Gap junctions är intercellulära kontakter som ger direkt överföring av joner och små molekyler mellan närliggande celler . Gap junctions kan bilda nästan alla djurceller . Gap junction kanaler är cylindriska till formen och består av två halvor - connexons eller halvkanaler. Varje connexon består av sex proteinsubenheter - connexiner . Permeabiliteten hos gap junctions kontrolleras genom att öppna och stänga kanalportarna (gating). Gating i sin tur styrs av förändringar i cellulärt pH, kalciumjonkoncentration eller direkt fosforylering av konnexiner. Förutom connexins är andra familjer av gap junction- proteiner också kända , så det kan antas att gap junctions upprepade gånger har uppstått under djurets evolution [1] .
Gap junctions kan innehålla från flera tiotals till många tusentals kanaler som passerar genom plasmamembranen hos intilliggande celler. Varje kanal består av två halvor, som är kända som anslutningar eller halvkanaler. Dessa halvor är sammanfogade i en smal spalt 2-3 nm bred som separerar närliggande celler. Varje connexon består av 6 proteinsubenheter som kallas connexiner. Connexonen har en cylindrisk form och är en hydrofil kanal 17 nm lång och 7 nm i diameter i den bredaste delen och 3 nm i den smalaste. Connexin-subenheten innehåller 4 transmembrana α-helixar , länkade av extracellulära loopar. Uppenbarligen kommunicerar extracellulära slingor av motsatta konnexiner med varandra genom antiparallella β-lager och bildar en β-trumma [1] .
Det finns minst 20 olika connexiner kodade i det mänskliga genomet , och många celler uttrycker mer än en typ av connexin. I detta avseende skiljer man mellan homoligomera konnexon, som består av samma konnexiner, och heterooligomera konnexon, som innehåller subenheter av olika typer. En gap junction-plack kan innehålla konnexoner med olika sammansättningar av connexiner, och inom placket är connexonen antingen placerade homogent eller rumsligt åtskilda i enlighet med sammansättningen av connexiner. Domäner har identifierats i connexins som krävs för att docka två connexons, för att känna igen andra connexiner, för bildandet av oligomerer och för kompatibiliteten av connexinsubenheter [2] . I de flesta celler bryts connexiner snabbt ned, och deras halveringstid är cirka 15 timmar [3] .
Ytterligare två familjer av gap junction-proteiner är kända. Innexiner finns bara i ryggradslösa djur , men de är inte homologer av connexins. Men de bildar intercellulära korsningar som liknar struktur och funktion som ryggradsgapkorsningar . En annan familj representeras av pannexiner , som finns i både ryggradsdjur och ryggradslösa djur. De skiljer sig i struktur från både connexiner och innexiner. Pannexiner finns nästan uteslutande i neuroner och spelar sannolikt en viktig roll i deras funktion och utveckling, även hos djur med primitiva nervsystem . Hittills har 3 pannexingener identifierats i människans och musens genom [4] . Tagghudingar och vissa andra grupper av djur har gap junctions, men har inte gener från någon av ovanstående familjer. Detta betyder att det ännu finns oupptäckta familjer av gap junction-proteiner [5] . Således kan vi dra slutsatsen att gap junctions dök upp minst två gånger under evolutionen av djur, så de är en produkt av konvergent evolution [3] .
Montering av nya konnexoner från connexiner sker i sekretoriska vesiklar . Nya connexons läggs till vid periferin av gap junction plack, och gamla connexons tas bort från deras centrala del [6] .
