| Cetuximab | |
|---|---|
| Cetuximab | |
| Kemisk förening | |
| Grov formel | C 6484 H 10042 N 1732 O 2023 S 36 |
| Molar massa | 145781,6 g/mol |
| CAS | 205923-56-4 |
| drogbank | DB00002 |
| Förening | |
| monoklonal antikropp | |
| Källorganism | xi/o |
| Mål | EGF-receptor |
| Klassificering | |
| ATX | L01XC06 |
| Farmakokinetik | |
| Halveringstid | 70 till 100 timmar |
| Doseringsformer | |
| koncentrat till infusionsvätska, lösning | |
| Administreringsmetoder | |
| intravenös infusion | |
| Andra namn | |
| Erbitux® _ | |
| Mediafiler på Wikimedia Commons | |
Cetuximab är ett läkemedel mot cancer . Läkemedlet tillverkas i USA av läkemedelsföretagen Bristol Myers Squibb [1] och Eli Lilly and Company , i Europa av läkemedelsföretaget Merck KGaA .
Vid behandling av skivepitelcancer i huvud och hals (HNSCC) godkändes Cetuximab av FDA [2] i mars 2006 för användning i kombination med strålbehandling eller som monoterapi hos patienter som tidigare behandlats med platinabaserad terapi.
Två statistiska studier har identifierat fördelarna med att använda cetuximab hos patienter med HNSS, både i lokalt avancerade (Bonner-studie) och återkommande och/eller metastaserande (EXTREME-studie) former .
I den kliniska EXTREME fas 3-prövningen påvisades en nästan 3-månaders förbättring av total överlevnad när cetuximab lades till standardkemoterapi jämfört med standardbehandling [3] . Tillägget av cetuximab förlängde den medianprogressionsfria överlevnaden från 3,3 till 5,6 månader och ökade medianöverlevnaden från 7,4 till 10,1 månader [4] .
I november 2008, efter resultaten av EXTREME-studien, godkände Europeiska kommissionen användningen av Erbitux för förstahandsbehandling av återkommande och/eller metastaserande skivepitelcancer i huvud och hals (HNSCC).
I juli 2009 godkände FDA användningen av cetuximab för behandling av kolorektal cancer (CRC) utan en mutation i KRAS -genen (KRAS wt). Detta var det första genetiska testet för att fastställa den optimala terapeutiska regimen vid behandling av cancer [5] . I juli 2012 godkände FDA det nuvarande kompletterande PCR -diagnostiska testet för KRAS, TheraScreen KRAS-studien [6] . För närvarande har det bevisats att cetuximab är mest effektivt hos patienter som inte har mutationer i KRAS-, NRAS- och BRAF-generna, samt vid vänstersidig lokalisering av primärtumören.
Cetuximab är en chimär IgG1 monoklonal antikropp riktad mot epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR).
EGFR-signalvägar är involverade i cellöverlevnadskontroll , cellcykelprogression , angiogenes , cellmigration och cellinvasion/ metastasprocess
Cetuximab binder till EGFR med en affinitet som är cirka 5-10 gånger den hos endogena agonister . Cetuximab blockerar bindningen av endogena EGFR-agonister, vilket leder till hämning av receptorfunktioner. Vidare inducerar det internalisering av EGFR, vilket kan leda till nedreglering av receptorn. Cetuximab sensibiliserar också cytotoxiska immuneffektorceller mot EGFR-uttryckande tumörceller. I in vitro- och in vivo-studier hämmar cetuximab proliferation och inducerar apoptos i humana tumörceller som uttrycker EGFR. In vitro hämmar cetuximab produktionen av angiogena faktorer i tumörceller och blockerar migrationen av endotelceller . In vivo hämmar cetuximab produktionen av angiogena faktorer i tumörceller och minskar aktiviteten av angiogenes och tumörmetastaser . Cetuximab binder inte till andra receptorer som tillhör HER-familjen.
KRAS proto-onkogen (homolog av råttsarkom viral onkogen 2 Kirsten) är en nedströms central signalgivare för EGFR. I tumörer leder aktivering av KRAS av EGFR till ökad proliferation och produktion av pro-angiogena faktorer.
KRAS är en av de mest frekvent påträffade aktiverade onkogener i cancer. Mutationer i KRAS-genen förekommer i det aktiva stället (kodon 12 och 13) som ett resultat av aktiveringen av KRAS-proteinet, oberoende av EGFR-signalen.
Vid metastaserad kolorektal cancer inträffar KRAS-mutation i 30-50 % av fallen.
