om WADA anser att de inte är övertygande, läggs ämnet till på den förbjudna listan. Det bör noteras att WADA meddelar tillverkaren av ämnet om "övervakningen", men i själva verket ignorerar även hans vetenskapliga invändningar baserat på hans intresse för försäljning. [17] I synnerhet förbjöds det välkända meldoniumet på samma sätt utan någon vetenskaplig motivering . Efter RUSADA :s begäran om en vetenskaplig motivering för införande [18] i dopinglistan, svarade WADA att han inte hade någon motivering och att dessa frågor borde ha diskuterats i "övervakningsstadiet" och avsaknaden av vetenskapliga bevis för att substansen är dopning är inte ett skäl att utesluta det redan inkluderade ämnet från den förbjudna listan. [19] . Med andra ord är WADA:s ståndpunkt laglig, inte vetenskaplig. Forskare har kritiserat WADA hårt för dess ovetenskapliga hållning, inklusive att trimetazidin finns på en vetenskapligt sammanställd lista över ämnen som WADA har tagit med på listan utan några bevis. [20] Scott Powers, en fysiolog vid University of Florida som studerar effekterna av träning på hjärtat, var med i expertpanelen som diskuterade trimetazidinförbudet och kommenterar förbudsförfarandet: "Jag har varit i rundabordssamtal och Jag tror att deras policy är: om du är osäker, förbjud drogen. Min gissning är att de helt enkelt försöker ta fel på möjligheten att detta läkemedel kan vara ett ergogent medel" [2]
Orsakerna till att ämnen tagits in i idrottarnas kropp och graden av inflytande av ämnet beaktas dock av CAS-domstolen vid prövningen av ärendet. Dessutom, för en etisk bedömning av vad som händer, är en väsentlig aspekt frågan om idrottaren hade en verklig fördel av närvaron av ämnet eller om vi bara pratar om WADA:s byråkratiska procedurer.
Trimetazidin påstås förbättra blodcirkulationen och uthålligheten hos idrottare, vilket möjligen gör att de kan träna mer. Med denna motivering förbjöds drogen av WADA 2014. Användningen av läkemedlet före tävlingen eftersträvas också, eftersom läkemedlet inte förbättrar kroppens tillstånd under tävlingen, utan ökar effektiviteten i träningsprocessen [21] . Klinisk farmakolog och toxikolog Alexander Ediger noterade att trimetazidin inte kan vara en samtidig substans med andra droger och inte ingår i läkemedel för ungdomar, så oavsiktlig användning av substansen är osannolik. Samtidigt anser experten effektiviteten av trimetazidin som en dopning tveksam, men utesluter inte "kreativiteten hos en viss läkare" (vilket betyder Philip Shvetsky) på en idrottare för att förbättra sin prestation [22] .
Trots den kontroversiella karaktären av effektiviteten av trimetazidin som en "booster" av träningsprocessen, användes detta ämne i stor utsträckning som ett dop i sport. Det mest kända fallet är diskvalificeringen av flera olympiska mästare och simmare Sun Yang . WADA reviderade klassificeringen av trimetazidin flera gånger eftersom principen för dess användning för dopning inte var tydlig. Den senaste omklassificeringen gjordes 2015, som ett resultat av vilket ämnet överfördes till klassificeraren S4.5.c och anses vara en "modulator av kardiometabolism", det vill säga ett stimulerande medel för att öka effektiviteten i hjärtat under träning ladda. Kriminalforskaren och MD Klaas Faber, medan han granskar CAS-fallen om trimetazidin, påpekar den farliga procedurmässiga punkten att konceptet med acceptabel koncentration inte är etablerat för detta ämne, vilket gör det möjligt för WADA att manipulera dopningsförfaranden. Experten anser särskilt att bevisunderlaget mot Sun Yang är tveksamt, eftersom dopning i de upptäckta koncentrationerna knappast kan ha haft en betydande inverkan på hans resultat. Likheten mellan Sun Yang-fallet och Valieva-fallet är inte bara den låga dosen som upptäckts, utan också det faktum att WADA-laboratoriet, i strid med WADA-koden, också brutit mot 20-dagars deadline för att rapportera testresultat, vilket gjorde det svårt att ersätta det kinesiska laget i tävlingar [23] .
