Talidomid

Talidomid
Talidomid
Kemisk förening
IUPAC (±)-2-(2,6-diox-piperidin-3-yl)isoindol-1,3-dion
Grov formel C13H10N2O4 _ _ _ _ _ _ _
CAS 50-35-1
PubChem 5426
drogbank 01041
Förening
Klassificering
Pharmacol. Grupp Lugnande medel
ATX L04AX02
Administreringsmetoder
oralt
Andra namn
Tenazadrin, Contergan, Thalidomide, Softenone
 Mediafiler på Wikimedia Commons

Talidomid  är ett lugnande - hypnotiskt läkemedel som blev allmänt känt på grund av sin teratogenicitet efter att man upptäckt att mellan 1956 och 1962 i ett antal länder i världen, enligt olika uppskattningar, föddes från 8 000 till 12 000 barn med medfödda missbildningar p.g.a. det faktum att mammor tog talidomidläkemedel under graviditeten. Talidomidtragedin tvingade många länder att ompröva sin nuvarande praxis för läkemedelslicenser, vilket skärpte kraven för licensierade läkemedel.

Thalidomide förbjöds men godkändes på nytt av FDA 1998 för behandling av spetälska [1] , men Världshälsoorganisationen rekommenderar inte användningen för detta ändamål på grund av potentiellt missbruk av distribution [2] .

Egenskaper

Enligt fysikaliska egenskaper är talidomid ett vitt kristallint pulver, smaklöst och luktfritt. Det är olösligt i eter och bensin , dåligt lösligt i vatten, metanol , etanol och ättiksyra [3] . Talidomid är ett derivat av glutaminsyra , dess molekyl består av två komponenter - ftalimid och glutarimid . Smältpunkten för talidomid är 271 °C [4] . Talidomidmolekylen kan existera i form av två optiska isomerer - höger- och vänstervridande [5] .

Historik

Utveckling och introduktion till marknaden

1954 forskar det tyska läkemedelsföretaget Chemie Grünenthal för att utveckla ett billigt sätt att tillverka antibiotika från peptider . Under forskningen fick företagets anställda ett läkemedel som de kallade thalidomid ( Thalidomid ), varefter de började studera dess egenskaper för att avgöra omfattningen av dess tillämpning.  

Till en början var talidomid tänkt att användas som ett antikonvulsivt medel , men de första försöken på djur visade att det nya läkemedlet inte har sådana egenskaper. Det visade sig dock att en överdos av läkemedlet inte dödade försöksdjuren, vilket gav anledning att betrakta läkemedlet som ofarligt.

1955 skickade Chemie Grünenthal informellt gratisprover av läkemedlet till olika läkare i Tyskland och Schweiz .

Människor som tog läkemedlet noterade att även om det inte visar antikonvulsiva egenskaper, har det en lugnande och hypnotisk effekt. Människor som tog drogen sa att de upplevde djup "naturlig" sömn som varade hela natten. [6]

Läkemedlets verkan imponerade på många terapeuter , ett säkert lugnande och hypnotiskt medel stod ut mot bakgrunden av befintliga sömntabletter. Säkerheten av en överdos (oavsiktlig eller självmordsförsök ) av läkemedlet betonades ytterligare när man marknadsför denna produkt.

Även om läkemedlet hade liknande effekter på människor, behövde det visa sig vara effektivt för att det skulle bli licensierat. Läkemedlet hade dock ingen lugnande effekt på djur, så representanter för Chemie Grünenthal- företaget var tvungna att göra en speciell bur för demonstrationen, som tjänade till att mäta de minsta rörelserna av försöksdjur. På så sätt kunde företrädare för Chemie Grünenthal övertyga kommissionen om att, trots att mössen var vakna efter att ha tagit läkemedlet, bromsades deras rörelser ner i större utsträckning än hos djur som injicerades med andra lugnande medel. Under demonstrationen lade företagets företrädare huvudvikten på det faktum att läkemedlet är helt säkert, vilket gjorde det möjligt att få en licens för produktion och distribution av läkemedlet. [6]

1957 släpptes läkemedlet officiellt för försäljning i Tyskland av Chemie Grünenthal (nu Grünenthal GmbH) under namnet Contergan , i april 1958 i Storbritannien släpptes det av Distillers Company under namnet Distaval . Dessutom har talidomid marknadsförts i läkemedel för en mängd olika tillstånd, såsom Asmaval  mot astma , Tensival  för högt blodtryck , Valgrän  mot migrän . Totalt såldes talidomid i 46 länder i Europa, Skandinavien, Asien, Afrika, Sydamerika, där det tillverkades under 37 olika namn. Inga ytterligare oberoende studier av läkemedlet i något land har utförts.

