Cullin 4B

Cullin 4B

PDB -struktur av det sammansatta CRL4B-DDB2- DNA -komplexet baserat på PDB ID# 4A0L (CUL4B—grå).
Tillgängliga strukturer
PDB Ortologisk sökning: PDBe , RCSB
Identifierare
SymbolCUL4B  ; CUL-4B; MRXHF2; MRXS15; MRXSC; SFM2
Externa ID:nOMIM:  300304 MGI :  1919834 HomoloGene :  2660 GeneCards : CUL4B Gene
RNA-uttrycksprofil
Mer information
ortologer
SeMänskligMus
Entrez845072584
EnsembleENSG00000158290ENSMUSG00000031095
UniProtQ13620A2A432
RefSeq (mRNA)NM_001079872NM_001110142
RefSeq (protein)NP_001073341NP_001103612
Locus (UCSC)Chr X:
119,66 – 119,71 Mb		Chr X:
38,53 – 38,58 Mb
Sök i PubMed[ett][2]

Cullin 4B ( engelska  cullin-4B, CUL4B ) är ett protein som kodas hos människor av CUL4B -genen som finns på X-kromosomen [1] [2] . CUL4B har en hög aminosyrasekvenslikhet med CUL4A- proteinet , med vilket det delar deltagande i vissa funktioner av E3 ubiquitinligas . CUL4B är starkt uttryckt i kärnan och reglerar flera viktiga processer, inklusive cellcykelprogression och neurologisk utveckling och placentautveckling hos möss . Hos människor har CUL4B varit inblandad i utvecklingen av X-länkad intellektuell funktionsnedsättning och muteras ofta i pankreascancer och i ett litet antal fall vid olika typer av lungcancer . Virus som HIV kan använda värdcell CUL4B-baserade proteinkomplex för att utveckla viral patogenes .

Struktur

Human CUL4B är 913 aminosyror lång och delar en högsekvensmatchning (84%) med CUL4A förutom dess unika N-terminala region [3] . Den distinkta N-terminalen av CUL4B är oordnad och det är för närvarande oklart vilka strukturella och funktionella egenskaper den har. CUL4B binder till betapropellern [ av adapterproteinet DDB1 , som interagerar med många DDB1-CUL4-associerade faktorer (DCAFs ) .  Denna interaktion är avgörande för rekryteringen av substrat för ubiquitinligaskomplexet. C-terminalen av CUL4B interagerar med RBX1 /ROC1-proteinet via deras RING -domäner . RBX1 är en huvudkomponent i RING -cullin- ubiquitinligas (CRL)-komplexet och rekryterar ubiquitin-konjugerande enzymer E2. Således utgör C-terminalen av CUL4B, tillsammans med RBX1 och aktiverade E2 - enzymer, den katalytiska kärnan av CRL4B-komplex. CUL4B, liksom andra medlemmar av kullinfamiljen, modifieras av den kovalenta bindningen av NEDD8 proteinmolekylen till en mycket konserverad C-terminal lysinrest . Denna modifiering ( neddylation ) verkar inducera en konformationsförändring som ökar flexibiliteten i RING-domänen av cullin och förbättrar ubiquitinligasaktivitet [4] .

Funktioner

Cellcykelreglering

CUL4B-baserade E3 ubiquitinligaskomplex överlappar ofta i funktion med CUL4A-baserade komplex. Båda CRL4-komplexen använder Cdt2 och DNA -polymerasprocessivitetsfaktorn PCNA för att inducera ubiquitination och nedbrytning av replikationsupplösningsfaktorn Cdt1 och den cyklinberoende kinashämmaren p21 på ett proteasomberoende sätt [5] [6] . Som ett resultat kan CRL4-komplex kontrollera initieringen av DNA-replikation och cellcykelprogression .

Embryonal utveckling av däggdjur

Förlust av CUIL4B hos möss orsakar embryonal död och defekter i placentautvecklingen. Extraembryonala vävnader från dessa möss under utveckling visade också ökade frekvenser av apoptos och minskad cellproliferation . När CUL4B- borttagning var begränsad till epiblasten (dvs endast SOX2-uttryckande vävnad ) kunde levande möss födas [7] .

