BCL6

BCL6
Tillgängliga strukturer
PDBOrtologisk sökning: PDBe RCSB
Identifierare
Symboler BCL6 , BCL5, BCL6A, LAZ3, ZBTB27, ZNF51, B-cells CLL/lymfom 6, B-cells CLL/lymfom 6, transkriptionsrepressor, BCL6 transkriptionsrepressor
Externa ID:n OMIM: 109565 MGI: 107187 HomoloGene: 7640 GeneCards: 604
RNA-uttrycksprofil


Mer information
ortologer
Typer Mänsklig Mus
Entrez

604

12053

Ensemble

ENSG00000113916

ENSMUSG00000022508

UniProt

P41182

P41183

RefSeq (mRNA)

NM_001130845
NM_001134738
NM_001706
NM_138931

NM_009744
NM_001348026

RefSeq (protein)

NP_001124317
NP_001128210
NP_001697

NP_001334955
NP_033874

Locus (UCSC) Chr 3: 187,72 - 187,75 Mb Chr 16: 23,78 – 23,81 Mb
PubMed- sökning [ett] [2]
Redigera (människa)Redigera (mus)

BCL6 , eller B-cellslymfomprotein 6 , är en transkriptionsfaktor som hos människor kodas av BCL6 -genen , en proto-onkogen . Homologa gener har hittats i möss ( Mus musculus ) och råttor ( Rattus norvegicus ). BCL6 krävs för bildandet av germinala centra i lymfoida folliklar. Uttrycket av BCL6 försämras i cirka 40% av fallen av diffust storcelligt B-cellslymfom och 5-10% av fallen av follikulärt lymfom [1] .

Gen- och proteinstruktur

BCL6 - genen upptäcktes 1993 som en gen vars struktur ofta störs i kromosomala translokationer som är karakteristiska för B-cells non-Hodgkins lymfom [2] . Forskarna som upptäckte det föreslog namnet BCL6 ( engelsk  B-cellslymfom 6 , B-cellslymfom 6), eftersom de trodde att genen spelar en roll i patogenesen av vissa lymfom. Samma år klonades genen [3] . BCL6 har upptäckts flera gånger under olika namn: LAZ3 [4] , BCL5 [5] , etc.

BCL6 - genen kodar för ett protein med en längd på 706 aminosyrarester och en beräknad molekylvikt på cirka 79 kDa [6] , men under polyakrylamidgelelektrofores beter sig BCL6 som ett protein med en molekylvikt på cirka 95 kDa [7] . Proteinet innehåller en BTB/POZ -domän i den N-terminala delen av molekylen och 6 zinkfinger (C2H2) DNA-bindande motiv i den C-terminala delen av molekylen. Detta gör att vi kan tillskriva detta protein till BTB/ZF-familjen av transkriptionsfaktorer ( BTB/POZ/zinkfinger ) .  I mitten av proteinmolekylen finns det 3 PEST-motiv som reglerar stabiliteten och aktiviteten hos BCL6. Liksom andra medlemmar av BTB/ZF-familjen bildar BCL6 dimerer på grund av interaktionen mellan BTB/POZ-domänerna av två molekyler [8] .

Distribution och intracellulär lokalisering

Även om BCL6- mRNA har hittats i många vävnader , syntetiseras proteinet huvudsakligen i B- och T-lymfocyter och i primära omogna dendritiska celler [6] . Mängden protein är maximal i lymfocyter i germinala centra [9] . En övergående ökning av BCL6 har hittats i pre-B-celler efter aktivering av pre-B-cellsreceptorn [10] . BCL6 är ett nukleärt fosfoprotein [11] .

Förordning

Transkriptionsreglering

BCL6- uttryck är hårt reglerat under B- cellsdifferentiering . BCL6 mRNA finns i naiva B-lymfocyter, men proteinet är ännu inte syntetiserat i dem. Mängden mRNA och protein ökar i en subpopulation av naiva B-lymfocyter som har stött på sina specifika antigener .

Transkriptionsfaktorer är kända för att aktivera och undertrycka transkriptionen av BCL6 -genen . Transkriptionella aktivatorer av BCL6 inkluderar IRF8 [12] , FoxO1 [13] FoxO3a [14] och FoxO4 [15] .

BCL6 transkriptionsrepressorer inkluderar:

Reglering på post-transkriptionell nivå

BCL6 fosforyleras av kinaserna ERK-1 och ERK-2 vid aminosyraresterna Ser 333 och Ser343 som svar på antigenreceptorstimulering , vilket leder till dess snabba klyvning av det ubiquitin-proteasomala systemet [18] . Dessutom kan proteinet fosforyleras av ATM-kinas som svar på DNA-skada, och detta leder också till dess nedbrytning av proteasomen [19] .

