3-hydroxi-3-metyl-glutaryl-koenzym A-reduktas | |
---|---|
HMG-CoA-reduktas | |
Notation | |
Symboler | HMGCR |
Entrez Gene | 3156 |
HGNC | 5006 |
OMIM | 142910 |
RefSeq | NM_000859 |
UniProt | P04035 |
Övriga uppgifter | |
Kod KF | 1.1.1.88 |
Ställe | 5:e åsen , 5q13,3 -q14 |
Information i Wikidata ? |
hydroximetylglutaryl-CoA-reduktas (NADPH-beroende) | |
---|---|
Notation | |
CAS | 9028-35-7 |
UniProt | P04035 |
Övriga uppgifter | |
Kod KF | 1.1.1.34 |
Information i Wikidata ? |
hydroximetylglutaryl-CoA-reduktas (NADH-beroende) | |
---|---|
Notation | |
CAS | 37250-24-1 |
UniProt | P04035 |
Övriga uppgifter | |
Kod KF | 1.1.1.88 |
Information i Wikidata ? |
3-hydroxi-3-metylglutaryl-koenzym A-reduktas ( HMG -CoA-reduktas, 3-hydroxi-3-metyl-glutaryl-CoA-reduktas, HMGR ) är ett enzym ( EC 1.1.1.88 Arkiverad kopia av 26 maj 2011 på vägen tillbaka Maskin ), som katalyserar syntesen av mevalonsyra , det begränsande steget i den metaboliska vägen för syntesen av kolesterol och andra isoprenoider . Detta enzym är målet för kolesterolsänkande läkemedel ( statiner ). Koenzym A hydroximetylglutarylreduktas är förankrat i membranen i det endoplasmatiska retikulumet och har sju transmembrandomäner , det aktiva centret är beläget på den långa C-terminala domänen, från sidan av cytosolen . Enligt vissa rapporter innehåller enzymet åtta transmembrandomäner. [ett]
Enzymkod för NAPDH-beroende enzym CP 1.1.1.34 Arkiverad 26 maj 2011 på Wayback Machine och EC 1.1.1.88 Arkiverad 26 maj 2011 på Wayback Machine för NADH-beroende.
Hos människor är HMGR-genen lokaliserad på den långa armen av den femte kromosomen (5q13.3-14). [2] Motsvarande enzymer från djur, växter och bakterier har en liknande funktion.
3-hydroxi-3-metylglutaryl-koenzym A-reduktas katalyserar reaktionen att omvandla 3-hydroxi-3-metyl-glutaryl-koenzym A till mevalonsyra :
Läkemedel som hämmar 3-hydroxi-3-metylglutaryl-koenzym A-reduktas kallas statiner (hypolipidemiska läkemedel). Statiner används för att sänka kolesterolnivåerna i blodet, för att förebygga hjärt-kärlsjukdomar och för att behandla autoimmuna sjukdomar (reumatoid artrit i kombination med måttliga doser av sjukdomsmodifierande läkemedel). [3]
Följande statiner är kommersiellt tillgängliga : rosuvastatin (CRESTOR), lovastatin (Mevacor), atorvastatin (Lipitor), pravastatin (Pravachol), fluvastatin (Lescol), pitavastatin (Livalo) och simvastatin ( Zocor). [4] Rött risjästextrakt innehåller flera naturligt förekommande kolesterolsänkande statiner som kallas monakoliner. Den mest kända monaklin K är lovastatin (varumärke mevacor) [5]
Läkemedlet Vytorin innehåller simvastatin och ezetimib och har två effekter - en minskning av både kolesterolsyntes och absorption av kolesterol i tarmen. [6]
3-hydroxi-3-metylglutaryl-koenzym A-reduktas är aktivt vid höga blodsockernivåer . Enzymerna insulin och glukagon upprätthåller blodsockerhomeostas och kontrollerar därmed indirekt HMGR-aktivitet. Minskningen av enzymaktivitet orsakas av AMP-beroende proteinkinas , känsligt för nivån av AMP och leptin .
HMG-CoA-reduktas är ett transmembranprotein och katalyserar ett nyckelsteg i syntesen av mevalonsyra, som är en prekursor för steroler, isoprenoider och andra lipider. Hos människor katalyserar HMG-CoA-reduktas ett nyckelsteg i kolesterolsyntesen och är huvudmålet för kolesterolsänkande läkemedel.
Hydroximetylglutaryl-CoA-reduktas är inte bara involverat i syntesen av kolesterol, utan har också andra effekter. [7] De antiinflammatoriska effekterna av statiner har visats [8] som verkar begränsa syntesen av isoprenoider som krävs för inflammatoriska processer. Blockering av syntesen av isoprenoider av statiner har visat sig ha en gynnsam effekt på förloppet av multipel skleros (en inflammatorisk autoimmun sjukdom) i musmodeller. [9]
HMG-CoA-reduktas är också ett viktigt enzym inom utvecklingsbiologin. Hämning av dess aktivitet leder till morfologiska defekter hos zebrafisk . [tio]
Regleringen av enzymet utförs i olika stadier: transkription , translation , nedbrytning , fosforylering .
Transkriptionen av reduktasgenen förstärks av ett protein som binder till det sterolregulatoriska elementet ( SREBP , sterol regulatory element binding protein ) . SREBP binder till det sterolregulatoriska elementet ( SRE ), som är beläget vid 5'-änden av reduktasgenen . När SREBP är inaktivt är det associerat med det endoplasmatiska retikulumet eller med kärnmembranet . När kolesterolnivåerna minskar, dissocierar SREBP från membranet genom proteolys och transporteras till cellkärnan, där det binder till SRE och förstärker transkriptionen. Med en ökning av kolesterolnivåerna upphör proteolytisk klyvning av SREBP från membran och proteiner i kärnan genomgår nedbrytning.
Translation av mRNA hämmas av ett derivat av mevalonsyra , möjligen farnesol. [11] [12] [13]
En ökning av nivån av steroler ökar nedbrytningen av reduktas på det endoplasmatiska retikulumet, såväl som dess proteolys. Helix 2-6 i transmembrandomänen av HMG-CoA-reduktas fångar en ökning av kolesterolkoncentrationen, vilket leder till öppnandet av lysin-248-resten, som ytterligare ubikitinyleras av E3-ligas och fungerar som en signal för proteolys.
Kortvarig hämning av HMG-CoA-reduktas uppnås genom fosforylering (vid serinrest 872, hos människor). [14] HMG-CoA-reduktas fosforyleras och inaktiveras av AMP-beroende proteinkinas, som fosforylerar och inaktiverar acetylkoenzym A-karboxylas , vilket begränsar fettsyrabiosyntesen. [15] Båda sätten att använda acetyl-CoA för lipidsyntes inaktiveras med en minskning av energidepåer och en ökning av koncentrationen av AMP. [16]
Det har visats att LKB1 är ett AMP-kinaskinas [17] , som är involverat i signaltransduktion som involverar kalcium- och kalmodulinjoner . Denna väg överför signalen från leptin , adiponectin och andra signalmolekyler. [16]