Uppkomsten av humana anti-chimära antikroppar (AHAC) är resultatet av exponering för en klass av chimära antikroppar. Moderna data om produktionen av AHACH är begränsade. Totalt sett detekteras mätbara AACH-titrar hos 3,4 % av de studerade patienterna, med frekvenser från 0 % till 9,6 % i studier med liknande indikationer. Utseendet av AHAC är inte korrelerat med utvecklingen av överkänslighetsreaktioner eller några andra oönskade effekter av läkemedlet Cetuximab.
Intravenösa infusioner av Cetuximab har visat dosberoende farmakokinetik vid veckodoser på 5 till 500 mg/m2 kroppsyta .
Vid förskrivning av Cetuximab i en initial dos på 400 mg/m 2 kroppsyta var medeldistributionsvolymen ungefär lika med arean på kärlen som försörjde det drabbade området (2,9 l/m 2 i intervallet från 1,5 till 6,2 l /m2 ) . Genomsnittliga Cmax- värden låg i intervallet 185±55 μg/ml. Medelclearancen motsvarade 0,022 l/h/m 2 kroppsyta. Cetuximab har en lång halveringstid som sträcker sig från 70 till 100 timmar vid den indikerade dosen.
Serumkoncentrationer av cetuximab nådde stabila värden efter tre veckors monoterapi med Cetuximab. Den genomsnittliga maximala koncentrationen av Cetuximab var 155,8 µg/ml efter 3 veckor och 151,6 µg/ml efter 8 veckor, medan motsvarande genomsnittliga reducerade koncentrationer var 41,3 respektive 55,4 µg/ml. I en samtidig administreringsstudie av cetuximab och irinotekan var genomsnittliga minskningar 50,0 µg/ml efter 12 veckor och 49,4 µg/ml efter 36 veckor.
Flera vägar har beskrivits som kan bidra till antikroppsmetabolism. Alla dessa vägar involverar biologisk nedbrytning av antikroppar mot mindre molekyler, dvs små peptider eller aminosyror.
Farmakokinetiska egenskaper hos läkemedlet Cetuximab beror inte på ras, kön, ålder, njur- och leverfunktion.
Vid brott mot lever och/eller njurar (data om användningen av läkemedlet Cetuximab med bilirubinnivåer som överstiger den övre normalgränsen (ULN) med mer än 1,5 gånger, transaminaser med mer än 5 gånger och serumkreatinin med mer än 1,5 överstigande ULN, för närvarande inte), undertryckande av benmärgshematopoiesis, historia , hög ålder.
Det rekommenderas att kontrollera blodserumelektrolyter och korrigera elektrolytrubbningar innan behandling med Cetuximab påbörjas och periodvis under behandlingen på grund av möjlig utveckling av reversibel hypokalcemi (på grund av diarré ), hypomagnesemi, hypokalemi .
Cetuximab administreras som en intravenös infusion med en hastighet som inte överstiger 10 mg/min. Före infusion är premedicinering med antihistaminer och prednisolon nödvändig . För alla indikationer administreras läkemedlet en gång i veckan i en initial dos på 400 mg/m 2 kroppsyta (första infusion) som en 120-minuters infusion och sedan i en dos av 250 mg/m 2 kroppsyta som en 60- minut infusion.
kolorektal cancer
Hos patienter med metastaserad kolorektal cancer används cetuximab i kombination med kemoterapi eller som monoterapi. Det rekommenderas att KRAS-mutationsstatus bestäms av ett erfaret laboratorium med valideringstestmetoder. Vid kombinationsbehandling bör rekommendationerna för dosjustering i informationen för detta läkemedel följas.
Kemoterapiläkemedlet administreras tidigast 1 timme efter slutet av infusionen av läkemedlet Cetuximab. Behandling med Cetuximab rekommenderas att fortsätta tills tecken på sjukdomsprogression uppträder.
Skivepitelcancer i huvud och nacke
Vid användning av Cetuximab i kombination med strålbehandling rekommenderas att påbörja behandlingen med Cetuximab 7 dagar innan strålbehandlingen påbörjas och fortsätta administreringen av läkemedlet veckovis till slutet av strålbehandlingen.
Hos patienter med återkommande och/eller metastaserande skivepitelcancer i huvud och hals, används cetuximab som underhållsbehandling i kombination med platinabaserad kemoterapi tills tecken på sjukdomsprogression uppträder. Kemoterapi ordineras inte tidigare än en timme efter slutet av infusionen av läkemedlet Cetuximab.
Hos patienter med återkommande och/eller metastaserande skivepitelcancer i huvud och hals som har misslyckats med kemoterapi, används Cetuximab även som monoterapi, med fortsatt behandling tills tecken på sjukdomsprogression visar sig.
