Atorvastatin

Atorvastatin  är ett tredje generationens lipidsänkande läkemedel från statingruppen . Rekommenderas endast efter att andra åtgärder, såsom kost, träning och viktminskning, inte har förbättrat kolesterolnivåerna tillräckligt [1] .

Farmakologisk verkan

Selektiv kompetitiv hämmare av HMG-CoA-reduktas  , ett enzym som omvandlar 3-hydroxi-3-metylglutarylkoenzym A till mevalonsyra , som är en prekursor för steroler , inklusive kolesterol . Triglycerider och kolesterol i levern ingår i sammansättningen av lipoproteiner med mycket låg densitet (VLDL) , kommer in i plasman och transporteras till perifera vävnader. Lågdensitetslipoproteiner (LDL) bildas från VLDL under interaktion med LDL-receptorer.

Minskar plasmakolesterol- och lipoproteinnivåer genom att hämma HMG-CoA-reduktas, kolesterolsyntes i levern och öka antalet "lever" LDL-receptorer på cellytan , vilket leder till ökat upptag och katabolism av LDL. Minskar bildningen av LDL, orsakar en uttalad och ihållande ökning av aktiviteten av LDL-receptorer. Minskar LDL-nivåer hos patienter med homozygot familjär hyperkolesterolemi , som vanligtvis inte svarar på lipidsänkande läkemedel. Minskar nivån av totalt kolesterol med 30-46%, LDL - med 41-61%, apolipoprotein B  - med 34-50% och triglycerider - med 14-33%; orsakar en ökning av HDL-kolesterol och apolipoprotein A.

Dosberoende minskar nivån av LDL hos patienter med homozygot ärftlig hyperkolesterolemi, resistenta mot terapi med andra lipidsänkande läkemedel. Minskar signifikant risken för ischemiska komplikationer (inklusive utvecklingen av dödsfall från hjärtinfarkt ) med 16%, risken för återinläggning på sjukhus för angina , åtföljd av tecken på myokardischemi, med 26%. Det har ingen cancerframkallande och mutagen effekt. Den terapeutiska effekten uppnås efter 2 veckor. efter behandlingsstart, når ett maximum efter 4 veckor. och kvarstår under hela behandlingsperioden.

Farmakokinetik

Absorptionen  är hög. TCmax - 1-2 timmar, Cmax hos kvinnor är 20% högre, AUC - 10% lägre; Cmax hos patienter med alkoholisk levercirros är 16 gånger, AUC är 11 gånger högre än normalt. Mat minskar absorptionshastigheten och varaktigheten av läkemedlet något (med 25% respektive 9%), men minskningen av LDL-kolesterol liknar den när atorvastatin används utan mat. Koncentrationen av atorvastatin vid användning på kvällen är lägre än på morgonen (cirka 30%).

Ett linjärt samband hittades mellan absorptionsgraden och läkemedlets dos. Biotillgänglighet  - 14%, systemisk biotillgänglighet av hämmande aktivitet mot HMG-CoA-reduktas - 30%. Låg systemisk biotillgänglighet beror på första passagen metabolism i slemhinnan i mag-tarmkanalen och under den "första passagen" genom levern. Den genomsnittliga distributionsvolymen är 381 l, sambandet med plasmaproteiner är mer än 98%. Det metaboliseras huvudsakligen i levern under påverkan av cytokrom CYP3A4 , CYP3A5 och CYP3A7 med bildning av farmakologiskt aktiva metaboliter (orto- och parahydroxylerade derivat, betaoxidationsprodukter).

In vitro har orto- och parahydroxylerade metaboliter en hämmande effekt på HMG-CoA-reduktas som är jämförbar med den för atorvastatin. Läkemedlets hämmande effekt mot HMG-CoA-reduktas bestäms till cirka 70 % av aktiviteten hos cirkulerande metaboliter och kvarstår i cirka 20-30 timmar på grund av deras närvaro.

