Mildronat

Mildronat (som dihydrat)
Allmän
Systematiskt namn	2-(2-karboxylatetyl)-1,1,1-trimetylhydrazinium
Förkortningar	MET 88
Traditionella namn	Meldonium
Chem. formel	C6H14N2O2
Fysikaliska egenskaper
stat	färglösa kristaller
Molar massa	182,22 g/ mol
Termiska egenskaper
T. smälta.	254-256 ℃
Kemiska egenskaper
Löslighet i vatten	> 40 mg/ml
Klassificering
CAS-nummer	76144-81-5
PubChem	123868
ChemSpider	110405
EINECS-nummer	682-135-0
CHEBI	131843
drogbank	DB13723
LEDER
C[N+](C)(C)NCCC(=O)[O-]
InChI
InChI=1S/C6H14N2O2/c1-8(2,3)7-5-4-6(9)10/h7H,4-5H2,1-3H3
Säkerhet
H-fraser	H315 , H319 , H335
P-fraser	P261 , P305+P351+P338
signalord	Försiktigt
GHS-piktogram
Data baseras på standardförhållanden (25 ℃, 100 kPa) om inget annat anges.

Mildronat ( mildronat ), den aktiva substansen meldonium ( latin  meldonium ) är ett ämnesomsättningsmedel . Enligt tillverkaren normaliserar det energimetabolismen hos celler som har genomgått hypoxi eller ischemi , stöder energiomsättningen i hjärtat och andra organ.

För mildronat finns det inga vetenskapliga bevis för effektivitet . Detta läkemedel ingår inte i några internationellt erkända rekommendationer för behandling av någon sjukdom [1] (ingår inte i standarderna och de kliniska riktlinjerna [2] ).

Sedan 1 januari 2016 finns meldonium med på WADA :s lista över förbjudna ämnen inom idrott.

Från 2012 till 2021 fanns mildronat på listan över viktiga och nödvändiga läkemedel (det uteslöts 2021) [3] [2] .

Läkemedlet distribueras endast i Ryssland och flera angränsande postsovjetiska länder, det är inte godkänt av Food and Drug Administration (FDA) för användning i USA [4] .
Meldonium kan köpas online utan recept [5] [6] .

Beskrivning

Meldonium utvecklades i Sovjetunionen på 1970-talet, det distribueras endast i Ryssland och flera angränsande postsovjetiska länder, det är inte tillåtet i USA och andra västländer (inte certifierat, inte licensierat). Under varumärket "Mildronate" produceras av det lettiska företaget Grindeks [4] .

Historik

Meldonium syntetiserades i mitten av 1970-talet vid Institutet för organisk syntes vid Vetenskapsakademin i den lettiska SSR i Riga . Föreningen patenterades ursprungligen som en tillväxtfrämjare för växter, djur och fjäderfä, och påstods vara en mellanprodukt i syntesen av polyamidhartser [7] . Enligt uppfinnaren professor Ivars Kalvins uppstod idén att syntetisera meldonium på grund av behovet av att använda heptylraketbränsle [8] . Koncentrationen av den aktiva substansen i den minskar med 1% på 2 år, så med tiden blir det omöjlig att använda den för sitt avsedda syfte. Senare, när det visade sig att mildronat manifesterar sig som ett kardioprotektor hos djur, uppstod idén att tillämpa det i klinisk medicin [9] .

1976 fick läkemedlet ett USSR-författarcertifikat [10] , och 1984 patenterades det i USA [7] . 1984 registrerades mildronat i Sovjetunionen som ett medicinskt läkemedel som stärker hjärtmuskeln [11] . Redan dessförinnan blev militären intresserad av mildronat, och enligt chefen för den ryska unionen av afghanska veteraner, Franz Klintsevich, tog vissa soldater från de sovjetiska specialstyrkorna ibland meldonium innan farliga uppdrag [9] .

1992, på grund av Sovjetunionens kollaps och förändringar i patentsystem, omregistrerades mildronat i Lettland [9] .

1984 genomfördes kliniska studier i Sovjetunionen enligt dåvarande normer [11] [9] . På den tiden fanns ännu inte kulturen att genomföra kliniska prövningar av evidensbaserad medicin . Efter att Lettland gick med i Europeiska unionen var det nödvändigt att genomföra fullfjädrade kliniska prövningar i tre faser i enlighet med europeiska standarder (baserade på principerna för evidensbaserad medicin). Sådana kliniska prövningar påbörjades 2006 i Riga, men dessa prövningar har inte slutförts. Den andra fasens kliniska studie, som undersökte läkemedlets säkerhet, effekt och dosval, avbröts av deras kund (läkemedelstillverkare) - kundens representanter försvann helt enkelt och lämnade det oanvända mildronatet kvar på kliniken, vilket är ett grovt brott mot regler för kliniska prövningar. Som ett resultat har inga prövningar utförts, och ingen vet fortfarande om säkerheten, effektiviteten eller i vilka doser mildronat ska användas [11] .

2012 inkluderades meldonium i listan över vitala och essentiella läkemedel vid Ryska federationens hälsoministerium [3] .

År 2021 beslutade Ryska federationens hälsoministerium att utesluta meldonium från listan över vitala och essentiella läkemedel [2] .

Fysikaliska och kemiska egenskaper

Föreningen beskrevs ursprungligen som en zwitterjon (dihydrat) med en positiv laddning på hydraziniumdelen och en negativ laddning på karboxylatgruppen. I denna form kristalliseras den från etanol och har en smältpunkt på 254-256 ° C, den är mycket löslig i vatten och mycket löslig i metanol och etanol.

