Chimär antigenreceptor

En  chimär antigenreceptor eller CAR för kort är ett rekombinant fusionsprotein som kombinerar ett antikroppsfragment som kan binda mycket selektivt till specifika antigener med signaleringsdomäner som kan aktivera T-celler [1] . Eftersom ett sådant fusionsprotein består av delar som erhållits från olika källor kallas det en chimär [2] . Immuneffektorceller med CARs konstruerade på detta sätt får hög selektivitet på grund av en externt tillsatt receptor från en monoklonal antikropp .

CAR-teknologi gör att patientens egna immunceller kan programmeras om utanför kroppen för att skapa en CAR som kan jaga cancerceller och effektivt förstöra patientens tumörer. De resulterande CAR-cellerna används sedan för så kallad adoptiv immunterapi  , en typ av cancerimmunterapi [3] [4] [5] [6] .

Typiskt består CAR av ett extracellulärt antigenigenkänningsfragment som är länkat, via ett spacer-gångjärn och en transmembrandomän, till en intracellulär signaldomän som kan bestå av en co-stimulatorisk domän [7] [8] och en T-cellsaktivering webbplats.

CARs känner igen antigener i mer än grundläggande histokompatibilitetsantigener , vilket skiljer dem från fysiologiska T-cellsreceptorer (TCR). Därför kan CAR-T-celler övervinna några av de viktigaste mekanismerna genom vilka tumörer lyckas undvika igenkänning av T-celler för histokompatibilitetsantigener [9]

En annan egenskap hos CAR är deras förmåga att binda inte bara proteiner, utan även kolhydrater [10] , gangliosider [11] [1] , proteoglykaner [12] och glykosylerade proteiner [13] , och därigenom utöka utbudet av potentiella mål.

Utöver antigenspecifik bindning har så kallade "universella CAR-system" utvecklats. Till exempel har avidinbindande CAR utvecklats [15] , vilket gjorde det möjligt att använda en en gång erhållen CAR inte mot ett enda tumörassocierat antigen, utan mot otaliga olika antigener som känns igen av olika biotinmodifierade antikroppar [15] , vilket gör det möjligt att detektera dem avidin ( avidin-biotinreaktion ). Det universella CAR-systemet som binder fluorescein -isotiocyanat (FITC) [16] [17] är på liknande sätt uppbyggt. Det universella CAR-systemet som kallas "SUPRA CAR" består av två moduler: en universell receptor (zipCAR) och en adaptermodul scFv som känner igen tumör antigen (zipFv). Den universella receptorn zipCAR bildas genom fusion av intracellulära signaleringsdomäner och leucinblixtlåset som den extracellulära domänen. ZipFv-adaptermolekylen består av en leucinblixtlås-igenkännande och bindande domän och en scFv-domän. ScFv för zipFv-molekylen binder till tumörantigenet, och leucinblixtlåset binder och aktiverar zipCAR på immunceller . Den universella zipCAR-receptormodulen kan placeras på olika celltyper: T-lymfocyter med CD4 +- och CD8 + -T-cellsreceptor-co-receptorer ; på regulatoriska T-celler , såväl som på NK-celler . De många olika zipFv-molekylerna gör att systemet enkelt och snabbt kan konfigureras om till nya antigener utan att behöva omkonstruera CAR T-celler. [arton]

Under behandling med CAR-T-celler är komplikationer möjliga i form av cytokinfrisättningssyndrom, i synnerhet en ökning av nivån av interleukin 6 och interleukin 2 [19] . SUPRA CAR-systemet gör det möjligt att snabbt stoppa utvecklingen av cytokinfrisättningssyndrom, eftersom det låter dig lägga till konkurrenskraftiga zipFvs vid behov, vilket kommer att skydda zipCAR från aktivering [18]

Användning av CAR-modifierade celler för cancerterapi

Under många decennier har de flesta cancerformer behandlats med en standarduppsättning terapeutiska metoder, inklusive kirurgi, strålbehandling och kemoterapi. Nu har denna lista kompletterats med immunterapi, en typ av behandling som använder patientens immunförsvar för att bekämpa sjukdomar. Utvecklingen av CAR-modifierade T-celler riktade mot cancerantigener har bidragit till att immunterapi har ökat i betydelse för cancerbehandling. Till exempel har CARs utvecklats som riktar sig mot podoplanin (PDPN), ett protein som vanligtvis finns rikligt i solida tumörer, inklusive glioblastomceller [20] , tillsammans med en deletionsinducerad mutant form av epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR )  - EGFRvIII protein [21] [22] , såväl som mot Tn- mucinepitopen MUC1 av tumörantigenet som finns i olika karcinom [23] , vilket gjorde det möjligt (hittills i experiment på möss) att framgångsrikt behandla dessa sjukdomar.