I augusti 1958 fick någon ett brev från Chemie Grünenthal där det stod att "talidomid är den bästa medicinen för gravida och ammande mödrar . " Denna punkt återspeglades nästan omedelbart i marknadsföringen av läkemedlet i Storbritannien av Distiller , trots att studier av läkemedlets effekt på fostret inte utfördes av varken det tyska företaget Chemie Grünenthal eller engelska Distiller . Talidomid har framgångsrikt använts för att eliminera obehagliga symtom i samband med graviditet , såsom sömnlöshet, ångest och illamående på morgonen. [6] [7]

Från och med 1959 började Chemie Grünenthal få brev som rapporterade perifer neurit och andra biverkningar från läkemedlet. Det fanns åsikter om att läkemedlet endast skulle säljas på recept. Trots detta fortsatte talidomid att vara storsäljaren i vissa länder, och endast efter aspirin när det gäller försäljning . Företagets policy har varit att förneka kopplingen mellan Contergan och perifer neurit, och Chemie Grünenthal har envist motsatt sig försök att begränsa försäljningen av läkemedlet.

Den 8 september 1960 lämnade det amerikanska Richardson-Merrell Company in talidomid till US Food and Drug Administration ( FDA ) under namnet Kevadon .  Den tidens amerikanska lagar för läkemedelslicens krävde endast säkerheten vid användningen. Samma lagar tillät användning av ett läkemedel i kliniska prövningar före licensiering, vilket gjorde det möjligt för Richardson-Merrell att distribuera mer än 2,5 miljoner tabletter till 20 000 patienter genom 1 267 läkare. Läkemedlet godkändes av en majoritet av läkare som ansåg det säkert och användbart, vilket de återspeglade i sina rapporter. Men Dr. Francis O. Kelsey , utsedd av FDA för att övervaka licensiering av läkemedlet, var inte imponerad av resultaten av detta test. En av de viktigaste faktorerna som påverkade Kelseys beslut var att Richardson-Merrell var medveten om risken att utveckla neurit, men höll tyst om det i rapporten till FDA . Francis O. Kelsey, trots stark press från Richardson-Merrell , godkände inte Kevadon och det kom inte in på den amerikanska marknaden.

År 1961 hade talidomid blivit det mest sålda lugnande medlet i Tyskland. [6]

Tragedi

Den 25 december 1956, i staden Stolberg , föddes en dotter utan öron i familjen till en anställd i företaget Chemie Grünenthal . Den här arbetaren gav sin gravida fru en inofficiell talidomid som han hade tagit på jobbet. Vid den tiden såg ingen ett samband mellan att ta drogen och en missbildning av fostret, utseendet på barn med medfödda fysiska defekter observerades upprepade gånger tidigare. Efter introduktionen av talidomid på marknaden ökade dock antalet barn som föddes med medfödda missbildningar dramatiskt. År 1961 uppmärksammade den tyske barnläkaren  Hans-Rudolf Wiedemann detta problem [8] , och beskrev det som en epidemi.

I slutet av 1961 , nästan samtidigt, avslöjade professor Lenz ( tyska  W. Lenz ) i Tyskland och dr. McBride ( engelska  McBride ) i Australien ett samband mellan det ökade antalet fosterskador hos nyfödda och det faktum att mödrarna av dessa barn tog talidomid i tidig graviditet.

