| Apolipoprotein E | |
|---|---|
| proteinstruktur | |
| Notation | |
| Symboler | ApoE ; AD2 |
| Entrez Gene | 348 |
| HGNC | 613 |
| OMIM | 107741 |
| RefSeq | NM_000041 |
| UniProt | P02649 |
| Övriga uppgifter | |
| Ställe | 19:e kap. , 19q13.31 |
| Information i Wikidata ? | |
Apolipoprotein E (ApoE, engelska apolipoprotein E, APOE ) är ett protein som är involverat i lipidmetabolismen i kroppen. Det är inblandat i utvecklingen av Alzheimers sjukdom och hjärt-kärlsjukdom . [1] ApoEs huvudsakliga funktion är att transportera lipider mellan olika celler och vävnader i kroppen.
ApoE tillhör familjen apolipoprotein , proteiner som specifikt binder till sina respektive lipider. Det är en ligand för flera typer av receptorer, inklusive lågdensitetslipoproteinreceptorn ( LDL-receptorn ), som krävs för normal katabolism av triglyceridrika lipoproteiner . [2]
Det finns tre huvudsakliga proteinisoformer , ɛ2, ɛ3 och ɛ4, som förekommer i populationer med frekvenser på 6,4, 78,3 respektive 14,5 %. [3] ɛ4-isoformen är en stor genetisk riskfaktor för Alzheimers sjukdom , medan ɛ2-isoformen är skyddande mot sjukdomen. [fyra]
Den humana apoE-genen är lokaliserad på kromosom 19 och är klustrad med andra apolipoproteiner apoC1 och apoC2 . Genen består av 4 exoner , 3 introner , 3597 baspar . Genen kännetecknas av en hög nivå av polymorfismer .
ApoE- glykoproteinet består av 299 aminosyrarester med en molekylvikt på ~34 kDa. Den innehåller två domäner som är förbundna med ett gångjärnsområde. [5] Den N-terminala domänen (1-167 a.a.) är en 4 alfa helix med en region mättad med positivt laddad a.a. – Arg och Lys (135-150), som bildar bindningsområdet för LDL-receptorn (laddade sidokedjor vänds utåt). Den C-terminala domänen (206-299 a.a.) inkluderar 3 alfa-helixar som bildar en stor hydrofob yta som interagerar med den för den N-terminala domänen via vätebindningar och saltbryggor. Den C-terminala domänen inkluderar också ett lipidbindningsställe (244–272 a.a.). [6]
De tre existerande isoformerna ɛ2, ɛ3 och ɛ4 skiljer sig endast åt i två positioner: 112 och 158. ApoE2 har Cys i båda positionerna; ApoE3 innehåller också Cys vid position 112 och Arg vid position 158. I ApoE4 finns Arg på både 112 och 158 positioner. [7]
Sådana förändringar i aminosyrasekvensen för isoformer leder till skillnader i stabiliteten hos proteiner och deras interaktioner: när Cys112 ersätts med Arg112 i ApoE4, förlorar proteinet jonbindningen mellan Glu109 och Arg61. Den frigjorda Arg61 interagerar med Glu255 och bildar en ytterligare bindning mellan domänerna, vilket minskar förmågan hos ApoE4 att binda lipider. I ApoE3- och ApoE4-isoformer bildas en saltbrygga mellan Arg158- och Asp154-rester, som går förlorad i ApoE2, med Cys i position 158. I ApoE2 bildas en saltbrygga mellan Asp154 och Arg150, som flyttar Arg150 bort från LDL-receptorn -bindande region. Detta påverkar dess bindningsförmåga. [åtta]
Således, beroende på aminosyrainteraktionerna, förändras proteinets stabilitet. ApoE4 är den minst stabila isoformen, följt av ApoE3 och ApoE2 är den mest stabila. [9]
I perifera vävnader produceras ApoE huvudsakligen av hepatocyter och makrofager . ApoE transporterar lipider , fettlösliga lipider och kolesterol genom lymfsystemet in i blodet, vilket möjliggör kolesterolmetabolism. I blodet bestämmer ApoE upptaget av chylomikronrester och VLDL- rester i levern.