I NMR-spektrumet på vätekärnor ( 1H ) observeras två signaler med kemiska förskjutningar på 3,11 ppm (miljondelar), (tillhör CH2 - tripletten ) och 3,30 ppm (tillhör CH3 - singletten ) (i källa [7] värdena anges i föråldrade enheter för tillfälligt kemiskt skifte : 6,89 ppm respektive 6,70 ppm).

Enligt patentet är metoden för att syntetisera meldonium i zwitterjonisk form att passera motsvarande ester genom en kolonn av starkt basiskt anjonbytarharts (t.ex. Amberlite IRA-400). X - anjonens natur påverkar inte synteseffektiviteten, och metyl, etyl, isopropyl och andra lägre estrar används som utgångsföreningar. När ämnet passerar genom kolonnen hydrolyseras estergruppen samtidigt och anjonen byts ut mot hydroxidjonen . Lösningsmedlet för syntes kan vara vatten eller ett polärt organiskt lösningsmedel, såsom alkohol [7] .

Skaparna av meldonium hävdar att ytterligare forskning är relaterad till bristerna i den zwitterjoniska formen av föreningen. Den är mycket hygroskopisk, vid 100 % luftfuktighet absorberar meldonium vatten som väger 10 % av sin egen vikt och förvandlas till sirap. Dessutom har substansen en snabb halveringstid från kroppen (4-10 timmar), varför den bör användas 2-4 gånger om dagen under behandlingen. Dessutom är ämnet instabilt mot värme. Även när den värms upp till 40–45 °C börjar den förlora kristallisationsvatten, och vid ytterligare uppvärmning får den en färg och en obehaglig lukt [12] .

Författarna till läkemedlet fann att de flesta av saltformerna av meldonium när det gäller farmakokinetiska egenskaper inte skiljer sig från egenskaperna hos zwitterjoniskt meldonium (vanligtvis gäller denna regel för alla lösliga zwitterjon-jon-saltpar). Det visade sig dock att i fallet med meldonium var salterna av vissa flerbasiska syror också lösliga i vatten, men visade speciella farmakokinetiska och farmakodynamiska egenskaper. Så, sura salter av fumarsyra och maleinsyror , divätefosfat, surt salt av oxalsyra , mono- eller disubstituerade salt av mucinsyra , salter av pamoinsyra och orotsyra visade sig vara mer lämpliga. Dessutom visade sig några av dessa salter (till exempel surt fumarat) vara icke-hygroskopiska och värmebeständiga [12] .

Farmakologisk verkan

I människokroppen syntetiseras karnitin från γ-butyrobetain . Meldonium är en strukturell analog av γ-butyrobetain och kan därför hämma enzymet γ-butyrobetainhydroxylas som är ansvarigt för karnitinsyntesen . Meldonium minskar också absorptionen av exogent karnitin i tunntarmen (från mat, dryck etc.) på grund av dess konkurrenseffekt på det specifika transportproteinet OCTN2 (organisk karnitinkatjontransportör 2) [13] [14] [15] . Som ett resultat minskar koncentrationen av karnitin i kroppen och processen för överföring av fettsyror genom hjärtcellernas mitokondriella membran saktar ner (karnitin fungerar i denna process som en bärare av fettsyror). En sådan avmattning är mycket viktig under perioden med syrebrist, eftersom med normal tillförsel av fettsyror till hjärtat och syrebrist uppstår ofullständig oxidation av fettsyror. Samtidigt ackumuleras mellanprodukter som har en skadlig effekt på hjärtats vävnader, till exempel acylkarnitin, som blockerar leveransen av ATP till cellorganeller [9] [16] .

Samtidigt med nedgången i metabolismen av fettsyror ökar kolhydraternas metabolism ( glykolys ), där en cytoprotektiv effekt och effektivare bildning av ATP observeras, eftersom mindre syre förbrukas per ATP-molekyl under oxidationen av kolhydrater än under oxidation av fettsyror. Dessutom främjar meldonium i sig aktiveringen av glykolys genom att öka uttrycket av hexokinas , vilket katalyserar omvandlingen av glukos till glukos-6-fosfat [17] .

Effekten av meldonium på processerna i samband med diabetes studeras . Meldonium har i olika musmodeller visat sig sänka blodsockernivåerna utan att öka insulinnivåerna . Läkemedlet förhindrade också utvecklingen av endotelial dysfunktion och förlust av smärtkänslighet vid diabetes. I en annan studie ökade meldonium glukostoleransen och bromsade ökningen av blodsockernivåerna hos möss med typ 1-diabetes. Det har visat sig att kombinationen av meldonium med metformin har en synergistisk effekt när det gäller att sänka koncentrationen av glukos och insulin, och hjälper också till att förhindra viktökning och minska koncentrationen av mjölksyra , vilket minskar risken för acidos när du tar metformin. Man tror att effekten av meldonium på processerna i samband med diabetes är baserad på en minskning av koncentrationen av acylkarnitiner involverade i utvecklingen av insulintolerans och diabetes [18] .