BCL6 genomgår regulatorisk acetylering vid aminosyrarester i PEST-motiv, vilket hämmar dess aktivitet [20] .

Funktioner

Information om de normala funktionerna hos BCL6 erhölls i experiment på möss där denna gen var artificiellt inaktiverad . Utvecklingen av B- och T-celler, såväl som lymfoida organ, fortskred normalt hos dessa möss. T-beroende antikroppssyntes var emellertid försämrad i dem på grund av B-cellers oförmåga att bilda groddcentrum. Som ett resultat fanns det inga processer av somatisk hypermutagenes och en ökning av affiniteten hos antikroppar, som normalt uppträder som en del av immunsvaret . Dessutom har inflammatoriska svar i många organ, karakteristiska för ett Th2-beroende hyperimmunsvar, observerats hos möss [21] [22] .

Transkriptionsförtryckning

BCL6 är en transkriptionell repressor av många gener involverade i signaltransduktion från B-cellsreceptorn , CD40 , tollliknande receptorer , apoptos, svar på DNA-skadande stress och andra processer [23] . ZF-domänen av BCL6 binder till specifika nukleotidsekvenser i promotorerna för målgener, medan dess andra domäner tillhandahåller bildningen av komplex med andra samrepressorproteiner, såsom NCOR1, NCOR2, BCOR, MTA3, CTBP1. Dessutom kan BCL6 binda till DNA inte direkt, utan genom interaktioner med andra transkriptionsfaktorer. Till exempel känner BCL6 igen Miz-1-faktorn associerad med promotorn för CDKN1A -genen och undertrycker dess transkription [24] . Mekanismen för den hämmande effekten av BCL6 på transkription inkluderar rekrytering av typ I- och typ II -histondeacetylaskomplex till promotorer av målgener , antingen direkt eller med hjälp av corepressorer [8] .

Målgener

För att söka efter gener under kontroll av BCL6, används en kombination av kromatinimmunoprecipitation och transkriptomprofileringsmetoder . Enligt olika källor kontrollerar BCL6 transkriptionen av flera hundra till tusen gener i B-lymfocyter i germinala centra [8] . Speciellt CD80 [25] , PRDM1 [26] , p53 [27] , NFKB1 (p105) [28] , CD44 , CD69 , CCL3 , IFITM1 , CXCR4 gener , cyklin D2 och CDKN1B (p27) [29] .

Roll i utvecklingen av sjukdomar

Akut lymfatisk leukemi

BCL6 spelar en speciell roll i utvecklingen och underhållet av tumörcellpopulationen vid akut lymfoblastisk leukemi . Sålunda är det känt att under terapi med tyrosinkinashämmare (till exempel imatinib ) börjar BCR-ABL1 + -tumörceller syntetisera BCL6 i större mängder. Detta beror på undertryckandet av aktiviteten hos PI3K/AKT-signalvägen och aktiveringen av transkriptionsfaktorer FoxO. BCL6 hämmar p53-transkription, vilket gör celler mindre mottagliga för DNA-skador, skyddar dem från apoptos och leder i slutändan till utveckling av läkemedelsresistens. I detta avseende föreslogs att använda en kombination av BCR-ABL1- och BCL6-hämmare [15] .