Tyvärr, när friska vävnader har samma målantigener som tumörceller, kan CAR-terapi riktad mot ett liknande antigen orsaka betydande toxiska effekter. Dessutom undertrycker CD4 + -Treg-celler effektiviteten av CAR-T-cellterapi. Därför måste CAR-T-kloner väljas noggrant [24] . CAR T-cellsprodukter härrörande från väl utvalda T-cellkloner är betydligt mer effektiva än produkter som härrör från oselekterade T-celler, som skiljer sig i fenotypisk sammansättning. Därför är selektion och avlivning viktigt för utvecklingen av CAR-T, där antitumöreffekten av de mest kraftfulla fenotyperna av CD4 + och CD8 + kloner är synergistiskt kombinerad [25] ..

Den toxiska effekten av CAR på friska vävnader kan också minskas genom att använda CAR som är utformade så att en syntetisk Notch -receptor för ett antigen inducerar uttryck av en CAR för ett andra antigen. Sådana T-celler med en "låsport" med två receptorer kan endast aktiveras mot tumörceller som har båda antigenerna, vilket ökar deras selektivitet för tumörceller specifikt [26]

Eftersom cirka 50 % av solida tumörer kännetecknas av en hypoxisk miljö , har CAR T-celler konstruerats för att svara på en hypoxisk miljö - de är ineffektiva om de inte är i en hypoxisk miljö. För detta ändamål lades HIF1α (hypoxi-inducerbar faktor 1-alfa) subdomän till dem . Införandet av en "tumörmikromiljösensor" ger en extra säkerhetsnivå genom att minimera aktiviteten utanför målet för CAR T-cellen [27] . Ett annat sätt att minimera aktiviteten utanför målet för CAR T-cellen, (kallad CytomX Probody Technology), är att "maskera" (blockera) den måligenkännande regionen av antikroppen tills CAR T-cellen kommer in i tumören, där dess maskering ett proteas som är unikt för tumörens mikromiljö [28] .

Under de senaste åren har CAR T-celler använts för att behandla cirka 1 000 patienter med avancerade leukemier och lymfom. Mer än hälften av dem är fortfarande vid liv, och hundratals har helt återhämtat sig [29] .

Användning av CAR-modifierade celler för att förhindra autoimmuna reaktioner

Förebyggande av avstötning av transplantat

Användningen av terapi med chimära anti -CD40- antikroppar, förhindrande av aktivering av humorala avstötningsmekanismer och dysreglering av blodkoagulationsregleringsvägar, gjorde det möjligt för grishjärt -xenotransplantatet att arbeta i kroppen på en primat ( babian ) i 945 dagar. Sådana tillvägagångssätt kan i slutändan användas för organtransplantation till människokroppen, vilket är mycket viktigt med tanke på den akuta bristen på organ som är lämpliga för transplantation [30] .

Regulatoriska T-celler (Tregs) spelar en viktig roll i förebyggandet av autoimmunitet , och i synnerhet i förebyggandet av transplantatavstötning som förhindrar framgångsrik organtransplantation [31] [32] . Användningen av regulatoriska T-celler i klinisk praxis begränsades av det extremt låga antalet av dessa celler i det perifera blodet och polyklonalitet  - avsaknaden av ett snävt fokus i deras befolkning (på grund av vilket en oönskad allmän minskning av mänsklig immunitet kan orsakas) . En metod har utvecklats för att transducera mänskliga regulatoriska T-celler med CAR som riktar sig mot A2 -molekylen av humant leukocytantigen klass I. - Enkelkedjigt variabelt fragment ) av antigenbindande domäner, kommer att hjälpa till att skydda transplanterade vävnader och organ från avstötning av patientens immunförsvar system [33] [34] [35] .

Terapi för autoimmuna sjukdomar

En strategi har utvecklats för behandling av autoimmuna sjukdomar med användning av den chimära autoantikroppsreceptorn CAAR ( chimeric autoantibody receptor ), som riktar T-celler för att förstöra autoreaktiva B-celler .  Till exempel har humana T-celler konstruerats för att syntetisera CAAR bestående av ett autoantigen (i detta fall desmoglein Dsg3) fuserat till en CD137-CD3ζ-signaldomän som aktiverar T-celler. Dessa Dsg3-CAAR-T-celler uppvisar selektiv cytotoxicitet mot anti-Dsg3-uttryckande B-celler och kan därför selektivt eliminera Dsg3-specifika B-celler in vivo utan att påverka andra B-celler [36] .

