3-hydroxi-3-metylglutaryl koenzym A-reduktas

3-hydroxi-3-metyl-glutaryl-koenzym A-reduktas

HMG-CoA-reduktas
Notation
Symboler HMGCR
Entrez Gene 3156
HGNC 5006
OMIM 142910
RefSeq NM_000859
UniProt P04035
Övriga uppgifter
Kod KF 1.1.1.88
Ställe 5:e åsen , 5q13,3 -q14
Information i Wikidata  ?
hydroximetylglutaryl-CoA-reduktas (NADPH-beroende)
Notation
CAS 9028-35-7
UniProt P04035
Övriga uppgifter
Kod KF 1.1.1.34
Information i Wikidata  ?
hydroximetylglutaryl-CoA-reduktas (NADH-beroende)
Notation
CAS 37250-24-1
UniProt P04035
Övriga uppgifter
Kod KF 1.1.1.88
Information i Wikidata  ?

3-hydroxi-3-metylglutaryl-koenzym A-reduktas (  HMG -CoA-reduktas, 3-hydroxi-3-metyl-glutaryl-CoA-reduktas, HMGR ) är ett enzym ( EC 1.1.1.88 Arkiverad kopia av 26 maj 2011 på vägen tillbaka Maskin ), som katalyserar syntesen av mevalonsyra , det begränsande steget i den metaboliska vägen för syntesen av kolesterol och andra isoprenoider . Detta enzym är målet för kolesterolsänkande läkemedel ( statiner ). Koenzym A hydroximetylglutarylreduktas är förankrat i membranen i det endoplasmatiska retikulumet och har sju transmembrandomäner , det aktiva centret är beläget på den långa C-terminala domänen, från sidan av cytosolen . Enligt vissa rapporter innehåller enzymet åtta transmembrandomäner. [ett]

Enzymkod för NAPDH-beroende enzym CP 1.1.1.34 Arkiverad 26 maj 2011 på Wayback Machine och EC 1.1.1.88 Arkiverad 26 maj 2011 på Wayback Machine för NADH-beroende.

Hos människor är HMGR-genen lokaliserad på den långa armen av den femte kromosomen (5q13.3-14). [2] Motsvarande enzymer från djur, växter och bakterier har en liknande funktion.

Reaktion

3-hydroxi-3-metylglutaryl-koenzym A-reduktas katalyserar reaktionen att omvandla 3-hydroxi-3-metyl-glutaryl-koenzym A till mevalonsyra :

Inhibitorer

Läkemedel

Läkemedel som hämmar 3-hydroxi-3-metylglutaryl-koenzym A-reduktas kallas statiner (hypolipidemiska läkemedel). Statiner används för att sänka kolesterolnivåerna i blodet, för att förebygga hjärt-kärlsjukdomar och för att behandla autoimmuna sjukdomar (reumatoid artrit i kombination med måttliga doser av sjukdomsmodifierande läkemedel). [3]

Följande statiner är kommersiellt tillgängliga : rosuvastatin (CRESTOR), lovastatin (Mevacor), atorvastatin (Lipitor), pravastatin (Pravachol), fluvastatin (Lescol), pitavastatin (Livalo) och simvastatin ( Zocor). [4] Rött risjästextrakt innehåller flera naturligt förekommande kolesterolsänkande statiner som kallas monakoliner. Den mest kända monaklin K är lovastatin (varumärke mevacor) [5]

Läkemedlet Vytorin innehåller simvastatin och ezetimib och har två effekter - en minskning av både kolesterolsyntes och absorption av kolesterol i tarmen. [6]

Hormoner

3-hydroxi-3-metylglutaryl-koenzym A-reduktas är aktivt vid höga blodsockernivåer . Enzymerna insulin och glukagon upprätthåller blodsockerhomeostas och kontrollerar därmed indirekt HMGR-aktivitet. Minskningen av enzymaktivitet orsakas av AMP-beroende proteinkinas , känsligt för nivån av AMP och leptin .

Betydelse

HMG-CoA-reduktas är ett transmembranprotein och katalyserar ett nyckelsteg i syntesen av mevalonsyra, som är en prekursor för steroler, isoprenoider och andra lipider. Hos människor katalyserar HMG-CoA-reduktas ett nyckelsteg i kolesterolsyntesen och är huvudmålet för kolesterolsänkande läkemedel.