Tillsammans med nedgången i syntesen av karnitin vid användning av meldonium i kroppen, ökar innehållet av γ-butyrobetain, som har vasodilaterande egenskaper. Vid akut hjärtinfarkt bromsar användningen av läkemedlet bildningen av en nekrotisk zon, förkortar rehabiliteringsperioden, förbättrar blodcirkulationen i fokus för ischemi och bidrar till omfördelning av blod till förmån för det ischemiska området. Vid hjärtsvikt ökar den myokardiell kontraktilitet, ökar träningstoleransen och minskar frekvensen av angina attacker [16] . Mildronat är effektivt vid behandling av kranskärlssjukdom och dess konsekvenser. En omfattande utvärdering av den farmakologiska aktiviteten av mildronat visade en gynnsam effekt av sådan i strid med cerebral cirkulation och funktionerna i det centrala nervsystemet (CNS). [19]

Meldonium ökar effektiviteten, minskar symtomen på mental och fysisk överbelastning, förbättrar uthålligheten, eliminerar abstinenssyndromet vid kronisk alkoholism [16] .

Läkemedlet absorberas från mag-tarmkanalen. Dess biotillgänglighet är cirka 78 %, och den maximala koncentrationen uppnås efter 1-2 timmar. I kroppen omvandlas det till två huvudmetaboliter, som utsöndras via njurarna med en halveringstid på 3 till 6 timmar [16] .

Biverkningar: dyspepsi , agitation, takykardi , arteriell hypotoni , pruritus [20] .

Förstärker verkan av kranskärlsvidgning och vissa antihypertensiva läkemedel, hjärtglykosider. Kan kombineras med antianginaläkemedel, antikoagulantia , trombocythämmande medel, antiarytmika, diuretika , bronkodilatorer. Med tanke på den möjliga utvecklingen av måttlig takykardi och arteriell hypotension, bör försiktighet iakttas i kombination med nitroglycerin , nifedipin , alfa-blockerare, antihypertensiva läkemedel och perifera vasodilatorer [16] .

Medicinska applikationer

För oral eller intravenös administrering: som en del av komplex terapi för kranskärlssjukdom ( angina pectoris , hjärtinfarkt ), kronisk hjärtsvikt, dyshormonell kardiomyopati; som en del av den komplexa behandlingen av akuta och kroniska störningar i cerebral cirkulation ( stroke och cerebrovaskulär insufficiens); minskad prestation, fysisk överbelastning, postoperativ period för att påskynda rehabilitering; abstinenssyndrom vid kronisk alkoholism (i kombination med specifik alkoholismterapi).

För parabulbar administrering: akuta cirkulationsstörningar i näthinnan , hemoftalmus och retinala blödningar av olika etiologier, trombos i den centrala retinalvenen och dess grenar, retinopati av olika etiologier (inklusive diabetiker och hypertoni) - endast för parabulbar administrering [20] .

Hos barn och ungdomar under 18 år har effekt och säkerhet inte fastställts.

Många års erfarenhet av behandling av akut hjärtinfarkt och instabil angina på kardiologiska avdelningar visar att trimetylhydraziniumpropionatdihydrat inte är ett förstahandsläkemedel för akut kranskärlssyndrom och att användningen inte är akut.

Kontraindicerat vid ökat intrakraniellt tryck , inklusive i strid med venöst utflöde, intrakraniella tumörer, under graviditet , under amning (amning), med ökad känslighet för läkemedlet.

Effektivitet

Uppfinnaren av mildronat, utan att tillhandahålla några bevis, hävdar att hans drog har räddat tusentals liv [1] . Dessutom bekräftar uppfinnaren av mildronat att läkemedlets effektivitet som ett sätt att öka kroppens prestanda inte har bevisats vetenskapligt [21] .

Läkemedlets effektivitet bekräftas inte av tillförlitliga kliniska prövningar [4] .

Det faktum att ett läkemedel finns med i listan över essentiella och essentiella läkemedel betyder inte att det är effektivt - det finns många läkemedel på denna lista med tveksam effekt [4] .

Mildronate ingår inte i några internationellt erkända rekommendationer för behandling av någon sjukdom.

En klinisk fas II-prövning, som testade läkemedlets säkerhet, effekt och dosval, lanserades 2006 i Riga, men den slutfördes inte, kunden slutade interagera med forskarna. Andra studier av mildronat har inte utförts. Som ett resultat finns det fortfarande ingen vetenskapligt bekräftad information om vare sig säkerheten eller effektiviteten av mildronat [11] .

Den enda artikeln om studien av meldonium publicerades 2010 i tidskriften för Lithuanian Society of Cardiology "Seminars in Cardiovascular Medicine", som inte ingår i de internationella baserna för peer-reviewed vetenskapliga tidskrifter och är praktiskt taget okänd för det vetenskapliga samfundet . Påståendena om läkemedelseffekt baseras på en tidningspublikation (Se Tatarenko, 2010 ) [1] . Publikationen av 2010 saknar information som är viktig för att bedöma kvaliteten på studien, i synnerhet angav författarna till publikationen inte att inte alla deltagare nådde slutet av studien, och angav inte skäl för att exkludera försökspersoner från originalet grupper. Dessa utelämnanden och den explicita manipuleringen av uppgifterna ger anledning att hävda att det inte finns några vetenskapliga bevis för effektivitet för mildronat [1] .

Dopingskandal

Meldonium lades till listan för World Anti-Doping Agency (WADA) den 16 september 2015, med verkan från 1 januari 2016 [22] (för koncentrationer mindre än 1 mikrogram - från 1 mars 2016 [23] ). Tidigare fanns han på WADA:s övervakningslista [24] [25] . Halveringstiden för meldonium från kroppen är (enligt tillverkaren) 4-6 timmar [26] , men vid höga doser (enligt den ryska medicinska och biologiska myndigheten ) kan fullständig eliminering ta upp till sex månader [27 ] .