Rekommendationer för justering av dosregimen
Med utvecklingen av hudreaktioner på 3 grader av toxicitet enligt klassificeringen av National Cancer Institute (NCI-CTC), bör användningen av läkemedlet Cetuximab avbrytas. Återupptagande av terapin är endast tillåten om reaktionen går över till 2 grader.
Om allvarliga hudreaktioner inträffar för första gången kan behandlingen återupptas utan att dosnivån ändras.
I händelse av en sekundär eller tertiär utveckling av allvarliga hudreaktioner ska användningen av Cetuximab återigen avbrytas. Behandlingen kan återupptas vid en lägre dosnivå (200 mg/m2 efter den andra reaktionen och 150 mg/m2 efter den tredje) om reaktionen har avtagit till grad 2.
Om allvarliga hudreaktioner utvecklas för fjärde gången eller inte går över till grad 2 under utsättande av läkemedel, ska behandlingen med cetuximab avbrytas.
Cetuximab ges intravenöst med en infusionspump , gravitationsdroppsystem eller sprutpump .
En separat infusionsslang måste användas för infusion. Vid slutet av infusionen ska systemet spolas med steril 0,9 % natriumkloridlösning.
Cetuximab är kompatibelt med:
Cetuximab får inte blandas med andra läkemedel.
Introduktion till ett system med infusionspump eller gravitationsdropp . Före administrering överförs den erforderliga mängden av läkemedlet från injektionsflaskorna till en steril behållare eller påse för infusionslösningar med hjälp av en steril spruta (minsta volym 50 ml). Använd ett gravitationsdropp eller infusionspump, ställ in infusionshastigheten enligt rekommendation.
En introduktion till sprutpumpsystemet . Före administrering dras den erforderliga mängden av läkemedlet från flaskan in i en steril spruta. En spruta med en lösning av läkemedlet installeras i sprutpumpen, sedan ansluts infusionssystemet till sprutan. Ställ in infusionshastigheten enligt anvisningarna och starta infusionen. Upprepa proceduren tills full infusion av den beräknade volymen av läkemedlet.
Cetuximab-lösningen innehåller inte antibakteriella konserveringsmedel eller bakteriostatiska komponenter, och därför är det nödvändigt att strikt följa reglerna för asepsis vid hantering. Läkemedlet rekommenderas att användas så snart som möjligt efter att flaskan öppnats.
Om läkemedlet inte användes omedelbart beror tiden och lagringsförhållandena för läkemedlet klart för användning före användning på användaren och bör normalt inte överstiga 24 timmar vid en temperatur på +2 ... + 8 ° C.
Vid användning behåller läkemedlet sina kemiska och biokemiska egenskaper i 48 timmar vid +25°C.
De huvudsakliga biverkningarna av Cetuximab är hudreaktioner som observerats hos 80 % av patienterna, hypomagnesemi hos 10 % av patienterna, infusionsreaktioner med måttliga symtom i mer än 10 % av fallen, infusionsreaktioner med allvarliga symtom i cirka 1 % av fallen.
Följande biverkningar noterade vid användning av läkemedlet Cetuximab fördelas enligt förekomstfrekvensen i enlighet med följande gradering: mycket ofta (≥1/10), ofta (från ≥1/100 till <1/10) sällan (från ≥1/1000 till <1/100) sällan (från ≥1/10000 till <1/1000) extremt sällsynt (<1/10000).
Från ämnesomsättning och näring : mycket ofta - hypomagnesemi, ofta - uttorkning, hypokalcemi, anorexi med viktminskning.
Från kärlsystemet : sällan - djup ventrombos.
Allmänna störningar och tillstånd för att byta tid : mycket ofta - milda eller måttliga infusionsreaktioner (lindrig eller måttlig feber, frossa, yrsel, andnöd); mukosit, vilket kan leda till näsblod; ofta - uttalade infusionsreaktioner (utvecklas vanligtvis inom den första timmen efter den första infusionen eller flera timmar efter den första eller efterföljande infusionen, huvudmekanismen för utvecklingen av dessa reaktioner har inte fastställts, det är möjligt att vissa av dem kan vara anafylaktoida / anafylaktisk karaktär, inklusive bronkospasm, urtikaria, sänkning eller ökning av blodtrycket, medvetslöshet eller chock), i sällsynta fall - angina pectoris, hjärtinfarkt eller hjärtstillestånd, apati.
Från lever- och gallsystemet : mycket ofta en ökning av nivån av AST, ALT, alkaliskt fosfatas.