Möss som inte uttrycker CUL4B i epiblastvävnad visar normal hjärnmorfologi , men de kännetecknas av en minskning av antalet parvalbumin ( PV)-positiva GABAergiska interneuroner - i synnerhet i dentate gyrus [8] . Hos dessa möss har flera egenskaper hos hippocampala neuronala dendriter , som kan förklara den observerade ökningen av epilepsibenägenhet och rumsliga inlärningsdefekter, associerats med förlust av CUL4B . Dessa fenotyper liknade de hos patienter med X-länkad intellektuell funktionsnedsättning ( se nedan ).

Klinisk betydelse

Nervsystemet

Funktionsbortfallsmutationer i CUL4B beskrevs först hos ett stort antal patienter med X-länkad intellektuell funktionsnedsättning , som kännetecknas av aggressiva utbrott, kramper, relativ makrocefali , fetma , hypogonadism , cavus och tremor [9] [ 10] [11] . Mutationer i CUL4B har också associerats med missbildningar i hjärnbarken [12] .

Viral patogenes

Efter att HIV infekterat en cell "fångar" viruset antingen CUL4B-DDB1-komplexet eller CUL4A-DDB1-komplexet med samma mekanism. HIV-proteiner som Vpr och Vpx binder till VPRBP (DDB1-bindande receptor) och inducerar ubiquitination och nedbrytning av SAMHD1 och UNG2 , vilket främjar viral replikation [13] . Dessa proteiner bryts inte ned av CRL4-komplex i frånvaro av virus.

Cancer

Enligt The Cancer Genome Atlas [14] är CUL4B -genen muterad i 21 % av fallen av pankreascancer med en upprepad deletion vid aminosyra 143. CUL4B är också muterad i 3–5 % av lungcancerfallen. Betydelsen av dessa observerade mutationer har inte fastställts.

Interaktioner och substrat

Human CUL4B interagerar direkt med:

Det mänskliga CUL4B-DDB1-RBX1-komplexet främjar ubiquitination av:

† protein är ett substrat för CRL4B när detta komplex kontrolleras av ett virus .