T ½  - 14 timmar Utsöndras medgallaefter lever- och/eller extrahepatisk metabolism (genomgår inte uttalad enterohepatisk recirkulation). Mindre än 2% av den intagna dosen av läkemedlet bestäms iurinen.

Det utsöndras inte under hemodialys på grund av intensiv bindning till plasmaproteiner. Vid leversvikt hos patienter med alkoholisk levercirros ökar Cmax och AUC signifikant (16 respektive 11 gånger). Cmax och AUC för läkemedlet hos äldre (65 år äldre) är 40 % respektive 30 % högre än hos unga vuxna patienter (ingen klinisk betydelse). Cmax hos kvinnor är 20 % högre och AUC är 10 % lägre än hos män (ingen klinisk betydelse). Njurinsufficiens påverkar inte koncentrationen av läkemedlet i plasma.

Indikationer

Primär hyperkolesterolemi (heterozygot familjär och icke-familiell hyperkolesterolemi typ IIa), kombinerad (blandad) hyperlipidemi (typ IIb och III), dysbetalipoproteinemi (typ III) (som ett komplement till diet ), familjär endogen hypertriglyceridemi (typ IV), . Homozygot ärftlig hyperkolesterolemi (som ett komplement till lipidsänkande behandling, inklusive autohemotransfusion av LDL-renat blod ).

Sjukdomar i det kardiovaskulära systemet (inklusive hos patienter utan kliniska manifestationer av kranskärlssjukdom , men med ökade riskfaktorer för dess förekomst - äldre ålder över 55 år, nikotinberoende , arteriell hypertoni , genetisk predisposition ), inklusive mot bakgrund av dyslipidemi  - sekundär profylax för att minska den totala risken för dödsfall, hjärtinfarkt, stroke , återinläggning för angina pectoris och behovet av revaskularisering .

Kontraindikationer

Överkänslighet , aktiv leversjukdom, ökad aktivitet av "lever" -transaminaser (mer än 3 gånger) av okänt ursprung , graviditet , amning , barn under 18 år (effektivitet och säkerhet har inte fastställts).

Med försiktighet

Alkoholism , historia av leversjukdom .

Doseringsregim

Inuti, ta när som helst på dagen, oavsett måltid. Den initiala dosen för att förebygga kranskärlssjukdom för vuxna är 10 mg 1 gång per dag. Dosen bör ändras med minst 2-4 veckors intervall under kontroll av plasmalipidprofilen . Den maximala dagliga dosen är 80 mg i 1 dos. Vid primär hyperkolesterolemi och kombinerad (blandad) hyperlipidemi ordineras 10 mg en gång om dagen.

Effekten uppträder inom 2 veckor, den maximala effekten observeras inom 4 veckor. Vid homozygot familjär hyperkolesterolemi ordineras 80 mg en gång om dagen (sänker LDL med 18-45%). Innan behandlingen påbörjas måste patienten ordineras en vanlig hypokolesterolemisk diet, som han måste följa under behandlingen. Vid leverinsufficiens bör dosen minskas. För barn i åldrarna 10 till 17 år (denna kategori bör inkludera pojkar och endast menstruerande flickor) med heterozygot familjär hyperkolesterolemi, är startdosen 10 mg 1 gång per dag. Dosen bör ökas tidigast efter 4 veckor eller mer. Den maximala dagliga dosen är 20 mg (doser över 20 mg har inte studerats).

