Caspase 1 ( engelska Caspase-1 , förkortning CASP1 ), även interleukin-1-omvandlande enzym (förkortning ICE från engelska. Interleukin-1 converting enzyme ) är ett proteolytiskt enzym , är det första identifierade enzymet i en stor familj av cystein proteaser ( hydrolasklass ), är ett evolutionärt konserverat enzym som klyver andra proteiner genom proteolys , såsom prekursorerna till inflammatoriska cytokiner - interleukin 1β och interleukin 18 , och är också en inducerare av pyroptos , åtföljd av gasdermin D-proteaser . mogna peptider [1] [2] [3] .
Kaspas 1 spelar en central roll i cellulär immunitet som en initiator av det inflammatoriska svaret. När det väl har aktiverats genom bildandet av ett inflammatoriskt komplex, initierar det ett pro-inflammatoriskt svar genom klyvning och därmed aktivering av två inflammatoriska cytokiner, interleukin 1β (IL-1β) och interleukin 18 (IL-18), samt pyroptos, en programmerad lytisk celldödsväg , genom klyvning av gasdermin D-molekyler. Två inflammatoriska cytokiner aktiverade av caspase-1 frisätts från cellen för att ytterligare inducera ett inflammatoriskt svar i närliggande celler [4] .
Enzymet kodas av CASP1 -genen , som är lokaliserad på den långa armen (q-armen) av den 11:e kromosomen [5] . Enzymet består av en sekvens av 404 aminosyrarester och har en molekylvikt på 45159 Da [6] .
Caspase 1, på grund av evolutionär konservatism, finns bevarat i många eukaryoter i djurriket . På grund av dess roll i det inflammatoriska immunsvaret uttrycks det starkt i vävnader och organ som är involverade i immunförsvaret, såsom lever , njure , mjälte och blod ( neutrofiler ) [7] [8] . Efter infektion ökar det inflammatoriska svaret CASP1-uttrycket genom en positiv återkopplingsmekanism som förstärker svaret [8] .
Kaspas 1 produceras som en zymogen (pro-kaspas 1), som sedan kan klyvas till 20 kDa (p20) och 10 kDa (p10) subenheter, som sedan blir en del av det aktiva enzymet. Aktivt kaspas 1 innehåller två heterodimerer p20 och p10. Caspase inkluderar en aktiv plats katalytisk domän som spänner över både p20 och p10 subenheter [9] och en icke-katalytisk kaspas aktivering och rekrytering domän ( CARD ). Det interagerar med andra CARD-domän-innehållande proteiner, såsom det apoptos-associerade CARD-innehållande Speck-like proteinet ( ASC ) och den Nod-liknande receptorn (NLR) NLRC4 , genom CARD-CARD-domäninteraktioner, som medierar inflammatoriska svar i många sjukdomar [3] [10] .
Aktiverat kaspas 1 klyver proteolytiskt pro-IL-1β och pro-IL-18 till deras aktiva former, IL-1β och IL-18. Aktiva cytokiner leder till ett inflammatoriskt svar som inträffar därefter. Kaspas 1 klyver även gasdermin D till sin aktiva form, vilket leder till pyroptos [10] .
Vid mognad initierar cytokiner efterföljande signalhändelser för att inducera ett pro-inflammatoriskt svar samt uppreglera antiviralt genuttryck. Hastigheten, specificiteten och svarstyperna beror på den mottagna signalen, såväl som på sensorproteinet som tog emot den. Signaler som inflammasomer kan ta emot inkluderar viralt dubbelsträngat RNA , urea , fria radikaler och andra signaler associerade med cellulärt hot, även biprodukter från andra immunsvarsvägar [11] .
Mogna cytokiner i sig innehåller inte de nödvändiga sorteringssekvenserna för att komma in i ER-Golgi-sekretionsvägen och elimineras således inte från cellen med konventionella metoder. Emellertid föreslås det teoretiskt att frisättningen av dessa pro-inflammatoriska cytokiner är oberoende av cellavbrott genom pyroptos och i själva verket är en aktiv process. Det finns bevis både för och emot denna hypotes. Det faktum att för många celltyper utsöndras cytokiner trots att de absolut inte visar några tecken på pyroptos stöder denna hypotes [12] [13] . Vissa experiment visar dock att gasdermin D icke-funktionella mutanter fortfarande har normal cytokinklyvning men saknar förmågan att utsöndra dem, vilket indikerar att pyroptos verkligen kan krävas för utsöndring på något sätt [14] .