Anteckningar

  1. ↑ Kipreos ET , Lander LE , Wing JP , He WW , Hedgecock EM cul-1 krävs för cellcykelutgång i C. elegans och identifierar en ny genfamilj.  (engelska)  // Cell. - 1996. - Vol. 85, nr. 6 . - s. 829-839. — PMID 8681378 .
  2. ↑ Entrez-gen: CUL4B cullin 4B .
  3. ↑ Fischer ES , Scrima A. , Böhm K. , Matsumoto S. , Lingaraju GM , Faty M. , Yasuda T. , Cavadini S. , Wakasugi M. , Hanaoka F. , Iwai S. , Gut H. , Sugasawa K. , Thomä NH Den molekylära basen för CRL4DDB2/CSA ubiquitinligasarkitektur, inriktning och aktivering.  (engelska)  // Cell. - 2011. - Vol. 147, nr. 5 . - P. 1024-1039. - doi : 10.1016/j.cell.2011.10.035 . — PMID 22118460 .
  4. ↑ Duda DM , Borg LA , Scott DC , Hunt HW , Hammel M. , Schulman BA Strukturella insikter i NEDD8-aktivering av cullin-RING-ligas: konformationell kontroll av konjugation.  (engelska)  // Cell. - 2008. - Vol. 134, nr. 6 . - P. 995-1006. - doi : 10.1016/j.cell.2008.07.022 . — PMID 18805092 .
  5. ↑ 1 2 Hu J. , Xiong Y. En evolutionärt konserverad funktion av prolifererande cellkärnantigen för Cdt1-nedbrytning av Cul4-Ddb1 ubiquitinligas som svar på DNA-skada.  (engelska)  // The Journal of biological chemistry. - 2006. - Vol. 281, nr. 7 . - s. 3753-3756. - doi : 10.1074/jbc.C500464200 . — PMID 16407242 .
  6. ↑ 1 2 Nishitani H. , Shiomi Y. , Iida H. , Michishita M. , Takami T. , Tsurimoto T. CDK-hämmare p21 bryts ned av en prolifererande cellkärnantigenkopplad Cul4-DDB1Cdt2-väg under S-fasen och efter UV irradiation .  (engelska)  // The Journal of biological chemistry. - 2008. - Vol. 283, nr. 43 . - P. 29045-29052. - doi : 10.1074/jbc.M806045200 . — PMID 18703516 .
  7. ↑ Liu L. , Yin Y. , Li Y. , Prevedel L. , Lacy EH , Ma L. , Zhou P. Viktig roll för CUL4B ubiquitinligas i extra-embryonal vävnadsutveckling under musembryogenes.  (engelska)  // Cell research. - 2012. - Vol. 22, nr. 8 . - P. 1258-1269. - doi : 10.1038/cr.2012.48 . — PMID 22453236 .
  8. ↑ Chen CY , Tsai MS , Lin CY , Yu IS , Chen YT , Lin SR , Juan LW , Chen YT , Hsu HM , Lee LJ , Lin SW Räddning av den genetiskt modifierade Cul4b-mutantmusen som en potentiell modell för mänsklig X-länkad utvecklingsstörd.  (engelska)  // Human molekylär genetik. - 2012. - Vol. 21, nr. 19 . - P. 4270-4285. doi : 10.1093 / hmg/dds261 . — PMID 22763239 .
  9. ↑ Londin ER , Adijanto J. , Philp N. , Novelli A. , Vitale E. , Perria C. , Serra G. , Alesi V. , Surrey S. , Fortina P. Donatorsplitsningsställemutation i CUL4B är sannolikt orsak till X-länkad intellektuell funktionsnedsättning.  (engelska)  // American journal of medical genetics. Del A. - 2014. - Vol. 164A, nr. 9 . - P. 2294-2299. - doi : 10.1002/ajmg.a.36629 . — PMID 24898194 .
  10. ↑ Zou Y. , Liu Q. , Chen B. , Zhang X. , Guo C. , Zhou H. , Li J. , Gao G. , Guo Y. , Yan C. , Wei J. , Shao C. , Gong Y. Mutation i CUL4B, som kodar för en medlem av cullin-RING ubiquitin-ligaskomplexet, orsakar X-länkad mental retardation.  (engelska)  // American journal of human genetics. - 2007. - Vol. 80, nej. 3 . - s. 561-566. - doi : 10.1086/512489 . — PMID 17273978 .