Biverkningar

Oftast (1 % eller mer): sömnlöshet , huvudvärk , asteniskt syndrom ; illamående , diarré , buksmärtor , dyspepsi , flatulens , förstoppning ; myalgi . Mindre vanliga (mindre än 1%):

• Från nervsystemet:  - sjukdomskänsla, yrsel , minnesförlust , parestesi , perifer neuropati , hypoestesi .
• Från matsmältningssystemet: kräkningar , anorexi , hepatit , pankreatit , kolestatisk gulsot .
• Från muskuloskeletala systemet: ryggsmärtor , muskelkramper , myosit , myopati , artralgi , rabdomyolys .
• Allergiska reaktioner: urtikaria , klåda, hudutslag, anafylaxi , bullösa utslag , polymorft exsudativt erytem (inklusive Stevens-Johnsons syndrom ), Lyells syndrom .
• På de hematopoetiska organens sida: trombocytopeni .
• Från sidan av ämnesomsättningen: hypo- eller hyperglykemi , ökad aktivitet av serum -CPK .
• Övrigt: impotens , perifert ödem , viktökning, bröstsmärtor, sekundär njursvikt , alopeci , tinnitus, trötthet.

Atorvastatin kan trötta ut hjärtmuskeln.

FDA

I mars 2012 uppdaterade FDA sin vägledning för statiner till att inkludera fallrapporter av minnesförlust, leverskador, högt blodsocker, typ 2-diabetes och muskelskador [2] . I den nya guiden står det:

• FDA har fastställt att leverskador i samband med statinanvändning är sällsynta men kan förekomma.
• Fallrapporter om minnesförlust, glömska och perioder av förvirring har noterats för alla statiner och i alla åldersgrupper. Dessa upplevelser är sällsynta, men de som lider rapporterar ofta om "luddighet" i sitt tänkande.
• En liten ökning av risken för högt blodsocker och typ 2-diabetes har rapporterats vid användning av statiner.
• Vissa läkemedel interagerar med statiner på ett sätt som ökar risken för muskelskador (myopati), vilket orsakar oförklarlig muskelsvaghet och smärta.

Överdosering

Behandling: det finns ingen specifik motgift , symtomatisk terapi. Hemodialys är ineffektivt.

Särskilda instruktioner

Atorvastatin kan orsaka en ökning av serum-CPK, vilket bör beaktas vid differentialdiagnos av retrosternal smärta. Man bör komma ihåg att en ökning av CPK med 10 gånger jämfört med normen, åtföljd av myalgi och muskelsvaghet, kan vara associerad med myopati, behandlingen bör avbrytas. Det är nödvändigt att regelbundet övervaka leverfunktionsindikatorer innan behandlingen påbörjas, 6 och 12 veckor efter att läkemedlet påbörjats eller efter att dosen ökats, och regelbundet (var sjätte månad) under hela användningsperioden (tills tillståndet hos patienter med transaminas). nivåer som överstiger det normala är helt normaliserade).

En ökning av "lever"-transaminaser observeras huvudsakligen under de första 3 månaderna av användning av läkemedlet. Det rekommenderas att avbryta läkemedlet eller minska dosen om AST- och ALAT-nivåerna ökar med mer än 3 gånger. Atorvastatin ska avbrytas tillfälligt om kliniska symtom tyder på närvaro av akut myopati eller om det finns faktorer som predisponerar för utveckling av akut njursvikt på grund av rabdomyolys (allvarliga infektioner, lågt blodtryck , större operationer, trauma, metabola, endokrina eller allvarliga elektrolytrubbningar ). ).

Patienter bör varnas för att de omedelbart bör konsultera en läkare om oförklarlig smärta eller svaghet i musklerna uppstår, särskilt om de åtföljs av sjukdomskänsla eller feber . Det finns rapporter om utvecklingen av atonisk fasciit mot bakgrund av användningen av atorvastatin, men ett samband med att ta läkemedlet är möjligt, men har ännu inte bevisats, etiologin är okänd. Kvinnor i fertil ålder bör använda tillförlitliga preventivmedel . Eftersom kolesterol och substanser som syntetiseras från kolesterol är viktiga för fostrets utveckling, överväger den potentiella risken för hämning av HMG-CoA-reduktas fördelarna med att använda läkemedlet under graviditet.

