Inversion är en kromosomomläggning där ett segment av kromosomen roterar 180°. Inversioner är balanserade intrakromosomala omarrangemang. Det finns paracentriska (det inverterade fragmentet ligger på ena sidan av centromeren) och pericentriska (centromeren är inuti det inverterade fragmentet) inversioner. Inversioner spelar en roll i den evolutionära processen , artbildning och i fertilitetsstörningar.
Inversioner påverkar i allmänhet inte bärarens fenotyp . En onormal fenotyp i inversion kan bildas om brottet är inom genen, eller om omarrangemanget avreglerar genen. På grund av bildandet av avvikande rekombinanta kromosomer under meios , kan inversionsheterozygoter ha minskad fertilitet , av samma anledning som de sannolikt kommer att föda avkommor med en onormal fenotyp.
Under passagen av meios i profas I sker synaps mellan homologa kromosomer , varefter korsning och rekombination mellan dem är möjlig. Inversionsheterozygositet komplicerar sökandet efter homologa sekvenser under kromosomsynaps. Korta heterozygota inversioner upplever vanligtvis svårigheter med synapsis, men som regel utlöses i deras fall processen med den så kallade synaptiska passformen (eller synaptisk passform), som ett resultat av vilket en icke-homolog synapsis (heterosynapsis) uppstår på platsen för inversionen, där det finns ett förbud mot rekombination. Tillräckligt förlängda heterozygota inversioner kan bilda en fullfjädrad homolog synapsis på grund av bildandet av en inversionsslinga, och därför kan överkorsning ske inom den inverterade regionen [1] .
Om en heterozygot för pericentrisk inversion under meios passerar över inom den inverterade regionen, bildas onormala rekombinanta kromosomer med duplicering och deletion. I en heterozygot för paracentrisk inversion leder korsning inom den inverterade regionen till bildandet av en dicentrisk kromosom och ett acentriskt fragment. I båda fallen är de resulterande könscellerna med rekombinanta kromosomer genetiskt obalanserade, och sannolikheten för livskraftiga avkommor från sådana könsceller är låg [2] .
Således leder heterozygositet för inversion till undertryckande av rekombination inom inversionen på grund av två huvudmekanismer: på grund av förbudet mot rekombination i fallet med heterosynapsis och på grund av den låga sannolikheten för uppkomsten av rekombinanta produkter i avkomman på grund av genetisk obalans av könsceller.
Det finns tre huvudsakliga tillvägagångssätt för att upptäcka inversioner: genom att använda klassisk genetisk analys, cytogenetiskt och baserat på hela genomets sekvenseringsdata [3] . Det vanligaste är det cytogenetiska tillvägagångssättet.
Det var genom genetisk analys som inversioner först upptäcktes: 1921 visade Alfred Sturtevant en inverterad ordning av identiska gener i Drosophila simulans jämfört med Drosophila melanogaster [4] . Närvaron av inversion kan antas om en icke-rekombinerande del av genomet hittas i korsningar; denna metod kräver preliminär genetisk kartläggning av egenskaper.
Cytogenetiskt observerades inversioner först på polytenkromosomerna i spottkörtlarna i Drosophila, och Diptera är fortfarande det lämpligaste objektet för att observera inversioner. I andra taxonomiska grupper kan stora inversioner detekteras genom differentiell färgning av metafaskromosomer. Kända polymorfa inversionsvarianter kan analyseras genom fluorescerande hybridisering in situ med användning av lokusspecifika DNA-sonder.
Hos människor och andra genomsekvenserade arter kan submikroskopiska inversioner detekteras med hjälp av dubbeländad sekvensering [5] . Skillnader mellan arter i inversioner kan identifieras genom direkt jämförelse av homologa sekvenser [6] .
Inversion kräver DNA-skada i form av ett dubbelsträngsbrott följt av ett reparationsfel . DNA-dubbelsträngsbrott kan uppstå på grund av exponering för exogena faktorer såsom joniserande strålning eller kemoterapi , såväl som på grund av exponering av DNA för endogent genererade fria radikaler . Dessutom inträffar dubbelsträngsbrott programmerade under meios och under mognad av T- och B-lymfocyter under specifik somatisk V(D)J-rekombination . Reparation av DNA-dubbelsträngsbrott kan ske på två sätt: icke-homolog koppling av brott och homolog rekombination [7] . Under reparation genom en icke-homolog anslutning kan två intrakromosomala avbrott felaktigt kopplas samman med en 180°-sväng av sektionen mellan dem. Vid homolog rekombination kan ett felaktigt val av DNA-sekvensen ske, på basis av vilket det skadade DNA:t repareras. Istället för en homolog sekvens sker ett felaktigt val av en paralog sekvens på samma kromosom. I det senare fallet kräver bildandet av en inversion förekomsten av ett dubbelsträngat DNA-brott i en av de två repetitiva sekvenserna belägna på samma kromosom i en inverterad position i förhållande till varandra [8] .