  11. ↑ Tarpey PS , Raymond FL , O'Meara S. , Edkins S. , Teague J. , Butler A. , ​​Dicks E. , Stevens C. , Tofts C. , Avis T. , Barthorpe S. , Buck G. , Cole J. , Gray K. , Halliday K. , Harrison R. , Hills K. , Jenkinson A. , Jones D. , Menzies A. , Mironenko T. , Perry J. , Raine K. , Richardson D. , Shepherd R. , Small A. , Varian J. , West S. , Widaa S. , Mallya U. , Moon J. , Luo Y. , Holder S. , Smithson SF , Hurst JA , Clayton-Smith J. , Kerr B. , Boyle J. , Shaw M. , Vandeleur L. , Rodriguez J. , Slaugh R. , Easton DF , Wooster R. , Bobrow M. , Srivastava AK , Stevenson RE , Schwartz CE , Turner G. , Gecz J. , Futreal PA , Stratton MR , Partington M. Mutationer i CUL4B, som kodar för en ubiquitin E3-ligassubenhet, orsakar ett X-kopplat mental retardation syndrom associerat med aggressiva utbrott, kramper, relativ makrocefali, central fetma, hypogonadism, pes cavus och tremor.  (engelska)  // American journal of human genetics. - 2007. - Vol. 80, nej. 2 . - s. 345-352. - doi : 10.1086/511134 . — PMID 17236139 .
  12. ↑ Vulto-van Silfhout AT , Nakagawa T. , Bahi-Buisson N. , Haas SA , Hu H. , Bienek M. , Vissers LE , Gilissen C. , Tzschach A. , Busche A. , Müsebeck J. , Rump P. , Mathijssen IB , Avela K. , Somer M. , Doagu F. , Philips AK , Rauch A. , Baumer A. , ​​Voesenek K. , Poirier K. , Vigneron J. , Amram D. , Odent S. , Nawara M. , Obersztyn E. , Lenart J. , Charzewska A. , Lebrun N. , Fischer U. , Nillesen WM , Yntema HG , Järvelä I. , Ropers HH , de Vries BB , Brunner HG , van Bokhoven H. , Raymond FL , Willemsen MA , Chelly J. , Xiong Y. , Barkovich AJ , Kalscheuer VM , Kleefstra T. , de Brouwer AP Varianter i CUL4B är associerade med cerebrala missbildningar.  (engelska)  // Human mutation. - 2015. - Vol. 36, nr. 1 . - S. 106-117. - doi : 10.1002/humu.22718 . — PMID 25385192 .
  13. ↑ 1 2 3 Sharifi HJ , Furuya AK , Jellinger RM , Nekorchuk MD , de Noronha CM Cullin4A och cullin4B är utbytbara för HIV Vpr- och Vpx-verkan genom CRL4 ubiquitinligaskomplexet.  (engelska)  // Journal of virology. - 2014. - Vol. 88, nr. 12 . - P. 6944-6958. - doi : 10.1128/JVI.00241-14 . — PMID 24719410 .
  14. ↑ The Cancer Genome Atlas (otillgänglig länk) . Hämtad 21 maj 2015. Arkiverad från originalet 21 maj 2015. 
  15. ↑ Ohta T. , Michel JJ , Schottelius AJ , Xiong Y. ROC1, en homolog av APC11, representerar en familj av cullinpartners med en associerad ubiquitinligasaktivitet.  (engelska)  // Molecular cell. - 1999. - Vol. 3, nr. 4 . - s. 535-541. — PMID 10230407 .
  16. ↑ Min KW , Hwang JW , Lee JS , Park Y. , Tamura TA , Yoon JB TIP120A associerar med cullins och modulerar ubiquitinligasaktivitet.  (engelska)  // The Journal of biological chemistry. - 2003. - Vol. 278, nr. 18 . - P. 15905-15910. - doi : 10.1074/jbc.M213070200 . — PMID 12609982 .
  17. ↑ Guerrero-Santoro J. , Kapetanaki MG , Hsieh CL , Gorbachinsky I. , Levine AS , Rapić-Otrin V. Det cullin 4B-baserade UV-skadade DNA-bindande proteinligaset binder till UV-skadat kromatin och ubiquitinerar Hhistone H2A.  (engelska)  // Cancerforskning. - 2008. - Vol. 68, nr. 13 . - P. 5014-5022. - doi : 10.1158/0008-5472.CAN-07-6162 . — PMID 18593899 .
  18. ↑ Chew EH , Hagen T. Substrat-medierad reglering av kullinneddylering.  (engelska)  // The Journal of biological chemistry. - 2007. - Vol. 282, nr. 23 . - P. 17032-17040. - doi : 10.1074/jbc.M701153200 . — PMID 17439941 .
  19. ↑ Nishitani H. , Sugimoto N. , Roukos V. , Nakanishi Y. , Saijo M. , Obuse C. , Tsurimoto T. , Nakayama KI , Nakayama K. , Fujita M. , Lygerou Z. , Nishimoto T. Two E3 ubiquitin ligaser, SCF-Skp2 och DDB1-Cul4, mål human Cdt1 för proteolys.  (engelska)  // The EMBO journal. - 2006. - Vol. 25, nr. 5 . - s. 1126-1136. - doi : 10.1038/sj.emboj.7601002 . — PMID 16482215 .
  20. ↑ Abbas T. , Sivaprasad U. , Terai K. , Amador V. , Pagano M. , Dutta A. PCNA-beroende reglering av p21 ubiquitylering och nedbrytning via CRL4Cdt2 ubiquitinligaskomplexet.  (engelska)  // Gener och utveckling. - 2008. - Vol. 22, nr. 18 . - P. 2496-2506. - doi : 10.1101/gad.1676108 . — PMID 18794347 .

Litteratur