Västerländska experter tror generellt att trimetazidin har noll effektivitet som dop och även kan vara skadligt. Popular Science , efter att ha granskat vetenskapliga artiklar, har rakt på sak dragit slutsatsen att det inte finns några bevis för att trimetatizin kan vara dopning. [2] Hjärt- och kärlsjukdomsexperten Dr. Benjamin Levin, i en intervju med New York Times , noterade att om någon gav Valieva trimetazidin och tänkte förbättra hennes prestationsförmåga, så hade han fel och skadade snarare hennes hälsa. Logiken bakom WADA-förbudet mot trimetazidin var i själva verket densamma som logiken bakom förbudet mot meldonium . Enligt proverna var det uppenbart att läkemedlet används i stor utsträckning av idrottare i Östeuropa och Kina , men antidopningsexperterna hade ingen klar förståelse för tekniken för dess användning som doping. Det var dock den utbredda användningen av drogen i Ryssland och Kina som var orsaken till dess förbud, och inte dess bevisade effekt på att förbättra en idrottares prestation [24] [25] . Intervjuad av Washington Post delar chefen för hjärt- och kärlavdelningen vid Massachusetts Hospital, Aaron Baggish, en liknande uppfattning med Benjamin Levin, men tillade att även om vi i teorin överväger möjliga förbättringar av hjärtfunktionen från trimetazidin, så är de teoretiskt möjliga för en vuxen, för en frisk tonåring med ett friskt hjärta är meningslöst även i teorin. [26]
NFL och NBA: s idrottsmedicinare Robbie Sikka sa att Valiyeva kanske helt enkelt blev lurad av tränarna och felaktigt berättade för henne att trimetazidin fungerar som dopning. Robbie Sikka noterade att tränare ofta ljuger för idrottare om effektiviteten av dopning för att skapa den psykologiska effekt de behöver, inte den fysiologiska. Doping har ofta en stark " placebo "-effekt och skapar förtroende hos idrottaren att han har "superkrafter" av doping.
En bekräftelse på det faktum att det inte finns några vetenskapliga artiklar och till och med välkända experter som bekräftar förmågan hos trimetazidin att fungera som en drog är en genomgång av åsikterna från Radio Liberty- experter . Amerikanska journalister gjorde sitt bästa för att hitta källor till förmån för bevis för att trimetazidin kan fungera som dop. Men i sin recension hänvisade journalisterna ärligt till åsikten från de intervjuade experterna som Anton Rodionov, en kardiolog, kandidat för medicinska vetenskaper, som påpekade trimetazidins fullständiga värdelöshet både som läkemedel och som dopning. Det enda beviset för dopningspotentialen hittade amerikanska journalister i form av ett Facebook-inlägg från Vladimir Veksler, som presenterades som expert i kardiologi från University of Paris-South . Vladimir Vekseler uttryckte åsikten att trimetazidin kan påverka syntesen av ATP och därmed minska kroppens syresvält under fysisk ansträngning. Specialisten anser också att meldonium fungerar på ett liknande sätt , även om de flesta experter tror att detta är en åsikt och att det inte finns några vetenskapliga bevis i form av experiment för en sådan funktion av meldonium. Även om Vladimir Veksler håller fast vid synpunkten på potentialen hos trimetazidin som en "syredop", noterar han att detta uppnås på grund av glukoshyperoxidation till nackdel för nedbrytningen av fettsyror, vilket resulterar i fettförgiftning ( lipotoxicitet ). Enligt Wexler leder detta till att trimetazidins lilla dopningseffekt fungerar under intensiv träning först i början, men sedan börjar trimetazidin att fungera som ett giftigt ämne, och inte som ett dop. Detta kan bara skada idrottarens hälsa [27]
American Journal of Therapeutics , i sin kliniska och biologiska översikt, drog slutsatsen: "Till skillnad från verkliga hjärtmediciner har trimetazidin ingen effekt på kranskärlsblodflödet, hjärtkontraktiliteten, blodtrycket eller hjärtfrekvensen. Den har inga nämnvärda inotropa eller vasodilaterande egenskaper i vila eller under träning. Därför kan trimetazidin endast betraktas som ett komplement till en annan äkta pacemaker, men har ingen inneboende effekt på egen hand" [28] [5]
New York Times, med hänvisning till den amerikanska antidopningsbyrån, rapporterade att enligt organisationens chef, Travis Tygart, befanns Valieva ha trimetazidin, L-karnitin och hypoxen i sitt dopingtest . Av dessa är endast trimetazidin inkluderat i listan över läkemedel som är förbjudna för idrottare. "Det här är en trippelkombination av ämnen, varav två är tillåtna och en inte. Tydligen syftar de till att öka uthålligheten, minska trötthet och öka effektiviteten av syreanvändning, säger Teitgart. Med andra ord medger Tygart att trimetazidin i sig är ineffektivt och kräver den huvudsakliga aktiva ingrediensen, som han föreslog som L-karnitin och hypoxen [29]