CAR Accelerated Growth Technology

Introduktionen av Strep-tag II-sekvensen (en peptidsekvens med åtta rester (Trp-Ser-His-Pro-Gln-Phe-Glu-Lys) som uppvisar affinitet för streptavidin [37] ) i en viss region av CAR gjorde det är möjligt att använda denna sekvens som en markör för identifiering och snabbt urval. Med hjälp av en speciell antikropp som binder till Strep-tag, kan de konstruerade cellerna snabbt expanderas 200 gånger. Samtidigt innehåller 95% av cellerna CAR (medan antalet sådana celler vanligtvis inte översteg 43%) [38]

CAR T-celler som utsöndrar IL-18

Det proinflammatoriska cytokinet interleukin 18 (IL-18) har förmågan att öka aktiviteten av NK-celler i mjälten , inducera uttrycket av interferon -y (IFN-y) och aktivera lymfocyter och monocyter utan att orsaka starkt dosberoende toxicitet [39] . Därför skapades IL-18-utsöndrande T-celler med en chimär antigenreceptor (IL-18-CAR T), vilket signifikant ökade proliferationen av CAR T-celler och kroppens antitumöraktivitet [40] [41] .

Generiska CAR T-celler som är resistenta mot PD1-hämning

Med hjälp av trippelredigering av genomet var det möjligt att skapa CAR-T-celler som har minskad " alloreaktivitet " - de orsakar inte graft-versus-host-sjukdom och har ökad antitumöraktivitet, eftersom de är resistenta mot hämning av tumör effekter på PD1 (programmerat celldödsprotein 1) . ) [42] [43] [44] . Som ni vet kan tumörer, genom att verka på PD1-genen, förhindra immunceller från att attackera dem, därför, om immunceller saknar PD1, kan cancerceller inte manipulera dem. Det finns dock en risk att sådana immunceller "utan bromsar" kan börja attackera friska celler också. Denna utveckling kommer att bidra till det omfattande införandet av CAR-teknologi i kliniken, för om fram till nu CAR-T-celler skapats individuellt för varje patient, vilket var mycket dyrt, svårt och tidskrävande, så med introduktionen av ny teknik, processen att välja CAR-T-celler kommer att bli mycket lättare.

En teknik har också utvecklats som använder polymer nanopartiklar för att överföra DNA med CAR-inriktade gener till kärnorna i T-celler. Dessa polymera nanopartiklar är lätta att tillverka och ganska stabila, vilket förenklar deras lagring och minskar deras kostnader [45] [46] . Genom att ha ett förberett "bibliotek" av sådana nanopartiklar är det möjligt att snabbt omprogrammera CAR-specialisering. Dessutom hävdar författarna att deras teknologi möjliggör in situ omprogrammering genom att helt enkelt injicera nanopartiklar som riktar sig mot T-celler i blodomloppet [46] .

CAR-T-NKR-2-celler

Celyad CAR-T har skapat i grunden nya CAR-T-NKR-2-celler. I motsats till scFv-antikroppsmetoden som används av den "klassiska" CAR-T, använder Celyad CAR-T, som primär receptor i T-celler, en receptor som består av en produkt från den infödda människan i full längd för igenkänning av tumörantigen. NKG2D-genen smält till den cytoplasmatiska signalerande infödda humana CD3ζ-domänen. NKG2D är ett normalt mänskligt protein som spelar en viktig roll för att skydda människokroppen från infektioner och cancer. Ligander för NKG2D-receptorproteinet syntetiseras normalt inte. De uppträder på cellytan endast vid stressiga situationer, såsom virusinfektion, oxidativ stress, genotoxiska läkemedel, vävnadsskador, värmechock, verkan av inflammatoriska cytokiner och främst under malign transformation. Det är viktigt att notera att denna receptor känner igen cirka 80% av alla cancerceller (både solida tumörer och olika typer av blodcancer), vilket avsevärt utökar användningsområdet. Kliniska prövningar i fas 1a har visat att läkemedlet är säkert för människor [47] [48]

En "färdig" resurs för cancerbehandling är humana iPSC-härledda optimerade NK - celler med en transmembrandomän NKG2D (NK-CAR-iPSC-NK-celler). Det noteras att de är mindre giftiga än konventionella CAR-T och samtidigt lever längre i kroppen [49]

CAR makrofager

Det är känt att makrofager kan uppsluka och döda celler genom fagocytos . Ett nytt tillvägagångssätt för behandling av solida (lat. solidus - solid) tumörer som har svarat dåligt på CAR-T-cellterapi är att försöka använda makrofager som är genetiskt modifierade genom tillägg av en chimär antigenreceptor för att specifikt rikta dem mot tumörceller. Det antas att CAR-makrofager - CARMA (Chimeric antigen receptor macrophages) kommer att hjälpa till att behandla metastaserande solida tumörer. [femtio]