WADA anser att läkemedlet är en metabolisk modulator som liknar insulin . Enligt en publikation från december 2015 av tyska forskare i tidskriften Drug Testing and Analysis visar ett antal studier att meldonium, när det tas under träningsperioden, förbättrar idrottares prestation, uthållighet, förbättrar återhämtningen efter prestation, skyddar mot stress och aktiverar centrala nervsystemets funktioner. Tyska forskare kom till slutsatsen att effekten av meldonium på kroppen är jämförbar med effekten av läkemedlet trimetazidin , som har funnits på WADA:s förbjudna lista sedan början av 2014 på grund av dess egenskaper som en "hjärtmetabolismmodulator" [28 ] . Som ett resultat av detta har meldonium lagts till klass S4 (hormoner och metaboliska modulatorer) i den förbjudna listan och är förbjudet från användning i tävling och utanför tävling [29] .

Det bör noteras att meldonium fanns på WADA:s offentliga "övervakningslista" i ett år och inga invändningar mot att det eventuellt skulle ingå på den förbjudna listan mottogs från någon organisation, med undantag av läkemedelstillverkaren Grindeks .

Läkemedlets uppfinnare, den lettiske biokemisten Ivars Kalvins , uttryckte sin förvirring och oenighet om detta, kallade det som hände absurt [30] och konstaterade att det ur hans synvinkel var fel att betrakta meldonium som dopning [31] , kallas införandet av drogen i dopinglistan för dumhet, troligen politiskt eller kommersiellt motiverad [32] . Enligt utvecklaren av meldonium kommer ett förbud mot dess användning oundvikligen att leda till en ökning av dödligheten bland idrottare [33] .

Rysslands president Vladimir Putin uppmanade att inte leta efter en konspirationsteori i WADA:s agerande och krävde att idrottstjänstemän reagerar i tid på ändringar i listorna över förbjudna droger [34] . I oktober 2016 kallade V. Putin meldoniumskandalen för en "mörk" historia [35] .

Det faktum att meldonium ingår i WADA:s lista över dopningsläkemedel betyder inte en bekräftelse på dess effektivitet - för att inkludera ett ämne i denna lista räcker det att ha en teoretisk möjlighet till dess stimulerande effekt och ta läkemedlet för att förbättra idrotten prestanda [4] [1] , bevis på den verkliga effekten av drogen på dess förbud krävs inte av WADA:s regler [1] .

