NMDA-receptorantagonister

Den aktuella versionen av sidan har ännu inte granskats av erfarna bidragsgivare och kan skilja sig väsentligt från versionen som granskades den 3 oktober 2017; kontroller kräver 11 redigeringar .

NMDA-receptorantagonister, eller NMDA-antagonister (ibland "NMDA-antagonister") är en klass av anestetika som hämmar verkan av N-metyl-D-aspartat (NMDA)-receptorn . NMDA- antagonister används ofta för att bedöva djur, mindre ofta hos människor, där de orsakar ett tillstånd av så kallad dissociativ anestesi . Studier på gnagare visar att NMDA-antagonister, när de överanvänds, kan orsaka specifik hjärnskada  - de så kallade " Olney-lesioner ", men det finns inga publicerade data om svårighetsgraden av denna patologi hos primater .

Vissa NMDA-antagonister, såsom ketamin , dextrometorfan och fencyklidin , har vunnit popularitet bland droganvändare på grund av deras hallucinogena egenskaper. När de används i nöjessyfte och nya förnimmelser, klassificeras de som dissociativa . Vid låga subanestetiska doser har de en mild stimulerande effekt, följt av dissociation och hallucinationer vid högre doser [1] .

Tillämpning och åtgärd

Dissociativ anestesi inducerad av NMDA-antagonister kännetecknas av katalepsi , minnesförlust och analgesi . [2] Ketamin och andra NMDA-antagonister kombineras oftast med diazepam för anestesi vid kosmetisk och rekonstruktiv plastikkirurgi [ 3] och vid brännskador . [4] Ketamin är det valda läkemedlet vid akutkirurgi när patientens sjukdomshistoria är oklar eftersom det är mindre andnings- och cirkulatoriskt än andra anestetika. [5] Dextrometorfan används ofta som hostdämpande medel . [6]

Undertryckande av NMDA-receptorns funktion orsakar ett antal negativa symtom. Således kan försvagningen av dess aktivitet med åldern delvis bestämma försämringen av minnet i hög ålder. [7] Schizofreni har också associerats med oregelbunden NMDA-receptoraktivering, inom " glutamathypotesen " [8] som syftar till att förklara några av de kliniska fynden och patologiska manifestationerna av sjukdomen. [9] Spekulationer om ett möjligt samband mellan schizofreni och NMDA-hypofunktion framkom från studien av drogmissbrukare som konsumerade NMDA-antagonisten " ängladamm " i början av 1980-talet , [10] även om dess psykotomimetiska effekt kanske inte är begränsad till effekten på NMDA-receptor. [11] En endogen NMDA-antagonist är också kynurensyra , en ökning av nivåerna av vilken hypotetiskt är förknippad med förvärrade symtom på schizofreni. [12] NMDA-receptorantagonister orsakar störningar som liknar ovanstående, och när de tas i överskott eller under lång tid uppstår "psykotomimetiska" effekter, som påminner om psykos vid schizofreni . [13] I synnerhet hallucinationer, paranoida vanföreställningar , förvirring, distraktion, agitation, humörsvängningar, mardrömmar, [14] katatoni , [15] ataxi , [16] anestesi, [17] minskad inlärningsförmåga och minnesförsämring . [18] Hos djur minskar långvarig användning av NMDA-antagonister uttrycket av parvalbumin och det GABA-syntetiserande enzymet GAD67 , vilket överensstämmer med förändringar som hittats postmortem i hjärnan hos personer med schizofreni. [19]

NMDA-antagonister metaboliseras av levern [20] [21] och deras frekventa användning kan inducera tolerans eftersom levern kommer att påskynda avlägsnandet av de aktiva substanserna från cirkulationen över tiden. [22]

Neurotoxicitet

NMDA-antagonister kan orsaka allvarliga hjärnskador i områden som cingulate cortex och retrosplenial cortex . Den experimentella NMDA-antagonisten MK-801 orsakar neuronal vakuolisering hos gnagare , som utvecklas till irreversibel skada, " Olneys lesioner " [23] [24] . Ett flertal medel har visat sig minska risken för neurotoxicitet med NMDA-antagonister. Centralt verkande alfa-2- agonister såsom klonidin och guanfacin tros ha den mest specifika inverkan på etiologin för den toxiska processen. Neurotoxiciteten hos NMDA-receptorantagonister kan också reduceras av andra läkemedel som verkar på olika signalsubstanssystem - dessa är antikolinergika , diazepam , barbiturater [25] , etanol [26] , serotonin 5-HT2A-receptoragonister [27] och muscimol [28] ] .