När mödrar använder lovastatin (en HMG-CoA-reduktashämmare) med dextroamfetamin under graviditetens första trimester, finns det kända fall av födelse av barn med skelettdeformiteter, trakeo-esofageal fistel och anusatresi . I händelse av graviditet under behandlingen ska läkemedlet omedelbart stoppas och patienten ska varnas om den potentiella risken för fostret. Det finns inga data om läkemedlets penetration i bröstmjölk , men i experiment på råttor fann man att atorvastatin tränger in i bröstmjölken hos lakterande djur (koncentrationen i bröstmjölk når 50% av koncentrationen av läkemedlet i plasma).

I kontrollerade kliniska studier under 6 månader på barn i åldern 10 till 17 år (pojkar och menstruerande tonårsflickor) med heterozygot familjär hyperkolesterolemi, sågs ingen effekt på tillväxt och pubertet hos pojkar och menstruationscykelns varaktighet hos flickor. I okontrollerade studier av användningen av läkemedlet hos 8 barn äldre än 9 år med familjär homozygot hyperkolesterolemi i en dos på upp till 80 mg / dag under 1 år, upptäcktes inga biverkningar. Välkontrollerade studier på barn (inklusive de under 10 år) har inte utförts, och säkerheten och effekten av doser över 20 mg har inte fastställts.

Interaktion

Med samtidig utnämning av ciklosporin , fibrater , erytromycin , klaritromycin , immunsuppressiva, svampdödande läkemedel (relaterade till azoler ) och nikotinamid , ökar plasmakoncentrationen av atorvastatin (och risken för myopati). Antacida minskar koncentrationen med 35 % (effekten på LDL-kolesterol förändras inte). Samtidig användning av atorvastatin med proteashämmare , kända som hämmare av cytokrom CYP3A4, åtföljs av en ökning av koncentrationen av atorvastatin i plasma (när det används samtidigt med erytromycin, ökar atorvastatin Cmax med 40%).

När du använder digoxin i kombination med atorvastatin i en dos på 80 mg / dag, ökar koncentrationen av digoxin med cirka 20%. Ökar koncentrationen (när det administreras med atorvastatin i en dos på 80 mg / dag) av orala preventivmedel som innehåller noretisteron med 30% och etinylestradiol med 20%. Den lipidsänkande effekten av kombinationen med kolestipol är överlägsen den för varje läkemedel separat, trots en minskning av koncentrationen av atorvastatin med 25 % när det används samtidigt med kolestipol. Samtidig användning med läkemedel som minskar koncentrationen av endogena steroidhormoner (inklusive cimetidin , ketokonazol , spironolakton ) ökar risken för att minska endogena steroidhormoner (försiktighet bör iakttas).

Anteckningar

1. ↑ Atorvastatin . American Society of Health-System Pharmacists . Tillträdesdatum: 10 januari 2015. Arkiverad från originalet 10 januari 2015. (obestämd)
2. ↑ FDA utökar råd om statinrisker . FDA. Hämtad 10 januari 2015. Arkiverad från originalet 23 april 2019. (obestämd)

Dokument

• Registerpost FS-001940: Atorvastatin calcium trihydrate  // Statens läkemedelsregister. - Ryska federationens hälsoministerium, 2019. - 29 augusti.
• Registreringsintyg LP-004789: Atorvastatin  // Statens läkemedelsregister. - Ryska federationens hälsoministerium, 2018. - 11 april.
• Mishina, E. A. Instruktioner för medicinsk användning av läkemedlet Atorvastatin  : LP-004789-110418 / Pranapharm LLC. - Ryska federationens hälsoministerium, 2018. - 11 april. — 32 s.

Länkar

• Shevtsev, Nikita. Hur de behandlar oss: Atoris. Leva i smärta eller dö ung?  : Är atorvastatin effektivt i kampen mot ateroskleros // Indikator. - 2019. - 8 februari.