Den 16 november 1961 rapporterade Lenz sina misstankar till Chemie Grünenthal per telefon. Den 18 november publicerades ett brev i tidningen Welt am Sonntag där han beskrev mer än 150 fall av fosterskador hos nyfödda och kopplade dem till mödrar som tog talidomid i de tidiga stadierna av graviditeten. Den 26 november, under påtryckningar från pressen och tyska myndigheter, började Chemie Grünenthal dra tillbaka talidomid från den tyska marknaden och meddelade Richardson-Merrell , vars produkter redan hade spridits till Sydamerika. Samtidigt fortsatte Chemie Grünenthal att förneka sambandet mellan epidemin och drogen den producerade.

Den 2 december meddelade Distillers att läkemedlet dras tillbaka från marknaderna i ett öppet brev publicerat i de engelska tidskrifterna The Lancet och British Medical Journal .

I december 1961 publicerades ett brev från William McBride i The Lancet , där han också beskrev sina observationer angående sambandet mellan talidomid och fosterskador hos spädbarn. Därefter började drogen tas bort från hyllorna i andra länder. Bekräftelse av Lenz och McBrides ord började komma från olika länder, situationen fick stor publicitet i tidningar, på radio och på tv, men trots detta var läkemedlet tillgängligt för köp på vissa apotek till och med sex månader efter de första rapporterna . I Italien och Japan såldes läkemedlet även 9 månader efter publiciteten.

I början av 1962 gjorde Lenz ett antagande att det sedan 1959 föddes cirka 2000-3000 barn i Tyskland - offer för talidomid [ 9] . Totalt, enligt olika uppskattningar, som ett resultat av användningen av talidomid, fick cirka 40 000 personer perifer neurit, från 8 000 till 12 000 nyfödda föddes med fysiska missbildningar, varav endast cirka 5 000 inte dog i tidig ålder, kvarstående handikappade för livet. Ett sådant barn var den berömda tyske sångaren Thomas Quasthoff .

Rättstvister

Förbundsrepubliken Tyskland

Med början i slutet av 1961 började de första anklagelserna mot Chemie Grünenthal komma till åklagarmyndigheten i Aachen , och det var inte förrän 1968 innan de 972 sidor långa ärendehandlingarna slutligen förbereddes. Den 27 maj 1968 inleddes en rättegång där de tilltalade var sju representanter för företaget Chemie Grünenthal , som anklagades för att ha låtit en farlig medicinsk produkt komma in på marknaden, som inte hade testats ordentligt och orsakat kroppsskada på en betydande Antal barn. Företaget anklagades också för att inte bara inte svara ordentligt på inkommande negativa recensioner om läkemedlet, utan också anstränga sig för att tysta denna information.

Den 18 december 1970 hölls den sista rättegångsförhandlingen i detta mål, vid vilken man beslutade att avsluta ärendet med anledning av den skyldighet som Chemie Grünenthal föreslagit den 10 april 1970 att betala ersättning med 100 000 000  DM till barn som drabbats av verkan av talidomid. Domstolen slog fast att med tanke på hela systemet för produktion och distribution av läkemedel kan detta hända vilket läkemedelsföretag som helst, och första prioritet är att ändra det befintliga systemet, och inte skylla tragedin på ett fåtal personer.

Den 17 december 1971 grundade det tyska hälsoministeriet fonden Hilfswerk für behinderte Kinder , vars uppgift var att betala ersättning till dem som drabbats av talidomids verkan. Betalningarna började 1972 och var till en början ganska små - cirka 10 000 DM , men senare ökade de och nådde 100 000 - 180 000 DM . Storleken på betalningen till ett visst barn berodde på graden av skada orsakad av drogen. Månatliga betalningar per barn uppgick till 100-450 DM , senare beräknades månadsbetalningens belopp om och ökades flera gånger ( 1976 , 1977 , 1980 och 1991 ). I början av 1992 hade cirka 538 000 000 DM betalats ut som ersättning från fonden och 2 866 personer hade fått ersättning . Dessa betalningar gällde , till skillnad från Chemie Grünenthal- betalningarna, endast invånare i Förbundsrepubliken Tyskland.