Möjlig motverkande excitotoxicitet

Toxicitet vid neuronal överexcitation, eller excitotoxicitet , är till stor del relaterad till aktiviteten av NMDA-receptorer , och därför hade forskare förhoppningar om användningen av antagonister för att motverka excitotoxicitet vid hjärnskador, stroke , neurodegenerativa sjukdomar som Alzheimers sjukdom , Parkinsons sjukdom , Huntingtons sjukdom . Risken att utveckla Olneys lesioner är uppvägd, [29] även om det finns bevis för att de inte förekommer hos människor, och sökandet efter medel för att förhindra denna komplikation har också framgångsrikt lanserats. [28] [26] Biverkningar har lett till att de flesta kliniska prövningar av NMDA-antagonister misslyckats, eftersom receptorn spelar en viktig roll i det glutamaterga systemets funktion. [30] Interferens med hjärnans normala funktion kan också förklara neurons död, ibland noteras med användning av antagonister. [31]

Verkningsmekanism

NMDAR är en jonotrop receptor som överför elektriska signaler från neuron till neuron i hjärnan och ryggmärgen . För signalöverföring måste receptorkanalen vara öppen. För att öppna kanalen krävs ligander: glutamat och glycin . Genom att öppna kanalen och samtidigt binda till glycin och glutamat sägs NMDA-receptorn vara "aktiverad".

Antagonister, genom att binda till allosteriska platser på proteinerna som utgör receptorn , stänger jonkanalen och hämmar dess aktivitet. Totalt särskiljs fyra kategorier av antagonister:

konkurrenskraftig blockerar bindningsstället för receptorn med glutamat, glycinantagonister blockerar glycinplatsen, icke-konkurrenskraftiga allosteriska antagonister bindning till allosteriska platser icke-konkurrenskraftiga direktverkande antagonister blockerar själva jonkanalen .

Exempel på NMDA-antagonister

Icke-konkurrenskraftigt direktverkande (jonkanalblockerare):

Icke-konkurrenskraftiga allosteriska antagonister:

Glycinantagonister:

Konkurrensantagonister:

Se även

Anteckningar

  1. ↑ Lim D. Ketaminassocierade psykedeliska effekter och beroende  (engelska)  // Singapore Med J : journal. - 2003. - Vol. 44 , nr. 1 . - S. 31-4 . — PMID 12762561 .
  2. ↑ Pender J. Dissociativ  anestesi  // JAMA . - 1971. - Vol. 215 , nr. 7 . - P. 1126-1130 . doi : 10.1001 / jama.215.7.1126 . — PMID 5107596 .
  3. ↑ Ersek R. Dissociativ anestesi för säkerhets skull: ketamin och diazepam - en 35-årig personlig erfarenhet  //  Plast Reconstr Surg : journal. - 2004. - Vol. 113 , nr. 7 . - P. 1955-1959 . — PMID 15253183 .
  4. ↑ Ceber M., Salihoglu T. Ketamin kan vara förstahandsvalet för anestesi hos brännskadapatienter  (Eng.)  // J Burn Care Res : journal. — Vol. 27 , nr. 5 . - s. 760-762 . — PMID 16998413 .
  5. ↑ Heshmati F., Zeinali M., Noroozinia H., Abbacivash R., Mahoori A. Användning av ketamin vid svår status asthmaticus på intensivvårdsavdelning  //  Iran J Allergy Asthma Immunol : journal. - 2003. - Vol. 2 , nr. 4 . - S. 175-180 . — PMID 17301376 .
  6. ↑ Equinozzi R., Robuschi M. Jämförande effektivitet och tolerabilitet av folkodin och dextrometorfan vid behandling av patienter med akut, icke-produktiv hosta: En randomiserad, dubbelblind, multicenterstudie  //  Treat Respir Med : journal. - 2006. - Vol. 5 , nej. 6 . - P. 509-513 . - doi : 10.2165/00151829-200605060-00014 . — PMID 17154678 .
  7. ↑ Nykomling, JW; Krystal JH NMDA-receptorreglering av minne och beteende hos människor  (engelska)  // Hippocampus: journal. - 2001. - Vol. 11 , nr. 5 . - s. 529-542 . — PMID 11732706 .
  8. ↑ Bita Moghaddam. Glutamathypotes om schizofreni . Schizofreniforskningsforum (2005). Arkiverad från originalet den 27 juni 2012. . Översättning: Bita Moghaddam. Glutamathypotesen om schizofreni (länk ej tillgänglig) . Arkiverad från originalet den 31 januari 2010. 
  9. ↑ Lipina, T; Labrie V., Weiner I., Roder J. Modulatorer av glycinstället på NMDA-receptorer, D-serine och ALX 5407, uppvisar liknande fördelaktiga effekter som klozapin i musmodeller av  schizofreni //  Psykofarmakologi : journal. - Springer , 2005. - Vol. 179 , nr. 1 . - S. 54-67 . — PMID 15759151 .
  10. ↑ Intervju med Dr. Javitt om forskning om glycin och schizofreni  . schizophrenia.com (maj 2005). Arkiverad från originalet den 27 juni 2012. Översättning: Intervju med Dan Javitt angående forskning om glycin och schizofreni . Arkiverad från originalet den 27 juni 2012.
  11. ↑ Utvärdering av NMDA-receptormodeller av schizofreni: skillnader i beteendeeffekterna av subkronisk PCP och MK-801. Seillier A, Giuffrida A. Behav Brain Res. 2009 dec 7;204(2):410-5. Epub 2009 14 februari. PMID 19716985
  12. ↑ Erhardt S., Schwieler L., Nilsson L., Linderholm K., Engberg G.  The kynurenic acid hypothesis of schizophrenia  // Physiology & Behavior : journal. - Elsevier , 2007. - September ( vol. 92 , nr 1-2 ). - S. 203-209 . - doi : 10.1016/j.physbeh.2007.05.025 . — PMID 17573079 .
  13. ↑ Pomarol-Clotet E., Honey GD, Murray GK, Corlett PR, Absalom AR, Lee M., McKenna PJ, Bullmore ET, Fletcher PC Psykologiska effekter av ketamin hos friska frivilliga. Fenomenologisk studie  (engelska)  // British Journal of Psychiatry  : tidskrift. – Royal College of Psychiatrists, 2006. - Augusti ( vol. 189 ). - S. 173-179 . - doi : 10.1192/bjp.bp.105.015263 . — PMID 16880489 .