Permeabiliteten för gap junctions kan regleras genom att öppna och stänga kanaler (denna process är känd som gating eller grindmekanism). Kanalgating påverkas av faktorer som cellulärt pH, membranpotential , kalciumjonkoncentration och connexin-fosforylering. Det har visat sig att med en ökning av koncentrationen av kalciumjoner från 10 -7 M till 10 -5 M minskar kanalernas permeabilitet, och vid koncentrationer över 10 -5 M är kanalerna helt stängda. Förmodligen fungerar stängningen av gap junction-kanaler som svar på en ökning av koncentrationen av Ca 2+-joner som en försvarsmekanism mot apoptos , eftersom under apoptos ökar den intracellulära koncentrationen av kalciumjoner kraftigt, och om gap-junctions inte är stängda , kommer apoptos också att inträffa i närliggande celler [3] . Gap junction dynamik påverkas av vissa anslutningar. Till exempel blockerar oleamid ( en fettsyraamid som produceras i hjärnan ) gap junctions och framkallar sömn . Organiska alkoholer ( heptanol och oktanol ) och allmänna anestetika ( halotan ) kan också få gap junctions att stängas reversibelt, men deras effekter är inte begränsade till gap junctions. Connexiner kan fosforyleras av flera proteinkinaser . Till exempel, inom några sekunder, aktiverar cAMP proteinkinas A , som fosforylerar de C-terminala delarna av connexiner, vilket minskar eller ökar andelen öppna kanaler beroende på connexinisoformen och celltypen. På lång sikt (flera timmar) främjar cAMP även montering av gap junction [7] .
Gap junctions tjänar till att flytta joner och små molekyler mellan närliggande celler. Molekyler med en massa på upp till 1,2 kDa kan passera genom gap junction , medan molekyler med en massa på 2 kDa behålls. Celler kan utbyta molekyler som sockerarter , nukleotider , andra budbärare (cAMP eller cGMP ), små peptider och RNA . Gap junctions är särskilt viktiga när ett stort antal celler behöver producera ett snabbt, välkoordinerat svar. Således utgör gap junctions grunden för mycket snabba elektriska synapser , som till exempel kan hittas i hjärnans neuroner och i myokardceller ( kardiomyocyter ) [8] .
Gap junctions finns i nästan alla vävnader . Ett undantag är tvärstrimmig muskulatur , där cellerna inte kräver elektrisk kommunikation eftersom cellerna smälts samman till en symplast (dock förekommer gapövergångar i muskelmatande kärl ). Dessutom finns inte gap junctions i erytrocyter och mogna spermier [9] . Som regel är de flesta av kanalerna i gap junctions stängda: till exempel är andelen öppna kanaler i kardiomyocyter cirka 0,2 och i neuroner - 0,01 [7] .
Punktmutationer i generna som kodar för connexiner hos människor leder till mycket specifika defekter, av vilka man kan dra slutsatsen att de flesta connexiner endast uttrycks i ett fåtal vävnader. Recessiva mutationer i connexin-26- genen är den vanligaste orsaken till ärftlig dövhet . Connexin -26 är involverat i transporten av kaliumjoner i epitelcellerna som stödjer känsliga hårceller i örat . Människor med mutationer i genen som kodar för connexin-32 kan lida av förstörelse av myelinskidan av axoner ( X - länkad variant av Charcot-Marie-Tooths sjukdom ). Det är möjligt att myelins stabilitet kan bero på gap-övergångarna mellan cellerna i olika lager av myelinskidan, och störningar i kontakternas funktion leder till dess förstörelse [7] .
Det första beviset på existensen av gap junctions dök upp på 1960-talet, när det visades att en elektrisk impuls överförs mellan intilliggande celler direkt, och inte genom vätskan som separerar dem. Dessutom har det visat sig att när fluorescerande molekyler introduceras i odlingsmediet , passerar de mellan närliggande celler mycket snabbare än om de passerar genom cellmembran . Baserat på dessa experimentella data föreslogs det att celler utbyter joner och små molekyler genom kanaler som penetrerar plasmamembranet och direkt kopplar samman angränsande celler. Senare, med hjälp av elektronmikroskopi , var det möjligt att få bilder av gap junctions, som slutligen bekräftade deras existens [2] .
| Intercellulära kontakter | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| Ankarkontakter |
| ||||
| Låsande kontakter |
| ||||
| Kontakter som bildar kanaler |
| ||||