Icke-immuna celler omprogrammerade till T-cellsanaloger

För att förenkla och minska kostnaderna för att skaffa T-celler har forskare skapat syntetiska celler som efterliknar T-celler. För att göra detta omprogrammerade de mänskliga njurceller (som kan extraheras från urin ) och stamceller erhållna genom fettsugning [51] [52] [53] . Dessa syntetiska celler är utrustade med en signalmekanism, som består av molekylära antenner och antikroppar som kan känna igen målstrukturerna i en cancercell, och har även en genetisk mekanism som genererar ett enzymkomplex som förstör målcellens membran, och en enzym som omvandlar det anticancerämne som trängt in i tumörcellens inre celler från en inaktiv prekursor (ett läkemedel som måste tillsättas kroppen utifrån) till ett aktivt tillstånd. Som ett resultat spricker cancercellerna, den aktiva substansen frigörs och förstör andra tumörceller i "dödszonen" runt den syntetiska T-cellen.

En teknologi har dykt upp som möjliggör produktion av CAR T-celler i industriell skala från genetiskt modifierade inducerade pluripotenta stamceller ( iPSC ). Färdiga linjer av sådana celler kan multipliceras på obestämd tid som ett billigt läkemedel. Före användning omvandlas sådana modifierade iPSC-celler till mogna CAR T-celler av en artificiell tymusorganoid som fungerar genom att efterlikna miljön i tymus, det organ i vilket T-celler utvecklas från blodstamceller [54] [55] .