  14. ↑ Muir, KW; Lees KR Klinisk erfarenhet av excitatoriska  aminosyraantagonister // Stroke  : journal. Lippincott Williams & Wilkins, 1995. - Vol. 26 , nr. 3 . - s. 503-513 .
  15. ↑ Aarts, MM; Tymianski M. Ny behandling av excitotoxicitet: riktad störning av intracellulär signalering från glutamatreceptorer  //  Biokemisk farmakologi: tidskrift. - 2003. - Vol. 66 , nr. 6 . - s. 877-886 . — PMID 12963474 .
  16. ↑ 1 2 Kim AH, Kerchner GA och Choi DW. (2002). "Blockera excitotoxicitet". I CNS Neuroprotection . Marcoux FW och Choi DW, redaktörer. Springer, New York. Sidorna 3-36.
  17. ↑ Kristensen, JD; Svensson B., och Gordh T Jr. NMDA-receptorantagonisten CPP avskaffar neurogen "upplindningssmärta" efter intratekal administrering hos människor  //  Pain : journal. - 1992. - Vol. 51 , nr. 2 . - S. 249-253 . — PMID 1484720 .
  18. ↑ Rockstroh, S; Emre M., Tarral A. och Pokorny R. Effekter av den nya NMDA-receptorantagonisten SDZ EAA 494 på minne och uppmärksamhet hos människor  (engelska)  // Psykofarmakologi : journal. - Springer , 1996. - Vol. 124 , nr. 3 . - S. 261-266 . — PMID 8740048 .
  19. ↑ Behrens MM, Ali SS, Dao DN, Lucero J., Shekhtman G., Quick KL, Dugan LL Ketamin-inducerad förlust av fenotyp av snabbspikande interneuroner förmedlas av NADPH-oxidas  //  [[Science ( journal)|Science ]] : journal. - 2007. - December ( vol. 318 , nr 5856 ). - P. 1645-1647 . - doi : 10.1126/science.1148045 . — PMID 18063801 .
  20. ↑ Chia YY, Liu K., Chow LH, Lee TY Den preoperativa administreringen av intravenös dextrometorfan minskar postoperativ  morfinkonsumtion  // Anesth . Analg. : journal. - 1999. - Vol. 89 , nr. 3 . - s. 748-752 . — PMID 10475318 .
  21. ↑ Kharasch ED, Laboro R.  Metabolism of ketamine stereoisomers by human lever microsomes  // Anesthesiology. Lippincott Williams & Wilkins, 1992. - Vol. 77 , nr. 6 . - P. 1201-1207 . — PMID 1466470 .
  22. ↑ Livingston A., Waterman AE Utvecklingen av tolerans mot ketamin hos råttor och betydelsen av levermetabolism   // Br . J Pharmacol. : journal. - 1978. - Vol. 64 , nr. 1 . - S. 63-9 . — PMID 698482 .
  23. ↑ Olney J., Labruyere J., Price M. Patologiska förändringar inducerade i cerebrokortikala neuroner av fencyklidin och relaterade droger  //  Science : journal. - 1989. - Vol. 244 , nr. 4910 . - P. 1360-1362 . - doi : 10.1126/science.2660263 . — PMID 2660263 .
  24. ↑ Hargreaves R., Hill R., Iversen L. Neuroprotektiva NMDA-antagonister: kontroversen över deras potential för negativa effekter på cortical neuronal morfologi   // Acta Neurochir Suppl (Wien): journal . — Vol. 60 . - S. 15-9 . — PMID 7976530 .
  25. ↑ Olney J., Labruyere J., Wang G., Wozniak D., Price M., Sesma M. NMDA-antagonistneurotoxicitet: mekanism och förebyggande  //  Science : journal. - 1991. - Vol. 254 , nr. 5037 . - P. 1515-1518 . - doi : 10.1126/science.1835799 . — PMID 1835799 .
  26. ↑ 1 2 Farber, NB I det vuxna CNS förebygger etanol snarare än producerar NMDA-antagonist-inducerad neurotoxicitet.  (engelska)  : journal. - 2004. - PMID 15518643 .