Storbritannien

Mellan 1962 och 1966 lämnade 70 föräldrar och vårdnadshavare till talidomiddrabbade barn in krav mot Distillers för försumlighet och skadeståndskrav. Dessutom har ett antal stämningar lämnats in av personer som påstår sig ha utvecklat perifer neurit som en biverkning av talidomid. Bolaget har inlett förhandlingar för att lösa frågorna om anspråken utan att väcka ärendena till domstol. Särskilt 1968 avgjordes 65 ärenden av 70 som gällde barn. Föräldrar eller vårdnadshavare till barnen erbjöds att dra tillbaka vårdslöshetskravet i utbyte mot att de fick 40 % av det belopp de kunde ha fått i händelse av ett framgångsrikt slutförande av rättegången. Således drogs 58 anspråk tillbaka 1968 för vilka företaget betalade 1 000 000  £ . Efter att domstolen tillåtit ingivande av anspråk i detta mål, inklusive efter utgången av den treårsperiod som fastställts i lag, började nya anspråk komma in, av vilka 389 förblev oreglerade 1971. I alla dessa anspråk försökte Distillers förhandla om med målsäganden, utan att väcka talan vid domstolen. Dessutom skapades två listor över målsägande: Lista X  , de som kunde bevisa att de var ett offer för talidomid, och Lista Y  , de som inte kunde tillhandahålla avgörande bevis.

1971 tillkännagav Distillers ett beslut om att inrätta en fond för att hjälpa barn med medfödda funktionshinder, och i september var fondprojektet på £3 250 000 färdigt. Projektet förutsåg att detta belopp skulle betalas ut som ersättning under tio år (exklusive den ersättning som betalades ut separat för anspråk till förmån för barn i kategori X ).

Den 24 september 1972 publicerade The  Sunday Times en artikel med titeln "Våra talidomidbarn är en orsak till nationell skam", som granskade de åtgärder som vidtagits av Distillers för att lösa situationen och påpekade att den föreslagna kompensationen inte kunde jämföras med den skada som åsamkats. till engelska familjer. Dessutom angav artikeln att ersättningsbeloppet på 3 250 000 pund, jämfört med företagets årliga omsättning på 64,8 miljoner pund och tillgångar på 421 miljoner pund, var försumbart. Artikeln väckte stor resonans, en våg av intresse för detta ämne steg i media, i samband med vilken Distillers ökade den uppskattade storleken på fonden till 5 000 000 pund sterling . [7]

Dessutom talade Distillers med justitieministern och uppgav att den här artikeln, liksom andra presshänvisningar till omständigheterna i det här fallet, är en manifestation av domstolens förakt, eftersom fallet inte är över ännu och sådana publikationer kan pressa domare. att fatta ett partiskt beslut. I november 1972 utfärdade Högsta domstolen på begäran av riksåklagaren ett officiellt förbud mot dessa publikationer. Times Newspapers Ltd överklagade och fann förbudet mot journalisters direkta uppgifter orättvist. Hovrätten upphävde högsta domstolens beslut, men den 18 juli 1973 förnyade House of Lords förbudet mot publicering, och det förblev i kraft till den 23 juni 1976 [10] .

Men det offentliga trycket fortsatte, och i december 1972 föreslog företaget ett nytt fondprojekt på 20 000 000 pund med betalningar över 7 år [11] .

Den 10 augusti 1973 grundades Thalidomide Children's Trust för att stödja funktionshindrade barn vars mödrar tog talidomid i början av graviditeten. Den brittiska regeringen har befriat betalningar till barn som drabbats av talidomidtragedin från skatt.

Eftersom en betydande del av anspråken drogs tillbaka på grund av en överenskommelse om utbetalning av ersättning, inleddes inget brottmål och ingen av företrädarna för Distillers hölls ansvarig för det inträffade.

Andra länder

I Japan marknadsfördes talidomid av Dainippon Pharmaceutical Company . Det drog inte slutligen tillbaka sina talidomidpreparat ( Isomin och Proban-M ) från marknaden förrän den 13 september 1962 [12] , nästan 10 månader efter att Contergan återkallades i Tyskland. Talidomidoffren i Japan var 309 barn. I rättstvister som involverade Dainippon och det japanska hälsoministeriet nåddes den 26 oktober 1974 en överenskommelse om att betala monetär kompensation till familjer där barn föddes med abnormiteter orsakade av talidomids verkan. Enligt Dr Lentz, som var direkt inblandad i rättegången, var betalningarna till japanska barn "betydligt högre än betalningarna i andra länder."