Se även

Anteckningar

  1. ↑ 1 2 Gross G. , Eshhar Z. Terapeutisk potential för T-cells chimära antigenreceptorer (CARs) i cancerbehandling: Motverkar off-tumörtoxiciteter för säker CAR T-cellterapi.  (engelska)  // Årlig översyn av farmakologi och toxikologi. - 2016. - Vol. 56. - S. 59-83. - doi : 10.1146/annurev-pharmtox-010814-124844 . — PMID 26738472 .
  2. ↑ Sadelain M. , Brentjens R. , Rivière I. De grundläggande principerna för design av chimär antigenreceptor.  (engelska)  // Cancer discovery. - 2013. - Vol. 3, nr. 4 . - s. 388-398. - doi : 10.1158/2159-8290.CD-12-0548 . — PMID 23550147 .
  3. ↑ Haji-Fatahaliha M. , Hosseini M. , Akbarian A. , Sadreddini S. , Jadidi-Niaragh F. , Yousefi M. CAR-modifierad T-cellsterapi för cancer: en uppdaterad recension.  (engelska)  // Konstgjorda celler, nanomedicin och bioteknik. - 2015. - S. 1-11. - doi : 10.3109/21691401.2015.1052465 . — PMID 26068778 .
  4. ↑ Rosenberg SA , Restifo NP Adoptiv cellöverföring som personlig immunterapi för human cancer.  (engelska)  // Science (New York, NY). - 2015. - Vol. 348, nr. 6230 . - S. 62-68. - doi : 10.1126/science.aaa4967 . — PMID 25838374 .
  5. ↑ Kochenderfer JN , Dudley ME , Kassim SH , Somerville RP , Carpenter RO , Stetler-Stevenson M. , Yang JC , Phan GQ , Hughes MS , Sherry RM , Raffeld M. , Feldman S. , Lu L. , Li YF , Ngo LT , Goy A. , Feldman T. , Spaner DE , Wang ML , Chen CC , Kranick SM , Nath A. , Nathan DA , Morton KE , Toomey MA , Rosenberg SA Kemoterapi-refraktärt diffust stort B-cellslymfom och indolent B- cellmaligniteter kan effektivt behandlas med autologa T-celler som uttrycker en anti-CD19 chimär antigenreceptor.  (engelska)  // Journal of clinical oncology: officiell tidskrift för American Society of Clinical Oncology. - 2015. - Vol. 33, nr. 6 . - s. 540-549. - doi : 10.1200/JCO.2014.56.2025 . — PMID 25154820 .
  6. ↑ Dai H. , Wang Y. , Lu X. , Han W. Chimeric Antigen Receptors Modified T-Cells for Cancer Therapy.  (engelska)  // Journal of the National Cancer Institute. - 2016. - Vol. 108, nr. 7 . doi : 10.1093 / jnci/djv439 . — PMID 26819347 .
  7. ↑ Abken H. Costimulering kopplar in redskapen i att köra bilar.  (engelska)  // Immunitet. - 2016. - Vol. 44, nr. 2 . - S. 214-216. - doi : 10.1016/j.immuni.2016.02.001 . — PMID 26885852 .
  8. ↑ Kawalekar OU , O'Connor RS , Fraietta JA , Guo L. , McGettigan SE , Posey AD Jr. , Patel PR , Guedan S. , Scholler J. , Keith B. , Snyder N. , Blair I. , Milone MC , juni CH Distinkt signalering av coreceptors reglerar specifika metabolismvägar och påverkar minnesutvecklingen i CAR T-celler.  (engelska)  // Immunitet. - 2016. - Vol. 44, nr. 2 . - S. 380-390. - doi : 10.1016/j.immuni.2016.01.021 . — PMID 26885860 .
  9. ↑ Vago L. , Perna SK , Zanussi M. , Mazzi B. , Barlassina C. , Stanghellini MT , Perrelli NF , Cosentino C. , Torri F. , Angius A. , Forno B. , Casucci M. , Bernardi M. , Peccatori J. , Corti C. , Bondanza A. , Ferrari M. , Rossini S. , Roncarolo MG , Bordignon C. , Bonini C. , Ciceri F. , Fleischhauer K. Förlust av felaktigt HLA i leukemi efter stamcellstransplantation.  (engelska)  // The New England journal of medicine. - 2009. - Vol. 361, nr. 5 . - s. 478-488. - doi : 10.1056/NEJMoa0811036 . — PMID 19641204 .
  10. ↑ Haile Samuel , Conner Joe , Mackall Crystal. Sammanfattning B049: Utvärdering av försvagat HSV1716 i kombination med chimära antigenreceptor T-celler för solida tumörer  // Cancer Immunology Research. - 2016. - Januari ( vol. 4 , nr 1 tillägg ). - S. B049-B049 . — ISSN 2326-6066 . - doi : 10.1158/2326-6074.CRICIMTEATIAACR15-B049 .
  11. ↑ Long Adrienne H. , Lee Daniel W. , Mackall Crystal L. Chimära antigenreceptorer för cancer: Framsteg och utmaningar  // Aktuella stamcellsrapporter. - 2015. - 7 oktober ( vol. 1 , nr 4 ). - S. 187-196 . — ISSN 2198-7866 . - doi : 10.1007/s40778-015-0026-0 .
  12. ↑ Rota Christopher M. , Tschernia Nicholas , Feldman Steven , Mackall Crystal , Lee Daniel W. Abstract 3151: T-celler konstruerade för att uttrycka en chimär antigenreceptor som riktar sig mot kondroitinsulfatproteoglykan 4 (CSPG4) specifikt dödar medulloblastom och producerar inflammatoriska  forskningscytokiner // Cancer . - 2015. - 1 augusti ( vol. 75 , nr 15 tillägg ). - S. 3151-3151 . — ISSN 0008-5472 . - doi : 10.1158/1538-7445.AM2015-3151 .