I mitten av 1930-talet upptäckte F. G. Dobzhansky , tillsammans med Alfred Sturtevant, att två morfologiskt lika raser av fruktflugor av arten D. pseudoobscura , tagna från geografiskt avlägsna populationer , inte korsar sig och skiljer sig åt i flera inversioner. Detta var det första fallet som indikerade att en förändring av generernas ordning kunde ha en stark genetisk effekt i sig, upp till och med artbildning. Studien av naturliga populationer har visat att inversioner är ganska vanliga i Drosophila-populationer och det finns vissa säsongsmässiga och geografiska skillnader i frekvensen av inversioner. Sedan fick Dobzhansky och hans kollegor, med hjälp av metoden för experimentella boxpopulationer av fruktflugor, bevis för att vissa inversioner verkligen är förknippade med adaptiva egenskaper. Dobzhansky trodde att denna typ av adaptiv inversionspolymorfism i fallet med geografisk isolering kan leda till artbildning [9] .
X- och Y -könskromosomerna hos placenta däggdjur har historiskt utvecklats från homologa autosomer. I evolutionsprocessen förlorade de nästan helt förmågan att rekombinera med varandra och divergerade avsevärt i gensammansättningen. Studien av de återstående generna av gemensamt ursprung på den mänskliga X- och Y-kromosomen visade att en serie successiva överlappande inversioner inträffade i utvecklingen av könskromosomerna, som ett resultat av vilket den icke-rekombinerande delen av Y-kromosomen gradvis ökade [ 10] . Det finns en modell av utvecklingen av könskromosomer, som tyder på att den första händelsen i utvecklingen av könskromosomer var en kromosomomvändning som fångade två gener, varav en bestämde kön och den andra hade sexuell antagonism, det vill säga allelerna. av denna gen hade motsatt effekt på konditionen hos könen. Inversionen kombinerade allelerna för dessa två gener på ett sådant sätt att allelen som bestämmer det manliga könet var i stabil kombination med den manliga konditionsförbättrande allelen av den andra genen [11] [12] .
Inom medicinsk genetik används International System for Human Cytogenetic Nomenclature (ISCN) för att beteckna inversioner. Inspelning av inv (A) (p1; q2) anger inversion i kromosom A. Informationen i de andra parenteserna ges dessutom för lokalisering av brytpunkter inom kromosom A. Bokstaven p står för kromosomens korta arm, bokstaven q för den långa armen, och siffrorna efter p och q hänvisar till numreringen av kromosombanden. Inversioner av heterokromatiska regioner av kromosomerna 1, 9 och 16 föreslås betecknas som 1ph , 9ph , respektive 16ph [13] .
Inversioner i Drosophila betecknas med notationen In(nA)m , där n betecknar kromosomnumret, A är kromosomarmen och m är mutationsnamnet eller bandnumret. Till exempel är In(2LR)Cy en inversion av Curly i Drosophila som påverkar båda armarna av kromosom 2 [14] .
Under lång tid kunde inversioner endast detekteras genom att analysera G-bandade metafaskromosomer. Denna metod gör det möjligt att detektera endast stora inversioner, medan även stora inversioner under G-banding kan gå obemärkt förbi på grund av den lokala likheten i G-bandsmönstret. Klassisk cytogenetisk analys baserad på differentiell färgning av kromosomer avslöjade flera polymorfa inversioner som är vanliga i den mänskliga befolkningen och inte har någon klinisk betydelse. Inversioner är de vanligaste kromosomala polymorfismerna som detekteras i cytogenetiska laboratorier, och de vanligaste är pericentriska inversioner som finns i de heterokromatiska regionerna av kromosom 1, 2, 3, 5, 9, 10 och 16. Till exempel, mer än 1 % av mänsklig befolkning är känd för att vara bärare av pericentrisk inversion i kromosom 9 inv(9)(p12;q13), vilket anses vara en variant av normen [15] . Den vanligaste inversionen som involverar eukromatin är inv(2)(p11;q23)-inversionen, som också anses vara neutral [16] . Det finns andra mer sällsynta varianter av polymorfa inversioner som detekteras i separata grupper och som spårar deras historia tillbaka till en enda förfäders mutationshändelse. Till exempel finns inversionen inv(10)(q11.22;q21.1) med en frekvens på 0,11 % i Sverige [17] .
Moderna metoder för genomanalys, inklusive pair-end-sekvensering , jämförande analys av genom från närbesläktade arter, analys av kopplingsojämvikt hos singelnukleotidpolymorfismer (SNP), har gjort det möjligt att identifiera cirka 500 submikroskopiska polymorfa inversioner. Bland dem finns till exempel en inversion på kromosom 8 (8p23.1) på cirka 4,5 miljoner bp, som finns hos 25 % av friska människor [18] .
| Kromosomer | |||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Main | |||||||||||
| Klassificering | |||||||||||
| Strukturera |
| ||||||||||
| Omstrukturering och kränkningar | |||||||||||
| Kromosomal könsbestämning | |||||||||||
| Metoder | |||||||||||