  27. ↑ Farber N., Hanslick J., Kirby C., McWilliams L., Olney J. Serotonerga medel som aktiverar 5HT2A-receptorer förhindrar NMDA-antagonist-  neurotoxicitet //  Neuropsykofarmakologi : journal. - Nature Publishing Group , 1998. - Vol. 18 , nr. 1 . - S. 57-62 . - doi : 10.1016/S0893-133X(97)00127-9 . — PMID 9408919 .
  28. ↑ 1 2 Farber, NB Muscimol förhindrar NMDA-antagonistneurotoxicitet genom att aktivera GABAA-receptorer i flera hjärnregioner.  (engelska)  : journal. - 2003. - PMID 14642834 .
  29. ↑ Maas, AI Neuroskyddande medel vid traumatisk hjärnskada  (neopr.)  // Expertutlåtande om utredningsdroger. - 2001. - T. 10 , nr 4 . - S. 753-767 . — PMID 11281824 .
  30. ↑ Chen, H.S.; Lipton SA Den kemiska biologin hos kliniskt tolererade NMDA-receptorantagonister  (engelska)  // Journal of Neurochemistry : journal. — Vol. 97 , nr. 6 . - P. 1611-1126 . — PMID 16805772 .
  31. ↑ Gardoni, F; Di Luca M. Nya mål för farmakologisk intervention i den glutamaterga synapsen  (engelska)  // European Journal of Pharmacology : journal. - 2006. - Vol. 545 , nr. 1 . - S. 2-10 . — PMID 16831414 .
  32. ↑ Effekter av N-Methyl-D-Aspartate (NMDA)-receptorantagonism på hyperalgesi, opioidanvändning och smärta efter radikal  prostatektomi . University Health Network, Toronto (september 2005). Arkiverad från originalet den 27 juni 2012.
  33. ↑ Amantadine . läkemedelsinformation . Medline Plus. Arkiverad från originalet den 27 juni 2012. Åtkomst 29 maj 2007
  34. ↑ 1 2 Wong BY, Coulter DA, Choi DW, Prince DA Dextrorphan och dextrometorphan, vanliga hostdämpande medel, är antiepileptiska och motverkar N-metyl-D-aspartat i hjärnskivor   // Neurosci . Lett. : journal. - 1988. - Vol. 85 , nr. 2 . - S. 261-266 . — PMID 2897648 .
  35. ↑ 1 2 3 Controlled Substances Act  (engelska)  (länk ej tillgänglig) . US Drug Enforcement Administration (DEA) (29 maj 2007). Arkiverad från originalet den 28 oktober 2004.
  36. ↑ Popik P, Layer RT, Skolnick P (1994): "Det förmodade antiberoendeläkemedlet ibogaine är en kompetitiv hämmare av [3H]MK-801-bindning till NMDA-receptorkomplexet." Psychopharmacology (Berl), 114(4), 672-4. abstrakt .
  37. ↑ Harrison N., Simmonds M. Kvantitativa studier av vissa antagonister av N-metyl D-aspartat i skivor av hjärnbarken från råtta  //  Br J Pharmacol : journal. - 1985. - Vol. 84 , nr. 2 . - s. 381-391 . — PMID 2858237 .
  38. ↑ Grasshoff C., Drexler B., Rudolph U., Antkowiak B. Anestetika: kopplar molekylära handlingar till kliniska effekter   // Curr . Pharm. Des. : journal. - 2006. - Vol. 12 , nr. 28 . - P. 3665-3679 . — PMID 17073666 .
  39. ↑ Hugon J. ALS-terapi  : mål för framtiden  // Neurology. — Wolters Kluwer, 1996. - Vol. 47 , nr. 6 Smidig 4 . - P.S251-4 . — PMID 8959997 .
  40. ↑ Robinson, D.M.; Keating GM Memantine: en översyn av dess användning vid Alzheimers  sjukdom //  Läkemedel : journal. - Adis International , 2006. - Vol. 66 , nr. 11 . - P. 1515-1534 . — PMID 16906789 .
  41. ↑ Chawla, PS; Kochar MS Vad är nytt inom klinisk farmakologi och terapeutik  (engelska)  // WMJ : journal. - 2006. - Vol. 105 , nr. 3 . - S. 24-29 . — PMID 16749321 .