  13. ↑ Zhu X. , Niedermann G. Snabb och effektiv överföring av T-cells åldringsmarkör CD57 från glioblastomstamceller till CAR T-celler.  (engelska)  // Oncoscience. - 2015. - Vol. 2, nr. 5 . - s. 476-482. — PMID 26097880 .
  14. ↑ Jackson HJ , Rafiq S. , Brentjens RJ Driving CAR T-cells forward.  (engelska)  // Naturrecensioner. klinisk onkologi. - 2016. - Vol. 13, nr. 6 . - s. 370-383. - doi : 10.1038/nrklinonc.2016.36 . — PMID 27000958 .
  15. ↑ 1 2 Urbanska K. , Lanitis E. , Poussin M. , Lynn RC , Gavin BP , Kelderman S. , Yu J. , Scholler N. , Powell DJ Jr. En universell strategi för adoptiv immunterapi av cancer genom användning av en ny T-cellsantigenreceptor.  (engelska)  // Cancerforskning. - 2012. - Vol. 72, nr. 7 . - P. 1844-1852. - doi : 10.1158/0008-5472.CAN-11-3890 . — PMID 22315351 .
  16. ↑ Ma JS , Kim JY , Kazane SA , Choi SH , Yun HY , Kim MS , Rodgers DT , Pugh HM , Singer O. , Sun SB , Fonslow BR , Kochenderfer JN , Wright TM , Schultz PG , Young TS , Kim CH , Cao Y. Mångsidig strategi för att kontrollera specificiteten och aktiviteten hos konstruerade T-celler.  (engelska)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2016. - Vol. 113, nr. 4 . - S. 450-458. - doi : 10.1073/pnas.1524193113 . — PMID 26759368 .
  17. ↑ Forskning skulle kunna utöka konstruerad T-cellcancerbehandling . MedicalXpress
  18. ↑ 1 2 Jang Hwan Cho, James J. Collins, Wilson W. Wong (2018). Universella chimära antigenreceptorer för multiplexerad och logisk kontroll av T-cellssvar . Cell, 173(6), 1426–1438.e11, doi : 10.1016/j.cell.2018.03.038
  19. ↑ Kalos M. Chimeric antigen receptor-konstruerade T-celler i CLL: nästa kapitel utvecklas.  (engelska)  // Journal for immunotherapy of cancer. - 2016. - Vol. 4. - P. 5. - doi : 10.1186/s40425-016-0108-2 . — PMID 26885367 .
  20. ↑ Shiina S. , Ohno M. , Ohka F. , Kuramitsu S. , Yamamichi A. , Kato A. , Motomura K. , Tanahashi K. , Yamamoto T. , Watanabe R. , Ito I. , Senga T. , Hamaguchi M. , Wakabayashi T. , Kaneko MK , Kato Y. , Chandramohan V. , Bigner DD , Natsume A. CAR T-celler som riktar in sig på podoplanin minskar ortotopiska glioblastom i mushjärnor.  (engelska)  // Cancerimmunologiforskning. - 2016. - Vol. 4, nr. 3 . - S. 259-268. - doi : 10.1158/2326-6066.CIR-15-0060 . — PMID 26822025 .
  21. ↑ O'Rourke, DM, Nasrallah, MP, Desai, A., Melenhorst, JJ, Mansfield, K., Morrissette, JJ, ... & Isaacs, R. (2017). En engångsdos av perifert infunderade EGFRvIII-riktade CAR T-celler medierar antigenförlust och inducerar adaptiv resistens hos patienter med återkommande glioblastom . Science Translational Medicine, 9(399), eaaa0984. doi : 10.1126/scitranslmed.aaa0984
  22. ↑ Kan CAR-T-behandlingar fungera vid glioblastom?
  23. ↑ Posey Avery D. , Schwab Robert D. , Boesteanu Alina C. , Steentoft Catharina , Mandel Ulla , Engels Boris , Stone Jennifer D. , Madsen Thomas D. , Schreiber Karin , Haines Kathleen M. , Cogdill Alexandria P. , Chen Taylor J. , Song Decheng , Scholler John , Kranz David M. , Feldman Michael D. , Young Regina , Keith Brian , Schreiber Hans , Clausen Henrik , Johnson Laura A. , June Carl H. Engineered CAR T Cells Targeting the Cancer-Associated Tn -Glykoform av Membrane Mucin MUC1 Control Adenocarcinoma  // Immunitet. - 2016. - Juni ( vol. 44 , nr 6 ). - S. 1444-1454 . — ISSN 1074-7613 . - doi : 10.1016/j.immuni.2016.05.014 .
  24. ↑ Golubovskaya V. , Wu L. Olika undergrupper av T-celler, minne, effektorfunktioner och CAR-T-immunterapi.  (engelska)  // Cancers. - 2016. - Vol. 8, nr. 3 . - doi : 10.3390/cancers8030036 . — PMID 26999211 .
  25. ↑ Sommermeyer D. , Hudecek M. , Kosasih PL , Gogishvili T. , Maloney DG , Turtle CJ , Riddell SR Chimära antigenreceptormodifierade T-celler härledda från definierade CD8+ och CD4+ undergrupper ger överlägsen antitumörreaktivitet in vivo.  (engelska)  // Leukemi. - 2016. - Vol. 30, nej. 2 . - S. 492-500. - doi : 10.1038/leu.2015.247 . — PMID 26369987 .