Krönika av händelser

• 8 mars 2016: Maria Sharapova , före detta världsettan , meddelade under en presskonferens i Los Angeles att hon hade misslyckats med ett drogtest i Australien på grund av upptäckten av meldonium. Hon rapporterade att hon använt läkemedlet mildronat i tio år på grund av hälsoproblem (det ordinerades till henne av hennes husläkare), men missade ögonblicket då meldonium förbjöds [36] [37] [38] . Maria Sharapova är avstängd i två år Förbudet började den 26 januari 2016 [39] . Samma dag tidigare meddelade en rysk idrottare Ekaterina Bobrova (sportdans på is) ett positivt test för meldonium [40] .
• Tillfälligt diskvalificerade för att använda meldonium var den svenska medeldistanslöparen av etiopiskt ursprung Abeba Aregawi [41] , den turkiska medeldistanslöparen Gamze Bulut [42] , den etiopiske långdistanslöparen Indisho Negesse [43] [44] , den ryska cyklisten Eduard Vorganov [45] , ukrainska skidskyttarna Olga Abramova och Artyom Tishchenko [46] [47] .
• 8 mars: det blev känt att Semyon Yelistratov kommer att missa världsmästerskapet i kortbaneskridskoåkning på grund av ett positivt test för meldonium [48] . Dessutom hittades meldonium i provet av skridskoåkaren Pavel Kulizhnikov [49] och volleybollspelaren Alexander Markin [50] .
• 9 mars: skidskytten Eduard Latypov [51] stängdes av tillfälligt från deltagande i tävlingar , Ekaterina Konstantinova (short track) visade sig ha meldonium i ett dopingtest [52] .
• 10 mars: WADA-chefen Craig Reedy sa att om Maria Sharapova fick ett alltför mildt straff, skulle hans organisation gå till skiljedomstolen för idrott [53] .
• 11 mars: WADA meddelade att 60 idrottare testade positivt för meldonium [54] .
• 11 mars: Statsdumans idrottskommitté höll ett möte för att diskutera antagandet av ett lagförslag om dopning och situationen med användningen av meldonium bland idrottare efter införandet av ett förbud mot dess användning [55] .
• 12 mars: Rysslands vice premiärminister Arkady Dvorkovich meddelade att WADA kommer att tillfrågas om resultaten av en studie av meldonium [56] .
• 14 mars: Ryska federationens idrottsminister begärde resultaten av en vetenskaplig studie av meldonium från WADA [57] .
• 14 mars: Craig Reedy meddelade att WADA inte skulle ta bort meldonium från sin förbjudna lista [58] .
• 15 mars: FN stängde av Maria Sharapovas goodwillambassadör i väntan på utredning [59 ]
• 17 mars: Avstängd simmaren Yuliya Yefimova för ett möjligt brott mot dopningsregeln [60] .
• 20 mars: Meldonium hittades i dopingprov tagna som en del av det ryska vintermästerskapet från idrottarna Nadezhda Kotlyarova , Andrey Minzhulin, Gulshat Fazletdinova och Olga Vovk [61] [62] .
• 22 mars: Meldonium finns i dopingproverna från flera dussin ryska grekisk-romerska brottare , inklusive Sergey Semyonov och Evgeny Saleev [63] [64] .
• 30 mars: Meldonium hittades i dopingtestet av vattenpolospelaren från det ryska landslaget Alexei Bugaichuk [65] .
• 2 april: Skelettisten Pavel Kulikov , dömd för att ha använt meldonium, skrev i ett brev till Ryska federationens idrottsminister V. Mutko att WADA förbjöd denna drog endast på grund av dess popularitet bland idrottare från OSS-länderna [66] .
• 3 april: Nikolai Kuksenkov , rysk mästare i konstnärlig gymnastik , testades positivt för meldonium i ett dopingtest. Enligt huvudtränaren för det ryska gymnastiklaget Valentin Rodionenko, fram till 1 augusti 2015, erhölls meldonium genom Federal Medical and Biological Agency och idrottare från alla lag tog det officiellt [67] .
• 8 april: Ryska ishockeyförbundet bekräftade medierapporter om att sammansättningen av det ryska juniorlaget i ishockey vid VM 2016 ersattes helt på grund av upptäckten av meldonium i dopningsprover av lagspelare [68] .
• 11 april: Dopingtest A av den europeiska boxningsmästaren Igor Mikhalkin testade positivt för meldonium [69] .
• 13 april: WADA uppgav att en koncentration på 1 mikrogram meldonium i en idrottsmans dopingprov som lämnats in före 1 mars 2016 är acceptabelt [70] .
• 13 maj: Den ryske tungviktsboxaren Alexander Povetkin testades i april för spår av meldonium i en koncentration av 72 nanogram [71] . World Boxing Council har ännu inte beslutat att ställa in fighten mellan Povetkin och amerikanen Deontay Wilder. Den 31 maj 2016 publicerades resultatet av ytterligare ett femte prov för ett dopingtest taget från Povetkin den 17 maj, vilket visade ett negativt resultat [72] .
• 1 juli: WADA anser att detektion av meldonium i prover fram till 30 september 2016 är acceptabelt om koncentrationen av meldonium i blodet är mindre än 1 mikrogram per milliliter [73] .
• I mars 2017 bad FMBA WADA att ta bort meldonium från listan över förbjudna droger. "Vi undertecknade ett protokoll med WADA för att studera de farmakokinetiska egenskaperna hos meldonium. I april i år kommer resultaten av implementeringen av protokollet att sammanfattas”, sa chefen för FMBA Vladimir Uyba vid en presskonferens [74] .
• Den 18 februari 2018 misslyckades curler Alexander Krushelnitsky i ett dopingtest vid vinter-OS i Pyeongchang ; meldonium hittades i hans prov. Efter att ha testat prov B, som bekräftade förekomsten av spår av meldonium i Krushelnytskys kropp, fråntog idrottsdomstolen honom hans olympiska bronsmedalj.