Efter ett inflammatoriskt svar kan aktiverat kaspas-1 inducera pyroptos, en lytisk form av celldöd, beroende på den mottagna signalen, såväl som den specifika domänen av det inflammasomprotein som mottog det. Även om pyroptos kan eller kanske inte krävs för ett fullständigt inflammatoriskt svar, krävs det inflammatoriska svaret fullt ut innan pyroptos inträffar. För att inducera pyroptos klyver kaspas-1 gasdermin D, som antingen direkt eller genom någon signalkaskad leder till pyroptos [12] . Den exakta mekanismen för pyroptos är okänd [12] .
Caspase-1 har också visat sig inducera nekros och kan också fungera i olika utvecklingsstadier. Studier av ett liknande protein i möss pekar på en roll i patogenesen av Huntingtons sjukdom . Alternativ gensplitsning resulterar i fem transkriptionsvarianter som kodar för olika isoformer [15] . Nyligen genomförda studier har visat involveringen av kaspas-1 i främjandet av CD4 T-cellsdöd från HIV-infektion , två landmärken som bidrar till utvecklingen av HIV och leder till AIDS [16] [17] .
Caspase-1, vanligtvis i sin fysiologiskt inaktiva zymogenform, aktiveras när det sätts samman till ett filamentöst inflammatoriskt komplex ( inflammasom ) genom autoproteolys till p10- och p20-subenheterna [18] [19] . Inflammasomen är ett cirkulärt komplex som består av trimerer specifika för protein-proteinsignaler såsom NLR-familjen av receptorer och AIM-1-receptorer (frånvarande i melanom), adapterproteiner såsom ASC och en kaspas, i detta fall kaspas 1. I vissa fall där signalproteiner innehåller sina egna CARD-domäner, såsom i NLRP1 och NLRC4 , är CARD-CARD-interaktionen direkt, dvs det finns inget adapterprotein i komplexet. Det finns olika sensoriska och adapterproteiner, varav olika kombinationer ger svar på inflammatoriska svar aktiverade av vissa signaler. Detta gör att cellen kan ha olika koncentrationer av inflammasomer beroende på hur allvarlig den mottagna signalen är [12] [20] .
CARD-only domäninnehållande proteiner (COPs), som deras namn antyder, är proteiner som endast innehåller icke-katalytiska CARD-domäner. På grund av betydelsen av CARD-CARD-interaktioner vid bildandet av inflammation är många COP kända hämmare av kaspasaktivering. För kaspas-1, de gener som är ansvariga för den specifika interaktionen mellan COP-ICEBERG, COP1(ICE/pseudo-ICE) och INCA (Inhibitory CARD)-komplexen finns alla nära lokuset och tros ha uppstått från gendupliceringshändelser och efterföljande deletioner av katalytiska domäner. Även om de alla interagerar med inflammasomen via CARD-CARD-interaktionen skiljer de sig dock åt i hur de utför sina hämmande funktioner såväl som i sin hämmande effekt [19] [21] [22] .
Till exempel inducerar ICEBERG bildningen av kaspas 1-filament och sätts därmed in i filamenten, men har inte förmågan att hämma aktiveringen av inflammatoriska sjukdomar. Istället tros det hämma kaspas-1-aktivering genom att interferera med dess interaktion med andra viktiga proteiner som innehåller CARD-domänen [19] [21] [22] .
INCA, å andra sidan, blockerar direkt inflammasomsammansättning genom association (förstoring) av oligomerer av kaspas CARD-domäner, och blockerar därmed ytterligare polymerisation av inflammasomfilament [10] [21] [22] [23] .
På liknande sätt verkar POP-proteiner (proteiner endast pyrin) för att reglera kaspas-1-aktivering genom att hämma aktiveringen av den inflammatoriska processen, verka på mekanismen för bindning och blockering av PYD-interaktioner, som också spelar en roll i bildandet av inflammatoriska sjukdomar, även om de exakta mekanismerna är fortfarande inte exakt installerade [22] [24] .
| Proteaser : Cystein (tiol) proteaser ( EC 3.4.22) | |
|---|---|
| Kalpain |
|
| Caspase |
|
| Cathepsin | |
| Kommer från växter (frukter) | |
| Resten |
|