Liknande fonder har inrättats i andra länder. Det enda land där en sådan fond inte fanns var Italien .

I USA föranledde talidomidberättelsen också en översyn och skärpning av kraven på läkemedelslicenser, vilket resulterade i tillägget till  Federal Food, Drug and Cosmetic Act 1962 av kravet att presentera bevis på effektiviteten av den licensierade produkten. [13] [14]

Återgå till marknaden

1964 , på Jerusalem Hadassah Hospital, letade Jacob Sheskin efter ett läkemedel som kunde hjälpa en obotligt sjuk patient som lider av allvarliga inflammatoriska processer orsakade av spetälska . Bland sjukhusförråden hittade han talidomid. Läkaren visste att drogen var förbjuden, men eftersom patienten led av outhärdlig smärta, inte kunde sova normalt på flera veckor och faktiskt var dömd, bestämde sig Sheskin för att ge patienten detta läkemedel, efter att ha tagit vilket patienten äntligen kunde sova. Efter 20 timmars sömn kunde patienten stå själv för första gången, och efter den efterföljande administreringen av talidomid började hans hälsa att förbättras. Samma effekt av att ta läkemedlet observerades hos sex andra patienter med liknande symtom. Senare genomförde läkaren en serie studier i Venezuela , vars resultat visade att av 173 patienter som tog drogen var 92% helt botade. Ytterligare studier av Världshälsoorganisationen på 4552 patienter med spetälska visade en 99% förbättring av hälsotillståndet. Det fanns alltså förutsättningar för att läkemedlet skulle återvända till marknaden.

Den amerikanske cytologen Judah Folkman var en av de första som föreslog att för att stoppa utvecklingen av en elakartad tumör i kroppen måste man först och främst undertrycka blodtillförseln. Under en lång tid arbetade forskaren med att skapa ett effektivt oralt läkemedel som undertrycker angiogenes [15] .

Oftalmologiprofessor Robert D'Amato , som arbetade från 1992 till 1994 i Folkmans laboratorium vid Harvard University , föreslog att talidomids teratogenicitet berodde på dess anti-angiogena egenskaper. Under försök på kycklingar och kaniner visade sig talidomid vara ett läkemedel som avsevärt kan minska angiogenesen , vilket gav anledning att överväga möjligheten att använda läkemedlet vid behandling av svåra onkologiska sjukdomar [16] .

1997 testade professor Bart Barlogie effektiviteten av talidomid mot cancer . Han gav talidomid till 169 patienter vid Arkansas Cancer Research Center som inte svarade på kemoterapi och benmärgstransplantationer [17] . Hos de flesta patienter avtog utvecklingen av maligna tumörer, 18 månader efter studiernas start var hälften av dessa patienter fortfarande vid liv – tvärtemot den vanliga statistiken. Efter en tvåårig studie av läkemedlet 1999 gjorde Barlogi ett officiellt uttalande att talidomid kan hjälpa även de patienter med multipelt myelom som inte påverkas av standardterapier [18] .

På 1990-talet började forskare från den amerikanska professorn Gilla Kaplans laboratorium [19] tillsammans med Dr David Stirling aktivt engagera sig i forskning om talidomid [ 20 ] . Det visade sig att talidomid och analoger som upptäckts under studiens gång effektivt kan användas vid behandling av många allvarliga sjukdomar, inklusive tuberkulos och AIDS .

Den 16 juli 1998 godkände FDA talidomid som behandling för spetälska [21] . Eftersom FDA införde ytterligare villkor för läkemedelslicenser i efterdyningarna av talidomidepidemin, var tillverkarna tvungna att utveckla ett komplext system för säkerhet och utbildning, inklusive strikt övervakning av förskrivande läkare och patienter. Patienter måste särskilt använda det mest förbättrade preventivmedlet och är förbjudna att donera blod och spermier .

Negativa effekter av talidomid på kroppen

Teratogena effekter

Talidomid är farligast i de tidiga stadierna av graviditeten. Den kritiska perioden för fostret är 34 - 50 dagar efter den sista menstruationen hos en kvinna (från 20 till 36 dagar efter befruktningen). Sannolikheten för ett barn med fysiska missbildningar uppstår efter att ha tagit bara en tablett talidomid under denna tidsperiod.