Anteckningar

1. ↑ 1 2 3 4 5 6 Okhotin, 2016 .
2. ↑ 1 2 3 Hälsoministeriet beslutade att utesluta meldonium i kapslar från VED med en försäljningsvolym på 1,4 miljarder rubel  : [ arch. 8 februari 2021 ] // Vademecum. - 2021. - 5 februari.
3. ↑ 1 2 Dekret från Ryska federationens regering av den 7 december 2011 N 2199-r // Rossiyskaya Gazeta . - 2011. - Nr federalt nummer nr 5660 (284) (16 december).
4. ↑ 1 2 3 4 5 Vad är meldonium känt för, förutom skandalen med Sharapova // BBC. - 2016. - Mars. - S. 08.
5. ↑ Meldonium  . _ Meldonium butik . Hämtad 25 oktober 2017. Arkiverad från originalet 26 oktober 2017.
6. ↑ Meldonium-store.com .  Sport Nutrition butik .
7. ↑ 1 2 3 4 Eremeev A. et al. 3-(2,2,2-trimetylhydrazinium)propionat och metod för framställning och användning därav. Patent US 4481218 A  (engelska) (6.11.1984). Hämtad 9 mars 2016. Arkiverad från originalet 4 april 2016.
8. ↑ Daria Grigorova. Uppfinnaren av meldonium angav två skäl till WADA:s beslut . Vesti.Ru (8 mars 2016). Tillträdesdatum: 19 mars 2016. Arkiverad från originalet 11 mars 2016. (obestämd)
9. ↑ 1 2 3 4 5 Radio Liberty. Professor Meldonius (13 mars 2016). Hämtad 12 mars 2016. Arkiverad från originalet 11 mars 2016. (obestämd)
10. ↑ Meldonium (mildronat) eller hej från WADA! . www.buildbody.org.ua. Datum för åtkomst: 18 januari 2017. Arkiverad från originalet 18 januari 2017. (obestämd)
11. ↑ 1 2 3 4 Sergienko I. V. Råd från en kardiolog: "dummy"-preparat, fuflomyciner och förbättringsmedel  : video. — Vetenskap mot okunnighet. - 2020. - 19 december. - Från kl. 05.56 till 07.57. — [Intervju med kardiolog Anton Rodionov, Ph.D. honung. Sciences, Assoc. Sechenov universitet.]
12. ↑ 1 2 Kalvinsh I. et al. Meldoniumsalter, metod för deras framställning och farmaceutisk sammansättning på grundval av dem. Patent WO 2005012233 A1  (engelska) (10.02.2005). Hämtad 9 mars 2016. Arkiverad från originalet 4 april 2016.
13. ↑ Grigat S, Fork C, Bach M, Golz S, Geerts A, Schömig E, Gründemann D. Karnitintransportören SLC22A5 är inte en allmän drogtransportör, men den translokerar effektivt mildronat Arkiverad 19 mars 2017 på Wayback Machine
14. ↑ Carnitine Metabolism and Human Nutrition Arkiverad 4 mars 2017 på Wayback Machine , s.64
15. ↑ J, Moritz KU, Meissner K, Rosskopf D, Eckel L, Bohm M, Jedlitschky G, Kroemer HK. Upptag av kardiovaskulära läkemedel i det mänskliga hjärtat: Uttryck, reglering och funktion av karnitintransportören OCTN2 (SLC22A5) Arkiverad 24 mars 2017 på Wayback Machine . Upplaga 2006;113:1114-1122.
16. ↑ 1 2 3 4 5 Meldonium (Meldonium): instruktioner, tillämpning och formel . Tillträdesdatum: 9 mars 2016. Arkiverad från originalet 4 februari 2016. (obestämd)
17. ↑ Görgens C. , Guddat S. , Dib J. , Geyer H. , Schänzer W. , Thevis M. Mildronate (Meldonium) i professionell sport - övervakning av dopingkontroll urinprover med hjälp av hydrofil interaktionsvätskekromatografi - masspektrometri med hög upplösning/hög noggrannhet .  (engelska)  // Drogtestning och analys. - 2015. - Vol. 7, nr. 11-12 . - s. 973-979. doi : 10.1002 / dta.1788 . — PMID 25847280 .
18. ↑ Dambrova Maija , Makrecka-Kuka Marina , Vilskersts Reinis , Makarova Elina , Kuka Janis , Liepinsh Edgars. Farmakologiska effekter av meldonium: Biokemiska mekanismer och biomarkörer för kardiometabolisk aktivitet  // Farmakologisk forskning. - 2016. - November ( vol. 113 ). - S. 771-780 . — ISSN 1043-6618 . - doi : 10.1016/j.phrs.2016.01.019 .
19. ↑ Nikolajs Sjakste, Aleksandrs Gutcaits, Ivars Kalvinsh. Mildronat: ett antiischemiskt läkemedel för neurologiska indikationer  // CNS läkemedelsöversikter. - 2005-01-01. - T. 11 , nej. 2 . — S. 151–168 . — ISSN 1080-563X . Arkiverad från originalet den 19 september 2016.
20. ↑ 1 2 Meldonium (Meldonium) . instruktion, tillämpning och formel . Radar // rlsnet.ru . Tillträdesdatum: 9 mars 2016. Arkiverad från originalet 4 februari 2016. (obestämd)
21. ↑ Experter: meldoniumdopningsskandal kan användas mot Ryska federationen // RIA Novosti. - 2016. - 9 mars.
22. ↑ Världs antidopningskod internationell standard förbjuden lista. Januari 2016 . Hämtad 8 mars 2016. Arkiverad från originalet 6 mars 2016. (obestämd)
23. ↑ WADA: 1 mikrogram meldoniumkoncentration i dopningsprov är acceptabel Arkiverad 18 februari 2018 på Wayback Machine , sports.ru , 13 april 2016
24. ↑ Associerad press . WADA uppdaterar listan över förbjudna ämnen , USA Today  (30 september 2015). Arkiverad från originalet den 17 februari 2022. Hämtad 7 mars 2016.
25. ↑ WADA 2015 övervakningsprogram . wada-ama.org . WADA (1 januari 2016). Hämtad 8 mars 2016. Arkiverad från originalet 13 januari 2022. (obestämd)
26. ↑ Tillverkare : uttag av meldonium från kroppen kan ta flera månader
27. ↑ Perioden för tillbakadragande av meldonium från kroppen är upp till sex månader . Datum för åtkomst: 18 februari 2018. Arkiverad från originalet 18 februari 2018. (obestämd)
28. ↑ Görgens C. , Guddat S. , Dib J. , Geyer H. , Schänzer W. , Thevis M. Mildronate (Meldonium) i professionell sport - övervakning av dopingkontroll urinprover med hjälp av hydrofil interaktionsvätskekromatografi - masspektrometri med hög upplösning/hög noggrannhet .  (engelska)  // Drogtestning och analys. - 2015. - Vol. 7, nr. 11-12 . - s. 973-979. doi : 10.1002 / dta.1788 . — PMID 25847280 .

    Under idrottsfysiologiska aspekter publicerades rapporter om positiva effekter på den fysiska arbetsförmågan hos elitidrottare och doser av Mildronate (per os mellan 0,25 och 1,0 g två gånger om dagen under 2-3 veckor under träningsperioden och 10-14 dagar innan konkurrens) diskuterades. Ytterligare studier har visat en ökning av uthållighetsprestanda hos idrottare, förbättrad rehabilitering efter träning, skydd mot stress och förbättrade aktivering av centrala nervsystemets (CNS) funktioner. Mildronate visar humörförbättrande effekter samt en ökad inlärnings- och minnesprestanda, vilket är egenskaper idrottare också kan dra nytta av.