Chefsidrottsläkaren för de professionella blandade kampsportsligorna Fight Nights Global , ProFC och FC Rostov , Valentin Belyaevsky, [30] noterade att Taygart försöker spekulera i bristen på farmaceutisk kunskap hos stadsborna. L-karnitin är i huvudsak en typ av vitamin B och till och med en överdos av det leder inte till en förbättring av en idrottares prestationsförmåga, och nästan alla idrottare tar detta tillskott själv och det finns ingen avsikt att blanda det med trimetazidin, det är helt enkelt nästan alltid i vanliga hälsostödsprogram för idrottare. Hypoxen är ett föråldrat sovjetiskt kosttillskott och är lika värdelöst som ett oberoende läkemedel som trimetazidin . Trimetazidin kan användas som kosttillskott för att stödja effektiviteten av ett riktigt kardiologiskt läkemedel, men en blandning av två kosttillskott från hypoxen och trimetadisin har aldrig använts i praktiken och är meningslös. [31] Farmakologer noterade också att L-karnitin har en naturlig generation i kroppen, och ingen överväger på allvar dess nivå i dopingprover, eftersom det är "lika meningsfullt som att detektera askorbinsyra" [20]
Även om trimetazidin är relativt ovanligt hos amerikanska idrottare, involverar det senaste mest kända fallet den amerikanska simmaren och världsmästaren Madisyn Cox . Från början hade hon ingen aning om var trimetazidin kunde komma in i hennes kropp och antidopningsbyrån tilldelade henne 50 % av den maximala diskvalifikationen, det vill säga 2 år för en vuxen idrottare. Cox analyserade drogerna hon tog och fann att trimetazidin fanns i Cooper Complete Elite Athletic-sportvitaminerna. Efter hennes stämningsansökan i CAS minskade idrottsdomstolen perioden för ogiltigförklaring till 6 månader. [32] Ett liknande fall associerades med upptäckten av en mikrodos trimetadizin vid de XXIII vinter-OS 2018 i PyeongChang . Sedan stängdes ROC -bobsleddern Nadezhda Sergeeva tillfälligt av, och hennes resultat vid OS 2018 annullerades, men hon lyckades bevisa sin oskuld [33] [34] , eftersom Metionin- läkemedlet förorenat med trimetadisin ordinerades till henne av en läkare vid Federal Medical and Biological Agency (FMBA) och kom från hans lager [35] [36] . I dessa fall beror inträngningen av trimetazidin i preparat där det inte borde ha funnits på det faktum att farmaceuter använder sin utrustning för tillverkning av flera läkemedel samtidigt, och trimetazidinrester kan finnas kvar på utrustningen från tillverkningen av föregående läkemedel. I fallet Valieva kan ett sådant läkemedel vara lomerizin , som är ett migränläkemedel där trimetazidinföroreningar redan har upptäckts av WADA, men idrottaren var tvungen att deklarera användningen av detta läkemedel, vilket Cox och Sergeeva tidigare hade gjort [37] .
Detektering av trimetazidin hos idrottare görs med hjälp av masspektrometrar som kan reagera på bara några nanogram av ett ämne, så laboratorieutrustning kan svara på mikroskopisk trimetazidinkontamination av andra droger eller föremål som en person har kommit i kontakt med. [38]
Chefen för USDA Taygard avslöjade koncentrationen av trimetazidin i Valievas blod - 2,1 nanogram per milliliter. Enligt Tygard är detta 200 gånger högre än koncentrationen vid oavsiktlig överföring av trimetazidin genom mikrodoser i hans praktik. [39] Samtidigt var Tygart tjänstemannen som tog beslutet att diskvalificera Maddison Cox och han måste ha vetat att hennes dosering från vitaminkontamination med trimetazidin var 0,1 nanogram per milliliter (i verkligheten 20 gånger mindre än Valieva, Tygart överskattade skillnaden med 10 gånger). [40] [41] . Cox undersökning av de kontaminerade vitaminerna visade att de innehöll 4 nanogram trimetazidin per "vitamin". Om Cox inte hade känt till denna kontaminering och hade fortsatt att ta hennes vitaminer, skulle hennes blodnivåer av trimetazidin ha fortsatt att stiga. [42] .
För att förstå den relativa nivån av trimetazidin i Valievas blod kan det noteras att experterna själva i att detektera detta ämne noterar att den nedre känslighetsgränsen för deras utrustning vanligtvis ligger i intervallet 0,5-50 nanogram per milliliter, det vill säga långt ifrån varje expert är kapabel att använda utrustningen i sitt laboratorium avslöja en så liten mängd ämne. I detta fall utförs detekteringen av doser under 10 nanogram med en ganska låg tillförlitlighet av mätningar [38]
Som nämnts ovan kritiserar dopingexperten Fabier Klass WADA-reglerna för det faktum att WADA inte anger minimidoser ens för nivån på utrustningens minsta garanterade känslighet, för att inte tala om att de verkliga effektiva doserna är storleksordningar högre [ 43 ] i WADA, visa att även om en idrottare vill dra en teoretisk nytta av trimetazidin, bör han ta den som en hel kurs motsvarande åtminstone minimalt observerade effekter av läkemedlet. En hel kur resulterar i trimetazinkoncentrationer på 966-9000 nanogram per milliliter. [44]
Överkänslighet , graviditet , amning .
Allergiska reaktioner ( klåda ), sällan - milda dyspeptiska symtom ( illamående , kräkningar , gastralgi ), yrsel