Fosterskador orsakade av talidomid påverkar en mängd olika kroppsdelar. Bland de vanligaste yttre manifestationerna är defekter eller frånvaro av de övre eller nedre extremiteterna, frånvaron av aurikler, defekter i ögonen och härmarmuskler. Dessutom påverkar talidomid bildandet av inre organ, skadar hjärtat , levern , njurarna , matsmältnings- och genitourinary system , och kan också i vissa fall leda till födseln av barn med mental retardation, epilepsi , autism . Lemdefekter kallas phocomelia och amelia (den ordagliga översättningen från grekiska är "sällem" respektive "brist på lem"), som uppträder som ett slags sälflipper istället för en lem eller deras nästan fullständiga frånvaro.

Enligt data som samlats in av Lenz dog cirka 40 % av nyfödda som exponerades för drogen under fosterstadiet före sin första födelsedag. Vissa destruktiva influenser (särskilt de som påverkar barnets reproduktionssystem ) kanske inte blir uppenbara förrän många år efter födseln och kan endast avslöjas som ett resultat av noggrann analys.

Mekanism för teratogena effekter

Talidomidmolekylen kan existera i form av två optiska isomerer, höger- och vänstervridande [22] . En av dem ger den terapeutiska effekten av läkemedlet, medan den andra är orsaken till dess teratogena effekter. Den teratogena isomeren förhindrar tillväxten av fostrets blodkärl som behövs för dess snabbt prolifererande celler [23] . Denna isomer kilas in i cellulärt DNA på platser rika på GC-bindningar och stör den normala processen för DNA- replikation som är nödvändig för celldelning och embryonal utveckling. .

Eftersom enantiomererna av talidomid kan passera in i varandra i kroppen, löser inte en beredning bestående av en enda renad isomer problemet med teratogena effekter.

Andra biverkningar

Förutom effekterna på fostret kan ta talidomid också påverka personen som tar läkemedlet negativt. Biverkningar kan vara svaghet, huvudvärk, dåsighet, yrsel, menstruationsrubbningar, feber. I vissa fall kan intag av talidomid leda till utveckling av perifer neurit [24] .

Applikation i modern medicin

Talidomid används för närvarande för att behandla spetälska , såväl som multipelt myelom [25] och andra allvarliga cancerformer. Användningen av läkemedlet regleras av Pharmion Risk Management Program (PRMP) [26] . Den terapeutiska effekten av talidomid är förknippad med dess motstånd mot tillväxten av blodkärl som försörjer snabbt förökande celler, skadliga för normala fosterceller, men användbara i kampen mot cancerceller [23] .

Reflektion i kultur

1984 släppte Arthur Hailey romanen Strong Medicine . Handlingen baserades på historien om utvecklingen, distributionen och det efterföljande förbudet av talidomid. Huvudpersonen i romanen, som Dr Frances O. Kelsey, stod inför ett intensivt tryck för att få fler drogtester.

"And Fate Always Hides" volym av Irvine Welshs roman Ecstasy. Three Stories of Love and Chemistry ” är tillägnad tenazadrinbarn. Författaren skapar en alternativ berättelse där huvudkaraktärerna hämnas på skaparen och huvudpersonerna som är involverade i utvecklingen och marknadsföringen av drogen.

Säsong 5-bågen av den historiska dramaserien Call the Midwife fokuserar på talidomidtragedin.