I det centrala nervsystemet (CNS) är ApoE ett extracellulärt protein och syntetiseras huvudsakligen av astrocyter . De två poolerna av ApoE (i perifera vävnader och CNS) är helt oberoende av varandra, eftersom ApoE inte kan övervinna barriären mellan blod och cerebrospinalvätska. I CNS är det involverat i transporten av kolesterol och andra lipider till neuroner , deltar i deras omfördelning och säkerställer absorption av celler. [10] Neuroner uttrycker i sin tur preferentiellt receptorer för ApoE. [11] ApoE levererar kolesterol till myeliniseringsplatsen , vilket gör det nödvändigt för underhållet av myelin och neuronala membran i både det centrala och perifera nervsystemet . [12]
Även i hjärnan främjar ApoE amyloid β (Aβ) clearance och neuronal signalering. ApoE, liksom ApoJ , interagerar med lipidrester i hjärnan och krävs för att ta bort membran som degenererar efter skada. APOE ackumulerar lipider som lämnar cellen med hjälp av ABCA1-transportproteinet. Borttagning av ABCA1-genen minskar ApoE-nivåerna och ökar Aβ-depositionen i hjärnan. [13]
ApoE-isoformer skiljer sig i sin förmåga att stimulera kolesterolutflöde från celler. ApoE2 är den mest effektiva och ApoE4 den minsta. Denna process är det första steget i skapandet av ApoE-lipidkomplex. ApoE4-isoformen bildar små komplex, medan ApoE2 tvärtom är associerad med större komplex. Dessutom observeras de största ApoE-komplexen hos personer med genotypen ɛ2/3 ; de minsta finns i genotypen ɛ4/4. Således främjar ApoE4 mindre kolesterolutflöde än apoproteinerna ApoE3 och ApoE2. [fjorton]
Leverans av lipider till celler sker genom endocytos av ApoE via LDL-receptorer ; Detta främjar neuritutväxt , neuronskottning och synapsbildning . Dessa processer inkluderar clearance i neuroner och glia . Behovet av delipidisering av hjärnan ökar med åldern när membranskador och neuronförlust ökar. Effekterna av minskad ApoE4-lipidaktivitet kan leda till försämrat neuronalt skydd och reparation. Neuronala skador ökar gradvis ApoE-nivåerna i hjärnan, vilket resulterar i förhöjda kolesterolnivåer. [14] På grund av höga koncentrationer av kolesterol i blodet börjar beta-amyloid snabbt ackumuleras i hjärnvävnaderna . Den utgör grunden för senila plack och neurofibrillära härvor av Alzheimers typ - de viktigaste patomorfologiska delarna av Alzheimers sjukdom, senil demens och ett antal andra frontotemporala degenerationer. [femton]
Dessa observationer tyder på att ApoE4 med största sannolikhet ökar risken för AD genom att initiera och accelerera ackumulering, aggregering och avsättning av Aβ i hjärnan.
ApoE2 är associerat med långsammare kognitiv nedgång jämfört med ApoE3 och ApoE4, vilket tyder på en neuroprotektiv effekt av ApoE2 vid Alzheimers sjukdom.
ApoE är det enda mänskliga genomet som uppfyller de tre kriterierna för gener som påverkar dödligheten på populationsnivå. [16]
För det första är alleldifferentierade substitutioner associerade med signifikanta skillnader i risken för två vanliga dödsorsaker i populationer av europeisk härkomst: ischemisk sjukdom och Alzheimers sjukdom . [17] För det andra är alla tre alleler relativt vanliga. I de flesta populationer har cirka 50 % av befolkningen två kopior av ɛ3-allelen (genotyp ɛ3/3), och 20 % i genomsnitt har minst en kopia av ɛ4-allelen (ɛ2/4, ɛ3/4 eller ɛ4/ 4). ɛ2-allelen verkar vara frånvarande i vissa populationer som lever i arktiska områden, men är närvarande vid 5% i de flesta populationer (ɛ2/2, ɛ2/3 eller ɛ2/4). [18] För det tredje varierar frekvensen av ɛ4-allelen avsevärt i olika populationer.
Enligt statistik, hos människor som lever till 80-100 år, såväl som hundraåringar, är frekvensen av förekomsten av ɛ4-allelen lägre än i medel- och yngre åldersgrupper. Men de har också en högre sannolikhet för ɛ2-allelen. I populationer med europeisk härkomst rapporteras en ökad risk för dödlighet för personer med genotypen ɛ3/4 jämfört med genotypen ɛ3/3, medan genotypen ɛ2/3 däremot är associerad med en något minskad risk. [19]
I detta sammanhang ses ApoE2 som en förmodad "skyddande faktor", medan ApoE4 är en "bräcklig" allel [20] associerad med högre kolesterolnivåer och en ökad risk för metabola och neurodegenerativa sjukdomar. [21]
Detta ger motivering för det faktum att långlivade individer visar lägre frekvenser av ɛ4-allelen jämfört med yngre. Däremot finns ɛ4-varianten i en högre frekvens än man kan förvänta sig (6-37%) i olika populationer runt om i världen.
En möjlig förklaring till den onormalt höga frekvensen av denna skadliga allel är teorin om "Antagonistisk Pleiotropi" . [22] ɛ4-allelen verkar ha en reproduktiv och överlevnadsfördel vid ung ålder på grund av dess samband med ökad fertilitet hos kvinnor och förbättrad kognitiv prestation hos båda könen. I högre åldrar är de dock förknippade med en ökad risk för åldersrelaterade sjukdomar. [23]
Det har dock inte gjorts en systematisk studie av ApoE:s roll för att förklara skillnader i dödlighet mellan länder.
| Lipider : Lipoproteiner | |
|---|---|
| HDL LDL LPPP VLDL LP(a) kylomikron Apolipoproteiner A1 A2 A4 A5 B C1 C2 C3 C4 D E H L1 L2 L3 L4 L5 L6 M | |