Hydroximetylglutaryl-CoA-reduktas är inte bara involverat i syntesen av kolesterol, utan har också andra effekter. [7] De antiinflammatoriska effekterna av statiner har visats [8] som verkar begränsa syntesen av isoprenoider som krävs för inflammatoriska processer. Blockering av syntesen av isoprenoider av statiner har visat sig ha en gynnsam effekt på förloppet av multipel skleros (en inflammatorisk autoimmun sjukdom) i musmodeller. [9]

HMG-CoA-reduktas är också ett viktigt enzym inom utvecklingsbiologin. Hämning av dess aktivitet leder till morfologiska defekter hos zebrafisk . [tio]

Förordning

Regleringen av enzymet utförs i olika stadier: transkription , translation , nedbrytning , fosforylering .

Transkription

Transkriptionen av reduktasgenen förstärks av ett protein som binder till det sterolregulatoriska elementet ( SREBP , sterol regulatory element binding protein ) .  SREBP binder till det sterolregulatoriska elementet ( SRE ), som är beläget vid 5'-änden av reduktasgenen . När SREBP är inaktivt är det associerat med det endoplasmatiska retikulumet eller med kärnmembranet . När kolesterolnivåerna minskar, dissocierar SREBP från membranet genom proteolys och transporteras till cellkärnan, där det binder till SRE och förstärker transkriptionen. Med en ökning av kolesterolnivåerna upphör proteolytisk klyvning av SREBP från membran och proteiner i kärnan genomgår nedbrytning.  

Broadcast

Translation av mRNA hämmas av ett derivat av mevalonsyra , möjligen farnesol. [11] [12] [13]

Reduktasnedbrytning

En ökning av nivån av steroler ökar nedbrytningen av reduktas på det endoplasmatiska retikulumet, såväl som dess proteolys. Helix 2-6 i transmembrandomänen av HMG-CoA-reduktas fångar en ökning av kolesterolkoncentrationen, vilket leder till öppnandet av lysin-248-resten, som ytterligare ubikitinyleras av E3-ligas och fungerar som en signal för proteolys.

Fosforylering

Kortvarig hämning av HMG-CoA-reduktas uppnås genom fosforylering (vid serinrest 872, hos människor). [14] HMG-CoA-reduktas fosforyleras och inaktiveras av AMP-beroende proteinkinas, som fosforylerar och inaktiverar acetylkoenzym A-karboxylas , vilket begränsar fettsyrabiosyntesen. [15] Båda sätten att använda acetyl-CoA för lipidsyntes inaktiveras med en minskning av energidepåer och en ökning av koncentrationen av AMP. [16]

Det har visats att LKB1 är ett AMP-kinaskinas [17] , som är involverat i signaltransduktion som involverar kalcium- och kalmodulinjoner . Denna väg överför signalen från leptin , adiponectin och andra signalmolekyler. [16]