Fall av överdosering beskrivs inte. Det finns för närvarande begränsad erfarenhet av engångsdoser som överstiger 400 mg/m 2 kroppsyta, eller efterföljande veckodoser högre än 250 mg/m 2 kroppsyta.
Användning av cetuximab i kombination med fluorouracilinfusion jämfört med användning av enbart fluorouracil kan orsaka en ökning av incidensen av kranskärlsischemi och trombos upp till hjärtinfarkt, samt hand- och fotsyndrom.
Med den gemensamma utnämningen av läkemedlet Cetuximab och irinotekan observerades inga förändringar i de farmakokinetiska parametrarna för båda läkemedlen.
Inga andra interaktionsstudier har utförts med cetuximab på människor.
På grund av bristen på kompatibilitetsstudier är det förbjudet att blanda Cetuximab med andra läkemedel.
Användning av cetuximab i kombination med platinabaserad kemoterapi, jämfört med användning av enbart platinaläkemedel, ökar förekomsten av svår neutropeni, som kan åtföljas av samtidiga infektionskomplikationer som febril neutropeni, lunginflammation eller sepsis.
Behandling med Cetuximab bör utföras under överinseende av en läkare med erfarenhet av användning av läkemedel mot cancer.
Med introduktionen av läkemedlet Cetuximab utvecklas infusionsreaktioner vanligtvis under den första infusionen eller inom 1 timme efter avslutad läkemedelsadministrering, men de kan inträffa efter flera timmar, såväl som vid upprepade injektioner. Patienten bör varnas för möjligheten av sådana fördröjda reaktioner och instrueras att söka läkarvård så snart de inträffar.
Om patienten har en mild eller måttlig infusionsreaktion bör infusionshastigheten minskas. Med efterföljande infusioner bör läkemedlet också administreras i en reducerad hastighet.
Utvecklingen av allvarliga symtom på en infusionsreaktion kräver ett omedelbart och permanent avbrytande av behandlingen med Cetuximab och kan leda till behov av akut medicinsk vård.
Särskild uppmärksamhet bör ägnas patienter med en historia av hjärt- och lungsjukdomar.
Enstaka fall av interstitiell lungsjukdom har beskrivits för vilka inget orsakssamband har identifierats med användningen av läkemedlet Cetuximab. I händelse av utveckling av interstitiell lungsjukdom under behandling med Cetuximab, bör behandlingen med läkemedlet avbrytas och lämplig behandling inledas.
Amning under behandling med Cetuximab och inom 2 månader efter att ha tagit den sista dosen av läkemedlet är kontraindicerat.
Om hudreaktioner av grad 3-4 inträffar, bör dosen och regimen för administrering av Cetuximab justeras i enlighet med ovanstående rekommendationer.
När du använder läkemedlet Cetuximab i kombination med kemoterapi bör du noggrant läsa instruktionerna för medicinsk användning av det kemoterapeutiska läkemedlet.
Hittills har erfarenhet vunnits av att endast använda läkemedlet till patienter med en adekvat nivå av njur- och leverfunktion (serumkreatinin- och bilirubinnivåerna översteg inte den övre gränsen för normen med mer än 1,5 gånger, och nivån av transaminaser gjorde det inte överstiga 5 gånger).
Cetuximab har inte heller studerats hos patienter med benmärgssuppression, dvs hemoglobin <9 g/dl, leukocytantal <3 000/µl, absolut neutrofilantal <1500/µl och trombocytantal <100 000/µl.
Säkerheten och effekten av Cetuximab hos barn har inte studerats.
Under behandling med Cetuximab, och i minst 2 månader efter, är det nödvändigt att använda tillförlitliga preventivmetoder.
När läkemedlet Cetuximab används i kombination med platinabaserad kemoterapi kan frekvensen och svårighetsgraden av hypokalcemi öka.
Patienter som får cetuximab i kombination med platinabaserad kemoterapi löper hög risk för svår neutropeni, som kan vara associerad med infektiösa komplikationer såsom febril neutropeni , lunginflammation eller sepsis. Noggrann övervakning rekommenderas hos dessa patienter, särskilt de som har upplevt hudskador, mukosit och diarré som kan bidra till infektioner.
Studier av läkemedlets effekt på förmågan att köra bil och kontrollera utrustning har inte utförts. Om patienten noterar behandlingsrelaterade symtom som påverkar hans förmåga att koncentrera sig och reagera snabbt, rekommenderas att sluta köra bil och utföra potentiellt farliga aktiviteter som kräver ökad koncentration och psykomotorisk hastighet.