Anteckningar

  1. ↑ BCL6 i OMIM-databasen (länk ej tillgänglig) . Hämtad 3 maj 2013. Arkiverad från originalet 18 maj 2013. 
  2. ↑ Baron BW, Nucifora G., McCabe N., Espinosa R. 3rd, Le Beau MM, McKeithan TW Identifiering av genen associerad med de återkommande kromosomtranslokationerna t(3;14)(q27;q32) och t(3;22) ) )(q27;q11) i B-cellslymfom  // Proc Natl Acad Sci US A. - 1993. - T. 90 , nr. 11 . - S. 5262-5266 . — PMID 8506375 .
  3. ↑ Ye BH, Rao PH, Chaganti RS, Dalla-Favera R. Kloning av bcl-6, platsen involverad i kromosomtranslokationer som påverkar band 3q27 i B-cellslymfom  // Cancer Res. - 1993. - T. 53 , nr. 12 . - S. 2732-2735 . — PMID 8504412 .
  4. ↑ Kerckaert JP, Deweindt C., Tilly H., Quief S., Lecocq G., Bastard C. LAZ3, en ny zinkfingerkodande gen, störs av återkommande kromosom 3q27-translokationer i humana lymfom // Nat Genet. - 1993. - V. 5 , nr. 1 . - S. 66-70 . — PMID 8220427 .
  5. ↑ Miki T., Kawamata N., Arai A., Ohashi K., Nakamura Y., Kato A., Hirosawa S., Aoki N. Molekylär kloning av brytpunkten för 3q27-translokation i B-cellslymfom och leukemier  // Blod . - 83, 1994. - Utgåva. 1 . - S. 217-222 . — PMID 8274736 .
  6. ↑ 1 2 BCL6 i UniProt-databasen (länk ej tillgänglig) . Hämtad 3 maj 2013. Arkiverad från originalet 18 maj 2013. 
  7. ↑ Chang CC, Ye BH, Chaganti RS, Dalla-Favera R. BCL-6, ett POZ/zinkfingerprotein, är en sekvensspecifik transkriptionsrepressor  // Proc Natl Acad Sci US A. - 1996. - T. 93 , fråga. 14 . - S. 6947-6952 . — PMID 8692924 . Arkiverad 25 maj 2021.
  8. ↑ 1 2 3 4 Basso K., Dalla-Favera R. Roller of BCL6 in normal and transformed germinal center B cells // Immunol Rev. - 2012. - T. 247 , nr. 1 . - S. 172-183 . - doi : 10.1111/j.1600-065X.2012.01112.x . — PMID 22500840 .
  9. ↑ Shaffer AL, Yu X., He Y., Boldrick J., Chan EP, Staudt LM BCL-6 undertrycker gener som fungerar i lymfocytdifferentiering, inflammation och cellcykelkontroll // Immunitet. - 2000. - T. 13 , nr. 2 . - S. 199-212 . — PMID 10981963 .
  10. ↑ Duy C., Yu JJ, Nahar R., Swaminathan S., Kweon SM, Polo JM, Valls E., Klemm L., Shojaee S., Cerchietti L., Schuh W., Jäck HM, Hurtz C., Ramezani -Rad P., Herzog S., Jumaa H., Koeffler HP, de Alborán IM, Melnick AM, Ye BH, Müschen M. BCL6 är avgörande för utvecklingen av en mångsidig primär B-cellsrepertoar  // J Exp Med. - 2010. - T. 207 , nr. 6 . - S. 1209-1221 . - doi : 10.1084/jem.20091299 . — PMID 20498019 .
  11. ↑ Onizuka T., Moriyama M., Yamochi T., Kuroda T., Kazama A., Kanazawa N., Sato K., Kato T., Ota H., Mori S. BCL-6-genprodukt, en 92-tot 98-kD nukleärt fosfoprotein, är starkt uttryckt i könscentrum B-celler och deras neoplastiska motsvarigheter  // Blod. - 1995. - T. 86 , nr. 1 . - S. 28-37 . — PMID 7795234 .
  12. ↑ Lee CH, Melchers M., Wang H., Torrey TA, Slota R., Qi CF, Kim JY, Lugar P., Kong HJ, Farrington L., van der Zouwen B., Zhou JX, Lougaris V., Lipsky PE, Grammer AC, Morse HC 3:a. Reglering av genprogrammet för groddcentrum genom interferon (IFN) regulatorisk faktor 8/IFN konsensussekvensbindande protein  // J Exp Med. - 2006. - T. 203 , nr. 1 . - S. 63-72 . — PMID 16380510 .
  13. ↑ Nahar R., Ramezani-Rad P., Mossner M., Duy C., Cerchietti L., Geng H., Dovat S., Jumaa H., Ye BH, Melnick A., Müschen M. Pre-B cell receptor -medierad aktivering av BCL6 inducerar pre-B-cellsvila genom transkriptionell repression av MYC // Blod. - 2011. - T. 118 , nr. 15 . - S. 4174-8 . - doi : 10.1182/blood-2011-01-331181 . — PMID 21856866 .
  14. ↑ Fernández de Mattos S., Essafi A., Soeiro I., Pietersen AM, Birkenkamp KU, Edwards CS, Martino A., Nelson BH, Francis JM, Jones MC, Brosens JJ, Coffer PJ, Lam EW FoxO3a och BCR-ABL reglera cyklin D2-transkription genom en STAT5/BCL6-beroende mekanism  // Mol Cell Biol. - 2004. - T. 24 , nr. 22 . - S. 10058-71 . — PMID 15509806 .