29. ↑ 2016 förbjudna lista (pdf)  (länk ej tillgänglig) . Ryska antidopningsbyrån RUSADA. Hämtad 9 mars 2016. Arkiverad från originalet 8 mars 2016. (obestämd)
30. ↑ "WADA berövar idrottare möjligheten att rädda sina liv". Skaparen av mildronat Ivars Kalvinsh berättade för Kommersant om sin inställning till dopingskandalen . Kommersant (2016-09-03). Hämtad 9 mars 2016. Arkiverad från originalet 16 februari 2022. (obestämd)
31. ↑ Skapare av drogen: cirka 2 miljoner människor tar årligen meldonium Arkivkopia daterad 9 mars 2016 på Wayback Machine // TASS , 03/08/2016.
32. ↑ Uppfinnaren av meldonium nämnde två skäl till beslutet från WADA (Vesti.ru) . Hämtad 8 mars 2016. Arkiverad från originalet 9 mars 2016. (obestämd)
33. ↑ Skaparen av drogen: förbudet mot meldonium kommer att leda till en ökning av dödligheten för idrottare . Hämtad 10 mars 2016. Arkiverad från originalet 10 mars 2016. (obestämd)
34. ↑ Putin kritiserade Ryska federationens idrottsledning för en dopningsskandal . Hämtad 16 mars 2016. Arkiverad från originalet 20 mars 2016. (obestämd)
35. ↑ Putin kallade meldoniumskandalen för en mörk historia Arkivkopia av 12 oktober 2016 på Wayback Machine // oktober 2016
36. ↑ Armor, Alexey. Maria Sharapovas otvingade misstag  : rysk sport har skakat av ännu en dopningsskandal / Alexei Dospekhov, Afsati Dzhusoyti // Kommersant  : gas. - 2016. - Nr 38 (9 mars).
37. ↑ Maria Sharapova erkänner att hon misslyckats med drogtest, kommer att provisoriskt  förbjudas . CNN (7 mars 2016). Datum för åtkomst: 8 mars 2016. Arkiverad från originalet 8 mars 2016.
38. ↑ Maria Sharapovas Meldonium-läkemedel som används för att bekämpa hjärtproblem, diabetes och vildsvinsimpotens .  Rysk tennisstjärna misslyckades i ett drogtest efter att ha bekämpat influensasymptom . Solen (8 mars 2016) . Datum för åtkomst: 8 mars 2016. Arkiverad från originalet 8 mars 2016.
39. ↑ Maria Sharapova avstängd i två år . Hämtad 10 juni 2016. Arkiverad från originalet 6 augusti 2016. (obestämd)
40. ↑ Alexander Zhulin. Tränaren berättade om dopningen i kroppen på konståkaren Bobrova . Lenta.Ru (7 mars 2016). Tillträdesdatum: 9 mars 2016. Arkiverad från originalet 9 mars 2016. (obestämd)
41. ↑ Abeba Aregawi, 9 etiopiska idrottare under utredning för dopning . Competitor.com (1 mars 2016). Hämtad 9 mars 2016. Arkiverad från originalet 8 mars 2016. (obestämd)
42. ↑ Gamze Bulut : Turkisk löpare avstängd efter dopinganklagelse  . BBC (7 mars 2016). Hämtad 9 mars 2016. Arkiverad från originalet 8 mars 2016.
43. ↑ En förbjuden drog hittades i dopingtestet av den etiopiske löparen Negesse Archival kopia av den 26 november 2020 på Wayback Machine // Match TV
44. ↑ Nick Butler. Etiopiska Tokyo Marathon-vinnaren Negesse misslyckades enligt uppgift på drogtestet för  Meldonium . insidethegames.biz (2 mars 2016). Hämtad 9 mars 2016. Arkiverad från originalet 8 mars 2016.
45. ↑ UCI: dopingtest av den ryske cyklisten Eduard Vorganov gav ett positivt resultat . Den ryska idrottaren har rätt att begära obduktion av B-provet och vara närvarande . TASS (5 februari 2016) . Tillträdesdatum: 9 mars 2016. Arkiverad från originalet 17 februari 2016. (obestämd)
46. ↑ Den ukrainska skidskytten Olga Abramova tillfälligt avstängd från tävling på grund av dopning . Internationella skidskytteförbundet underrättade FBU om upptäckten av läkemedlet mildronat i idrottarens prov taget den 10 januari 2016 . TASS (9 februari 2016) . Tillträdesdatum: 9 mars 2016. Arkiverad från originalet 9 mars 2016. (obestämd)
47. ↑ Den ukrainska skidskytten Artyom Tishchenko fångade doping . Today.Ua (25 februari 2016). Hämtad 9 mars 2016. Arkiverad från originalet 8 mars 2016. (obestämd)
48. ↑ Olympisk mästare i kortbana Semyon Yelistratov kommer att missa världsmästerskapet i Korea inte på grund av influensa, utan på grund av ett positivt test för meldonium . allsportinfo.ru (8 mars 2016). Hämtad 9 mars 2016. Arkiverad från originalet 8 mars 2016. (obestämd)
49. ↑ Dopingtester av ytterligare två ryska mästare avslöjade närvaron av meldonium . Novaya Gazeta (8 mars 2016). Hämtad 9 mars 2016. Arkiverad från originalet 8 mars 2016. (obestämd)