Anteckningar

  1. Roitelman J., Olender EH, Bar-Nun S., Dunn WA, Simoni RD Immunologiska bevis för åtta spann i membrandomänen av 3-hydroxi-3-metylglutaryl-koenzym A-reduktas: implikationer för enzymnedbrytning i det endoplasmatiska retikulum   // Journal of Cell Biology : journal. - 1992. - Juni ( vol. 117 , nr 5 ). - P. 959-973 . - doi : 10.1083/jcb.117.5.959 . — PMID 1374417 .
  2. Lindgren V., Luskey KL, Russell DW, Francke U. Mänskliga gener involverade i kolesterolmetabolism: kromosomal kartläggning av loci för lågdensitetslipoproteinreceptorn och 3-hydroxi-3-metylglutaryl-koenzym A-reduktas med cDNA-sonder  . )  / / Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : tidskrift. - 1985. - December ( vol. 82 , nr 24 ). - P. 8567-8571 . - doi : 10.1073/pnas.82.24.8567 . — PMID 3866240 .
  3. Farmer JA Aggressiv lipidterapi i statintiden   // Progress in Cardiovascular Diseases : journal. - 1998. - Vol. 41 , nr. 2 . - S. 71-94 . - doi : 10.1016/S0033-0620(98)80006-6 . — PMID 9790411 .
  4. Finns det ett "bästa" statinläkemedel? (obestämd tid)  // Johns Hopkins Med Lett Health After 50. - 2004. - Januari ( vol. 15 , nr 11 ). - S. 4-5 . — PMID 14983817 .
  5. Lin YL, Wang TH, Lee MH, Su NW Biologiskt aktiva komponenter och näringsämnen i det Monascus-fermenterade riset: en recension   // Tillämpad mikrobiologi och bioteknik : journal. - Springer , 2008. - Januari ( vol. 77 , nr 5 ). - P. 965-973 . - doi : 10.1007/s00253-007-1256-6 . — PMID 18038131 .
  6. Flores NA Ezetimibe + simvastatin (Merck/Schering-Plough)  (neopr.)  // Curr Opin Investig Drugs. - 2004. - September ( vol. 5 , nr 9 ). - S. 984-992 . — PMID 15503655 .
  7. Arnaud C., Veillard NR, Mach F. Kolesteroloberoende effekter av statiner vid inflammation, immunmodulering och ateroskleros  //  Curr Drug Targets Cardiovasc Hematol Disord : journal. - 2005. - April ( vol. 5 , nr 2 ). - S. 127-134 . - doi : 10.2174/1568006043586198 . — PMID 15853754 .
  8. Sorrentino S., Landmesser U. Nonlipidsänkande effekter av statiner  (ospecificerad)  // Curr Treat Options Cardiovasc Med. - 2005. - December ( vol. 7 , nr 6 ). - S. 459-466 . - doi : 10.1007/s11936-005-0031-1 . — PMID 16283973 .
  9.  Stüve O., Youssef S., Steinman L., Zamvil SS Statiner som potentiella terapeutiska medel vid neuroinflammatoriska störningar  // Current Opinion in Neurology : journal. Lippincott Williams & Wilkins, 2003. - Juni ( vol. 16 , nr 3 ). - s. 393-401 . - doi : 10.1097/01.wco.0000073942.19076.d1 . — PMID 12858078 .
  10. Thorpe JL, Doitsidou M., Ho SY, Raz E., Farber SA Migration av könsceller i zebrafisk är beroende av HMGCoA-reduktasaktivitet och prenylering   // Developmental Cell : journal. - 2004. - Februari ( vol. 6 , nr 2 ). - s. 295-302 . - doi : 10.1016/S1534-5807(04)00032-2 . — PMID 14960282 .
  11. Meigs TE, Roseman DS, Simoni RD Reglering av 3-hydroxi-3-metylglutaryl-coenzyme A reduktasnedbrytning av nonsterol mevalonatmetaboliten farnesol in vivo  //  Journal of Biological Chemistry  : journal. - 1996. - April ( vol. 271 , nr 14 ). - P. 7916-7922 . doi : 10.1074 / jbc.271.14.7916 . — PMID 8626470 . Arkiverad från originalet den 13 oktober 2008.
  12. Meigs TE, Simoni RD Farnesol som regulator av HMG-CoA-reduktasnedbrytning: karakterisering och roll  för farnesylpyrofosfatas //  Archives of Biochemistry and Biophysics : journal. - Elsevier , 1997. - September ( vol. 345 , nr 1 ). - S. 1-9 . - doi : 10.1006/abbi.1997.0200 . — PMID 9281305 .
  13. Keller RK, Zhao Z., Chambers C., Ness GC Farnesol är inte den icke-sterolregulator som förmedlar nedbrytning av HMG-CoA-reduktas i råttlever  //  Archives of Biochemistry and Biophysics : journal. - Elsevier , 1996. - April ( vol. 328 , nr 2 ). - s. 324-330 . - doi : 10.1006/abbi.1996.0180 . — PMID 8645011 .
  14. Istvan ES, Palnitkar M., Buchanan SK, Deisenhofer J. Kristallstruktur av den katalytiska delen av humant HMG-CoA-reduktas: insikter i reglering av aktivitet och katalys  //  The EMBO Journal : journal. - 2000. - Mars ( vol. 19 , nr 5 ). - P. 819-830 . - doi : 10.1093/emboj/19.5.819 . — PMID 10698924 .
  15. Goldstein JL, Brown MS Reglering av mevalonatvägen   // Nature . - 1990. - Februari ( vol. 343 , nr 6257 ). - S. 425-430 . - doi : 10.1038/343425a0 . — PMID 1967820 .
  16. 1 2 Hardie DG, Scott JW, Pan DA, Hudson ER Hantering av cellulär energi genom det AMP-aktiverade proteinkinassystemet  //  FEBS Letters : journal. - 2003. - Juli ( vol. 546 , nr 1 ). - S. 113-120 . - doi : 10.1016/S0014-5793(03)00560-X . — PMID 12829246 .
  17. Witters LA, Kemp BE, Means AR Chutes and Ladders: sökandet efter proteinkinaser som verkar på   AMPK // Trender : journal. - 2006. - Januari ( vol. 31 , nr 1 ). - S. 13-6 . - doi : 10.1016/j.tibs.2005.11.009 . — PMID 16356723 .

Externa länkar