  15. ↑ 1 2 Duy C., Hurtz C., Shojaee S., Cerchietti L., Geng H., Swaminathan S., Klemm L., Kweon SM, Nahar R., Braig M., Park E., Kim YM, Hofmann WK, Herzog S., Jumaa H., Koeffler HP, Yu JJ, Heisterkamp N., Graeber TG, Wu H., Ye BH, Melnick A., Müschen M. BCL6 gör det möjligt för Ph+ akuta lymfoblastiska leukemiceller att överleva BCR-ABL1 kinas hämning  // Natur. - 2011. - T. 473 , nr. 7347 . - S. 384-8 . - doi : 10.1038/nature09883 . — PMID 21593872 .
  16. ↑ Saito M., Gao J., Basso K., Kitagawa Y., Smith PM, Bhagat G., Pernis A., Pasqualucci L., Dalla-Favera R. En signalväg som förmedlar nedreglering av BCL6 i könscentrum B-celler är blockerad av BCL6-genförändringar i B-cellslymfom // Cancercell. - 2007. - T. 12 , nr. 3 . - S. 280-292 . — PMID 17785208 .
  17. ↑ Walker SR, Nelson EA, Frank DA STAT5 undertrycker BCL6-uttryck genom att binda till en regulatorisk region som ofta muteras i lymfom // Onkogen. - 2007. - T. 26 , nr. 2 . - S. 224-233 . — PMID 16819511 .
  18. ↑ Niu H., Ye BH, Dalla-Favera R. Antigenreceptorsignalering inducerar MAP-kinasmedierad fosforylering och nedbrytning av BCL-6-transkriptionsfaktorn  // Genes Dev. - 1998. - T. 12 , nr. 13 . - S. 1953-1961 . — PMID 9649500 .
  19. ↑ Phan RT, Saito M., Kitagawa Y., Means AR, Dalla-Favera R. Genotoxisk stress reglerar uttrycket av proto-onkogenen Bcl6 i könscentrum B-celler // Nat Immunol. - 2007. - T. 8 , nr. 10 . - S. 1132-1139 . — PMID 17828269 .
  20. ↑ Bereshchenko OR, Gu W., Dalla-Favera R. Acetylering inaktiverar transkriptionsrepressorn BCL6 // Nat Genet. - 2002. - T. 32 , nr. 4 . - S. 606-613 . — PMID 12402037 .
  21. ↑ Ye BH, Cattoretti G., Shen Q., Zhang J., Hawe N., de Waard R., Leung C., Nouri-Shirazi M., Orazi A., Chaganti RS, Rothman P., Stall AM, Pandolfi PP, Dalla-Favera R. Proto-onkogenen BCL-6 kontrollerar bildning av groddcentrum och inflammation av Th2-typ // Nat Genet. - 1997. - T. 16 , nr. 2 . - S. 161-170 . — PMID 9171827 .
  22. ↑ Dent AL, Shaffer AL, Yu X., Allman D., Staudt LM Kontroll av inflammation, cytokinuttryck och bildning av groddcentrum av BCL-6 // Science. - 1997. - T. 276 , nr. 5312 . - S. 589-592 . — PMID 9110977 .
  23. ↑ Basso K., Saito M., Sumazin P., Margolin AA, Wang K., Lim WK, Kitagawa Y., Schneider C., Alvarez MJ, Califano A., Dalla-Favera R. Integrated biochemical and computational approach identifierar BCL6 direkta målgener som kontrollerar flera vägar i normala könscentrum B-celler  // Blod. - 2010. - T. 115 , nr. 5 . - S. 975-984 . - doi : 10.1182/blood-2009-06-227017 . — PMID 19965633 . Arkiverad från originalet den 8 mars 2021.
  24. ↑ Phan RT, Saito M., Basso K., Niu H., Dalla-Favera R. BCL6 interagerar med transkriptionsfaktorn Miz-1 för att undertrycka den cyklinberoende kinashämmaren p21 och cellcykelstopp i germinala B-celler // Nat Immunol. - 2005. - T. 6 , nr. 10 . - S. 1054-1060 . — PMID 16142238 .
  25. ↑ Niu H., Cattoretti G., Dalla-Favera R. BCL6 kontrollerar uttrycket av den B7-1/CD80-samstimulerande receptorn i B-celler från könscentrum  // J Exp Med. - 2003. - T. 198 , nummer. 2 . - S. 211-221 . — PMID 12860928 .
  26. ↑ Tunyaplin C., Shaffer AL, Angelin-Duclos CD, Yu X., Staudt LM, Calame KL Direkt repression av prdm1 av Bcl-6 hämmar plasmacytisk differentiering // J Immunol. - 2004. - T. 173 , nummer. 2 . - S. 1158-1165 . — PMID 15240705 .
  27. ↑ Phan RT, Dalla-Favera R. BCL6-proto-onkogenen undertrycker p53-uttryck i B-celler i germinal-center // Nature. - 2004. - T. 432 , nr. 7017 . - S. 635-639 . — PMID 15577913 .
  28. ↑ Li Z., Wang X., Yu RY, Ding BB, Yu JJ, Dai XM, Naganuma A., Stanley ER, Ye BH BCL-6 reglerar uttrycket negativt av NF-kappaB1 p105/p50 subenheten  // J Immunol. - 2005. - T. 174 , nr. 1 . - S. 205-14 . — PMID 15611242 .
  29. ↑ Shaffer AL, Yu X., He Y., Boldrick J., Chan EP, Staudt LM BCL-6 undertrycker gener som fungerar i lymfocytdifferentiering, inflammation och cellcykelkontroll // Immunitet. - 2000. - T. 13 , nr. 2 . - S. 199-212 . — PMID 10981963 .