  42. ↑ Fix AS, Horn JW, Wightman KA, et al . Neuronal vakuolisering och nekros inducerad av den icke-kompetitiva N-metyl-D-aspartat (NMDA)-antagonisten MK(+)801 (dizocilpinmaleat): en ljus- och elektronmikroskopisk utvärdering av råttans retrospleniala cortex  (engelska)  // Exp. Neurol. : journal. - 1993. - Vol. 123 , nr. 2 . - S. 204-215 . - doi : 10.1006/exnr.1993.1153 . — PMID 8405286 .
  43. ↑ Muir, KW Glutamatbaserade terapeutiska metoder: kliniska prövningar med NMDA-antagonister  //  Current Opinion in Pharmacology: journal. — Elsevier , 2005. — Vol. 6 , nr. 1 . - S. 53-60 . — PMID 16359918 .
  44. ↑ Nadler V, Mechoulam R, Sokolovsky M. Den icke-psykotropa cannabinoiden (+)-(3S,4S)-7-hydroxi-delta 6-tetrahydrocannabinol 1,1-dimetylheptyl (HU-211) dämpar N-metyl-D- aspartatreceptormedierad neurotoxicitet i primära kulturer av råttframhjärna. Neurovetenskapsbrev . 1993 nov 12;162(1-2):43-5. PMID 8121633
  45. ↑ Hartley DM, Monyer H., Colamarino SA, Choi DW 7-Chlorokynurenate Blocks NMDA Receptor-Mediated Neurotoxicity in Murine Cortical Culture  //  Eur J Neurosci : journal. - 1990. - Vol. 2 , nr. 4 . - S. 291-295 . - doi : 10.1111/j.1460-9568.1990.tb00420.x . — PMID 12106035 .
  46. ↑ Frankiewicz T., Pilc A., Parsons C. Differentiella effekter av NMDA-receptorantagonister på långsiktig potentiering och hypoxisk/hypoglykemisk excitotoxicitet i hippocampusskivor  (engelska)  // Neuropharmacology : journal. - 2000. - Vol. 39 , nr. 4 . - s. 631-642 . - doi : 10.1016/S0028-3908(99)00168-9 . — PMID 10728884 .
  47. ↑ Khan MJ, Seidman MD, Quirk WS, Shivapuja BG Effekter av kynurensyra som glutamatreceptorantagonist i marsvin  //  European archives of oto-rhino-laryngology: officiell tidning för European Federation of Oto-Rhino-Laryngological Societies ( EUFOS): ansluten till German Society for Oto-Rhino-Laryngology - Head and Neck Surgery: tidskrift. - 2000. - Vol. 257 , nr. 4 . - S. 177-181 . — PMID 10867830 .
  48. ↑ Prous Science: Månadens molekyl (januari 2005). Arkiverad från originalet den 27 juni 2012.
  49. ↑ van den Bos R., Charria Ortiz G., Cools A. Injektioner av NMDA-antagonisten D-2-amino-7-fosfonoheptansyra (AP-7) i kärnan hos råttor förbättrar växlingen mellan cue-riktade beteenden i ett simtestförfarande  //  Behav Brain Res : journal. - 1992. - Vol. 48 , nr. 2 . - S. 165-170 . - doi : 10.1016/S0166-4328(05)80153-6 . — PMID 1535501 .
  50. ↑ Abizaid A., Liu Z., Andrews Z., Shanabrough M., Borok E., Elsworth J., Roth R., Sleeman M., Picciotto M., Tschöp M., Gao X., Horvath T. Ghrelin modulerar aktiviteten och den synaptiska inputorganisationen av mellanhjärnans dopaminneuroner samtidigt som de främjar aptiten  // J Clin  Invest : journal. - 2006. - Vol. 116 , nr. 12 . - P. 3229-3239 . - doi : 10.1172/JCI29867 . — PMID 17060947 .
  51. ↑ Eblen F., Löschmann P., Wüllner U., Turski L., Klockgether T. Effekter av 7-nitroindazol, NG-nitro-L-arginin och D-CPPene på harmalin-inducerad postural tremor, N-metyl-D -aspartat-inducerade anfall och lisurid-inducerade rotationer hos råttor med nigrala 6-hydroxydopaminlesioner  (engelska)  // Eur J Pharmacol : journal. - 1996. - Vol. 299 , nr. 1-3 . - S. 9-16 . - doi : 10.1016/0014-2999(95)00795-4 . — PMID 8901001 .