  26. ↑ Roybal KT , Rupp LJ , Morsut L. , Walker WJ , McNally KA , Park JS , Lim WA Precisionstumörigenkänning av T-celler med kombinatoriska antigenavkännande kretsar.  (engelska)  // Cell. - 2016. - Vol. 164, nr. 4 . - s. 770-779. - doi : 10.1016/j.cell.2016.01.011 . — PMID 26830879 .
  27. ↑ Juillerat A. , Marechal A. , Filhol JM , Valogne Y. , Valton J. , Duclert A. , Duchateau P. , Poirot L. En syrekänslig självbeslutsfattande konstruerad CAR T-cell.  (engelska)  // Vetenskapliga rapporter. - 2017. - Vol. 7. - P. 39833. - doi : 10.1038/srep39833 . — PMID 28106050 .
  28. ↑ Han X. , Bryson PD , Zhao Y. , Cinay GE , Li S. , Guo Y. , Siriwon N. , Wang P. Maskerad chimär antigenreceptor för tumörspecifik aktivering.  (engelska)  // Molecular therapy: tidskriften för American Society of Gene Therapy. - 2017. - Vol. 25, nr. 1 . - S. 274-284. - doi : 10.1016/j.ymthe.2016.10.011 . — PMID 28129121 .
  29. ↑ Carl June, Bruce Levin, Avery Posey Cancer Killers // I vetenskapens värld . - 2017. - Nr 5-6. - S. 32 - 37.
  30. ↑ Mohiuddin MM , Singh AK , Corcoran PC , Thomas Iii ML , Clark T. , Lewis BG , Hoyt RF , Eckhaus M. , Pierson Iii RN , Belli AJ , Wolf E. , Klymiuk N. , Phelps C. , Reimann KA . Ayares D. , Horvath KA Chimeric 2C10R4 anti-CD40 antikroppsterapi är avgörande för långsiktig överlevnad av GTKO.hCD46.hTBM gris-till-primat hjärtxenotransplantat.  (engelska)  // Naturkommunikation. - 2016. - Vol. 7. - P. 11138. - doi : 10.1038/ncomms11138 . — PMID 27045379 .
  31. ↑ Trenado A. , Sudres M. , Tang Q. , Maury S. , Charlotte F. , Grégoire S. , Bonyhadi M. , Klatzmann D. , Salomon BL , Cohen JL Ex vivo-expanderade CD4+CD25+ immunregulatoriska T-celler förhindrar transplantat -versus-host-sjukdom genom att hämma aktivering/differentiering av patogena T-celler.  (engelska)  // Journal of immunology (Baltimore, Md.: 1950). - 2006. - Vol. 176, nr. 2 . - P. 1266-1273. — PMID 16394018 .
  32. ↑ Putnam AL , Safinia N. , Medvec A. , Laszkowska M. , Wray M. , Mintz MA , Trotta E. , Szot GL , Liu W. , Lares A. , Lee K. , Laing A. , Lechler RI , Riley JL , Bluestone JA , Lombardi G. , Tang Q. Tillverkning av klinisk kvalitet av humana alloantigenreaktiva regulatoriska T-celler för användning vid transplantation.  (engelska)  // American journal of transplantation : officiell tidning för American Society of Transplantation och American Society of Transplant Surgeons. - 2013. - Vol. 13, nr. 11 . - P. 3010-3020. - doi : 10.1111/ajt.12433 . — PMID 24102808 .
  33. ↑ MacDonald KG , Hoeppli RE , Huang Q. , Gillies J. , Luciani DS , Orban PC , Broady R. , Levings MK Alloantigenspecifika regulatoriska T-celler genererade med en chimär antigenreceptor.  (engelska)  // The Journal of clinical study. - 2016. - Vol. 126, nr. 4 . - P. 1413-1424. - doi : 10.1172/JCI82771 . — PMID 26999600 .
  34. ↑ Edinger M. Driving allotolerance: CAR-uttryckande Tregs för toleransinduktion vid organ- och stamcellstransplantation.  (engelska)  // The Journal of clinical study. - 2016. - Vol. 126, nr. 4 . - P. 1248-1250. - doi : 10.1172/JCI86827 . — PMID 26999608 .
  35. ↑ Forskare konstruerar immunceller för att skydda organ från transplantatavstötning . ScienceDaily, april 2016
  36. ↑ Ellebrecht CT , Bhoj VG , Nace A. , Choi EJ , Mao X. , Cho MJ , Di Zenzo G. , Lanzavecchia A. , Seykora JT , Cotsarelis G. , Milone MC , Payne AS Reengineering chimeric antigened receptor T-celler behandling av autoimmun sjukdom.  (engelska)  // Science (New York, NY). - 2016. - Vol. 353, nr. 6295 . - S. 179-184. - doi : 10.1126/science.aaf6756 . — PMID 27365313 .
  37. ↑ Schmidt TG , Skerra A. Strep-tag-systemet för enstegsrening och högaffinitetsdetektion eller infångning av proteiner.  (engelska)  // Nature protocols. - 2007. - Vol. 2, nr. 6 . - P. 1528-1535. - doi : 10.1038/nprot.2007.209 . — PMID 17571060 .
  38. ↑ Liu L. , Sommermeyer D. , Cabanov A. , Kosasih P. , Hill T. , Riddell SR Inkludering av Strep-tag II i design av antigenreceptorer för T-cellsimmunterapi.  (engelska)  // Nature biotechnology. - 2016. - Vol. 34, nr. 4 . - S. 430-434. - doi : 10.1038/nbt.3461 . — PMID 26900664 .