Se även

Anteckningar

  1. ↑ Sheryl Gay Stolberg . Talidomid godkänd för behandling av spetälska med andra användningsområden  (17 juli 1998). Arkiverad från originalet den 3 december 2020. Hämtad 8 januari 2012.
  2. ↑ Användning av talidomid vid spetälska . WHO: eliminering av spetälska . VEM. Hämtad 22 april 2010. Arkiverad från originalet 29 september 2010.
  3. ↑ William G. McBride. Talidomidembryopati  : [ eng. ] // Teratologi. - 1977. - T. 16, nr 1. - S. 79-82. - doi : 10.1002/tera.1420160113 .
  4. ↑ S. FABRO, RL SMITH & RT WILLIAMS. Toxicitet och teratogenicitet hos optiska isomerer av talidomid // Natur. - 1967. - T. 215, nr 296. - doi : 10.1038 / 215296a0 .
  5. ↑ Thalidomide Pharmion  . Pharmion Pty Ltd. Hämtad 28 november 2015. Arkiverad från originalet 31 oktober 2020.
  6. ↑ 1 2 3 4 Den schizofrena karriären för en "monsterdrog" (anknyta otillgänglig) . Hämtad 14 december 2007. Arkiverad från originalet 2 februari 2007. 
  7. ↑ 1 2 The Sunday Times v. Storbritannien . Hämtad 4 december 2007. Arkiverad från originalet 7 januari 2008.
  8. ↑ Hans-Rudolf Wiedemann . Hämtad 23 november 2007. Arkiverad från originalet 23 november 2007.
  9. ↑ Lenz W. Thalidomide och medfödda abnormiteter. Lancet 1962;1:45.
  10. ↑ The Sunday Times mot Storbritannien. Dom av den 26 april 1979  (otillgänglig länk)
  11. ↑ Historia om Storbritanniens Thalidomide - Bosättningar (kompensation) (nedlänk) . Hämtad 4 december 2007. Arkiverad från originalet 7 januari 2008. 
  12. ↑ Historia av folkhälsokriser i Japan . Hämtad 5 december 2007. Arkiverad från originalet 7 januari 2008.
  13. ↑ Informationsteknologi och läkemedelsövervakning i USA . Hämtad 28 november 2014. Arkiverad från originalet 6 december 2014.
  14. ↑ Milstolpar i US Food and Drug Law History . Hämtad 10 december 2007. Arkiverad från originalet 21 maj 2009.
  15. ↑ Svältande cancer . Hämtad 10 december 2007. Arkiverad från originalet 25 december 2011.
  16. ↑ Robert D' Amato, MD, PhD (länk ej tillgänglig) . Hämtad 5 december 2007. Arkiverad från originalet 13 december 2014. 
  17. ↑ Talidomid fortsätter sin comeback mot multipelt myelom  (nedlänk)
  18. ↑ Japansk TV-team intervjuar UAMS:s Bart Barlogie, MD, Ph.D. (inte tillgänglig länk) . Hämtad 10 december 2007. Arkiverad från originalet 7 januari 2008. 
  19. ↑ Gilla Kaplan, Ph.D. (inte tillgänglig länk) . Hämtad 5 december 2007. Arkiverad från originalet 27 juni 2003. 
  20. ↑ Celgene: The Pharmaceutical Phoenix (länk ej tillgänglig) . Hämtad 5 december 2007. Arkiverad från originalet 20 juni 2010. 
  21. ↑ Övervakande granskning av NDA 20-785 . Hämtad 5 december 2007. Arkiverad från originalet 6 september 2005.
  22. ↑ Soldatenkov A.T. Grunderna i organisk kemi för medicinska ämnen . - M . : Kemi, 2001. - S.  11 . — 192 sid. — ISBN 5-7245-1184-3 .
  23. ↑ 1 2 A. Rulev (doktor i kemiska vetenskaper), V. Eremin (doktor i fysikaliska och matematiska vetenskaper). Stereokemiska fantasier om van't Hoff // Vetenskap och liv . - 2020. - Nr 9 . - S. 57 .
  24. ↑ Behandling med talidomid (otillgänglig länk) . Datum för åtkomst: 6 december 2007. Arkiverad från originalet den 29 februari 2008. 
  25. ↑ Singhal S. , Mehta J. , Desikan R. , Ayers D. , Roberson P. , Eddlemon P. , Munshi N. , Anaissie E. , Wilson C. , Dhodapkar M. , Zeddis J. , Barlogie B. Antitumoraktivitet av talidomid vid refraktärt multipelt myelom.  (engelska)  // The New England journal of medicine. - 1999. - Vol. 341, nr. 21 . - P. 1565-1571. - doi : 10.1056/NEJM199911183412102 . — PMID 10564685 .
  26. ↑ Thalidomide rider igen (länk ej tillgänglig) . Hämtad 6 december 2007. Arkiverad från originalet 11 maj 2013. 

Länkar