50. ↑ Meldonium hittades i ett dopingtest av den ryska volleybollspelaren Markin . Novaya Gazeta (8 mars 2016). Hämtad 9 mars 2016. Arkiverad från originalet 8 mars 2016. (obestämd)
51. ↑ Dopingtest av skidskytten Eduard Latypov testade positivt för meldonium . Hämtad 10 mars 2016. Arkiverad från originalet 10 mars 2016. (obestämd)
52. ↑ Den ryska kortbaneåkaren Ekaterina Konstantinova klarade ett positivt dopingtest för meldonium . Hämtad 10 mars 2016. Arkiverad från originalet 14 mars 2016. (obestämd)
53. ↑ World Anti-Doping Agency kan gå till domstol i Lausanne om den anser att beslutet i fallet med den ryske tennisspelaren är för mildt . Hämtad 12 mars 2016. Arkiverad från originalet 12 mars 2016. (obestämd)
54. ↑ WADA: meldonium hittat i dopingprover från 60 idrottare . Hämtad 11 mars 2016. Arkiverad från originalet 11 mars 2016. (obestämd)
55. ↑ Vladislav Voronin. "Det är långt ifrån helvetet, vi är inte först med dopning." Statsduman - om den ryska sportens misslyckande . Sports.ru (11 mars 2016). Hämtad 12 mars 2016. Arkiverad från originalet 13 mars 2016. (obestämd)
56. ↑ Ryska federationens regering kommer att begära resultaten av studier av meldonium från WADA . Hämtad 12 mars 2016. Arkiverad från originalet 13 mars 2016. (obestämd)
57. ↑ Idrottsministeriet skickade en begäran till WADA om att få resultaten av vetenskaplig forskning om meldonium . Hämtad 14 mars 2016. Arkiverad från originalet 16 februari 2022. (obestämd)
58. ↑ WADA: Meldonium kommer inte att tas bort från listan över förbjudna droger . Hämtad 14 mars 2016. Arkiverad från originalet 16 februari 2022. (obestämd)
59. ↑ FN berövar Maria Sharapova status som ambassadör för goodwill . Hämtad 15 mars 2016. Arkiverad från originalet 15 mars 2016. (obestämd)
60. ↑ Allryska simförbundet bekräftade den tillfälliga avstängningen av Efimova . TASS. Hämtad 17 mars 2016. Arkiverad från originalet 5 april 2016. (obestämd)
61. ↑ Ryska idrottare som tog meldonium föll under en amnesti . Hämtad 13 april 2016. Arkiverad från originalet 16 april 2016. (obestämd)
62. ↑ Meldonium hittades i dopingtestet av idrottaren Kotlyarova
63. ↑ Mamiashvili: Dussintals ryska brottare har klarat positiva dopingtest . Hämtad 22 mars 2016. Arkiverad från originalet 23 mars 2016. (obestämd)
64. ↑ Mamiashvili: på grund av dopning får ryska brottare inte åka till Rio . Hämtad 22 mars 2016. Arkiverad från originalet 23 mars 2016. (obestämd)
65. ↑ Dopingtest av vattenpolospelaren Alexei Bugaichuk testade positivt för meldonium , TASS  (30 mars 2016). Arkiverad från originalet den 1 april 2016. Hämtad 30 mars 2016.
66. ↑ Skelettisten Kulikov förklarade skälen till förbudet mot meldonium . Hämtad 2 april 2016. Arkiverad från originalet 5 april 2016. (obestämd)
67. ↑ Gymnast Kuksenkov klarade ett positivt test för meldonium . Hämtad 3 april 2016. Arkiverad från originalet 3 april 2016. (obestämd)
68. ↑ Ryska hockeyförbundet bekräftade användningen av meldonium av spelarna i juniorlaget . Hämtad 14 april 2016. Arkiverad från originalet 11 april 2016. (obestämd)
69. ↑ Boxaren Igor Mikhalkin hittade meldonium . Hämtad 11 april 2016. Arkiverad från originalet 12 april 2016. (obestämd)
70. ↑ WADA: 1 mikrogram meldoniumkoncentration i dopningsprov är acceptabelt . Hämtad 13 april 2016. Arkiverad från originalet 12 juni 2016. (obestämd)
71. ↑ Meldonium hittades i Alexander Povetkin . Hämtad 14 maj 2016. Arkiverad från originalet 14 maj 2016. (obestämd)
72. ↑ Boxaren Povetkins dopingtest den 17 maj gav ett negativt resultat . Hämtad 10 juni 2016. Arkiverad från originalet 5 september 2016. (obestämd)
73. ↑ WADA anser att det är acceptabelt att detektera meldonium i prover fram till 1 oktober
74. ↑ FMBA kommer att kräva att WADA återupptar meldoniumförbudet . Hämtad 4 mars 2017. Arkiverad från originalet 4 mars 2017. (obestämd)

Länkar

• Yargin, S.V. Mildronat (Meldonium)  : aktuellt ämne // Glavvrach: zhurn. - 2016. - Nr 9. - S. 61–63.
• Okhotin A. Hur jag tvivlade på effektiviteten av Mildronate: [ arch. 26 maj 2018 ] / Artemy Okhotin, läkare, Tarusa sjukhus. - 2016. - 20 mars. — [ Omtryck i Medcon].
• Tatarenko, Olga. Effektiviteten av Mildronate vid behandling av kranskärlssjukdom: resultat av MILSS II-studien // Ukrainas hälsa: gas. - 2010. - Nr 7 (236) (april). — S. 24−25.