  39. ↑ Robertson MJ , Mier JW , Logan T. , Atkins M. , Koon H. , Koch KM , Kathman S. , Pandite LN , Oei C. , Kirby LC , Jewell RC , Bell WN , Thurmond LM , Weisenbach J. , Roberts S. , Dar MM Kliniska och biologiska effekter av rekombinant humant interleukin-18 administrerat genom intravenös infusion till patienter med avancerad cancer.  (engelska)  // Klinisk cancerforskning: en officiell tidskrift från American Association for Cancer Research. - 2006. - Vol. 12, nr. 14 Pt 1 . - P. 4265-4273. - doi : 10.1158/1078-0432.CCR-06-0121 . — PMID 16857801 .
  40. ^ Hu Biliang , Ren Jiangtao , Luo Yanping , Keith Brian , Young Regina M. , Scholler John , Zhao Yangbing , juni Carl H. CAR T-celler som utsöndrar IL18 förstärker antitumörimmunitet och ökar T-cellsproliferation och Costimulering . - 2017. - 26 februari. - doi : 10.1101/111260 .
  41. ↑ Hu B. , Ren J. , Luo Y. , Keith B. , Young RM , Scholler J. , Zhao Y. , June CH Augmentation of Antitumor Immunity by Human and Mouse CAR T Cells Secreting IL-18.  (engelska)  // Cellrapporter. - 2017. - Vol. 20, nej. 13 . - P. 3025-3033. - doi : 10.1016/j.celrep.2017.09.002 . — PMID 28954221 .
  42. ↑ Ren J. , Liu X. , Fang C. , Jiang S. , June CH , Zhao Y. Multiplex genomredigering för att generera universella CAR T-celler som är resistenta mot PD1-hämning.  (engelska)  // Klinisk cancerforskning: en officiell tidskrift från American Association for Cancer Research. - 2017. - Vol. 23, nr. 9 . - P. 2255-2266. - doi : 10.1158/1078-0432.CCR-16-1300 . — PMID 27815355 .
  43. ↑ Ren J. , Zhang X. , Liu X. , Fang C. , Jiang S. , June CH , Zhao Y. Ett mångsidigt system för snabb multiplexgenomredigerad CAR T-cellgenerering.  (engelska)  // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8, nr. 10 . - P. 17002-17011. - doi : 10.18632/oncotarget.15218 . — PMID 28199983 .
  44. ↑ Rupp LJ , Schumann K. , Roybal KT , Gate RE , Ye CJ , Lim WA , Marson A. CRISPR/Cas9-medierad PD-1-avbrott förbättrar antitumöreffektiviteten hos humana chimära antigenreceptor-T-celler.  (engelska)  // Vetenskapliga rapporter. - 2017. - Vol. 7, nr. 1 . - P. 737. - doi : 10.1038/s41598-017-00462-8 . — PMID 28389661 .
  45. ↑ Miller MA Nanopartiklar förbättrar den ekonomiska körsträckan för bilar.  (engelska)  // Science translational medicin. - 2017. - Vol. 9, nr. 387 . - doi : 10.1126/scitranslmed.aan2784 . — PMID 28446684 .
  46. ↑ 1 2 Smith TT , Stephan SB , Moffett HF , McKnight LE , Ji W. , Reiman D. , Bonagofski E. , Wohlfahrt ME , Pillai SPS , Stephan MT In situ-programmering av leukemispecifika T-celler med användning av syntetiska DNA-nanobärare.  (engelska)  // Nature nanotechnology. - 2017. - doi : 10.1038/nnano.2017.57 . — PMID 28416815 .
  47. ↑ Celyad ger ut en vitbok om CAR T NKR-2 aktuell kunskap och skillnader med klassisk CAR-T-teknik
  48. ↑ Prekliniska studier: CAR-T NKR-2 väldefinierade och flera verkningsmekanismer
  49. ↑ Ye Li, David L. Hermanson, Branden S. Moriarity, Dan S. Kaufman (2018). Humana iPSC-härledda naturliga mördarceller konstruerade med chimära antigenreceptorer förbättrar antitumöraktiviteten . Cellstamcell. doi : 10.1016/j.stem.2018.06.002
  50. ↑ Chimära antigenreceptormakrofager (CARMA)
  51. ↑ Konstruera icke-immuna celler för att döda cancerceller . ScienceDaily, 13 november 2017
  52. ↑ Kojima R, Scheller L, Fussenegger M. (2017). Icke-immuna celler utrustade med T-cellsreceptorliknande signalering för cancercellablation . Nature Chemical Biology, doi : 10.1038/nchembio.2498
  53. ↑ Cancerimmunterapier kan distribuera icke-immuna celler konstruerade till ett "T" . GEN. nov. 14, 2017
  54. ↑ Montel-Hagen, A., Seet, C.S., Li, S., Chick, B., Zhu, Y., Chang, P., ... & He, C. (2019). Organoid-inducerad differentiering av konventionella T-celler från mänskliga pluripotenta stamceller. Cellstamcell, 24(3), 376-389. doi : 10.1016/j.stem.2018.12.011 PMC 6687310
  55. ↑ UCLA-forskare skapar en förnybar källa till cancerbekämpande T-celler

Litteratur

 Bioteknik
Områden för bioteknik
Relaterade artiklar
Forskare
Popularisatorer