T-tubuli ( eng. T-tubuli från engelska. transverse tubules - transverse tubuli) - invaginationer av cellmembranet , som når den centrala delen av cellerna i skelett- och hjärtmusklerna . T-tubulusmembranet innehåller ett stort antal jonkanaler , transportörer och pumpar, på grund av vilka de ger snabb överföring av aktionspotentialen och spelar en viktig roll i regleringen av intracellulär kalciumjonkoncentration . Genom att tillhandahålla en synkron frisättning av kalcium från intracellulära depåer ger T-tubuli en starkare sammandragning av myocyter. Vid vissa sjukdomar är T-tubuliernas funktion försämrad, vilket när det gäller hjärtmuskler kan leda till arytmier och hjärtinfarkt . T-tubuli beskrevs första gången 1897.
T-tubuli är invaginationer av muskelcellens plasmamembran ( sarcolemma ). I varje muskelcell bildar de ett nätverk av tubuli placerade vinkelrätt eller parallellt med sarcolemma. Insidan av T-tubulierna öppnas av ett hål i cellytan, vilket gör att T-tubulierna fylls med samma vätska som omger cellen. T-tubulusmembranet innehåller många kalciumkanaler av L-typ , natrium-kalciumbytare , kalcium-ATPaser och β-adrenerga receptorer [1] .
I atriella och ventrikulära kardiomyocyter uppträder T-tubuli under de första levnadsveckorna [2] . Hos de flesta arter finns de i muskelcellerna i ventriklarna och hos stora däggdjur i muskelcellerna i förmaken [3] . Diametern på T-tubuli i kardiomyocyter sträcker sig från 20 till 450 nm ; som regel är T-tubuli lokaliserade i regionen av Z-skivor , där cellulära aktinfilament förankras [1] . I kardiomyocyter är T-tubuli nära förknippade med den intracellulära kalciumdepån - det sarkoplasmatiska retikulumet , nämligen med dess terminala cisterner. Komplexet av T-tubuli och terminalcisternen kallas dyad [4] .
I skelettmuskulaturen är T-tubuli 20 till 40 nm i diameter och är vanligtvis belägna på vardera sidan av myosinbandet , vid korsningen mellan A- och I-banden. I muskler är T-tubulierna anslutna till de två terminala cisternerna i det sarkoplasmatiska retikulumet, detta komplex kallas triaden [1] [5] .
Formen på T-tubuli upprätthålls av en mängd olika proteiner . Amphiphysin-2-proteinet som kodas av BIN1 -genen är ansvarigt för bildandet av T-tubuli och lokaliseringen av de nödvändiga proteinerna i dem, såsom kalciumkanaler av L-typ [6] . Junctophilin-2, kodad av JPH2 -genen , är involverad i bildandet av T-tubulusförbindelsen med det sarkoplasmatiska retikulumet, vilket är nödvändigt för den synkrona sammandragningen av cellsarkomerer. Teletonin , som kodas av TCAP-genen, är involverad i bildandet av T-tubuli och kan vara ansvarig för ökningen av antalet T-tubuli i växande muskler [4] .
T-tubuli är en viktig länk på vägen från elektrisk excitation av en muskelcell till dess muskelkontraktion (elektromekanisk koppling). När en muskel är på väg att dra ihop sig, orsakar en stimulerande elektrisk signal som kommer från en nerv eller en närliggande muskelcell att cellens membran depolariseras, vilket utlöser en aktionspotential. I vila är den inre sidan av cellmembranet negativt laddad, och inuti den innehåller mer kaliumjoner än i den yttre miljön och mindre natrium . Under aktionspotentialen kommer positivt laddade natriumjoner in i cellen, vilket minskar dess negativa laddning (denna process kallas depolarisering ). När ett visst positivt värde på laddningen av membranets insida uppnås, börjar kaliumjoner lämna cellen, och gradvis återför dess membranpotential till det värde som är karakteristiskt för vilotillståndet (denna process kallas repolarisering ) [ 7] .
Utlösandet av muskelkontraktion börjar med frisättningen av acetylkolin nära den motoriska ändplattan. På grund av detta uppstår en aktionspotential, som utförs med en hastighet av 2 m / s längs hela muskelfiberns sarkolemma. Vidare tränger aktionspotentialen in i fibern genom T-tubulierna [8] .
I hjärtmuskeln färdas aktionspotentialen längs T-tubuli, vilket orsakar aktivering av kalciumkanaler av L-typ, på grund av vilka kalcium börjar komma in i cellen. Koncentrationen av L-typ kalciumkanaler i T-tubuli är högre än i resten av sarkolemma, så de flesta av kalciumjonerna kommer in i cellen genom T-tubuli [9] . Inuti cellen binder kalciumjoner till ryanodinreceptorer , som finns på membranet av den intracellulära kalciumdepån - det sarkoplasmatiska retikulumet. Aktivering av ryanodinreceptorer orsakar frisättning av kalcium från det sarkoplasmatiska retikulumet, vilket leder till sammandragning av muskelcellen [10] . I skelettmuskulaturen är kalciumkanalen av L-typ direkt kopplad till ryanodinreceptorn på det sarkoplasmatiska retikulumet, varvid ryanodreceptorer aktiveras utan inkommande kalciumström [11] .
Betydelsen av T-tubuli är inte begränsad till den höga koncentrationen av kalciumkanaler av L-typ: de kan synkronisera frisättningen av kalcium i cellen. Den snabba utbredningen av aktionspotentialen längs nätverket av T-tubuli leder till att kalciumkanaler av L-typ aktiveras i dem nästan samtidigt. Eftersom sarkolemma kommer mycket nära det sarkoplasmatiska retikulum i regionen av T-tubulierna, utlöses frisättningen av kalcium från de senare nästan omedelbart. På grund av synkroniseringen av kalciumfrisättning uppnås en starkare muskelkontraktion. I celler som inte har T-tubuli, såsom glatta muskelceller , dysfunktionella kardiomyocyter eller muskelceller där T-tubuli har tagits bort på konstgjord väg, diffunderar kalcium som kommer in i cellen långsamt in i cytoplasman och når ryanodreceptorerna mycket långsammare, från - för vilken muskeln drar ihop sig svagare än i närvaro av T-tubuli [12] .
Eftersom det är i T-tubulierna som elektromekanisk koppling sker, finns jonkanalerna och andra proteiner som är nödvändiga för denna process i T-tubuli i en mycket högre koncentration än i resten av sarkolemma. Detta gäller inte bara kalciumkanaler av L-typ, utan även β-adrenerga receptorer [13] och deras stimulering ökar frisättningen av kalcium från det sarkoplasmatiska retikulumet [14] .
Eftersom det inre av T-tubulierna i själva verket är en fortsättning på miljön, är koncentrationen av joner i den ungefär densamma som i den extracellulära vätskan. Men eftersom koncentrationen av joner inuti T-tubulierna är mycket viktig (särskilt kalciumkoncentrationen i T-tubuli av kardiomyocyter), är det nödvändigt att dessa koncentrationer förblir mer eller mindre konstanta. På grund av att diametern på T-tubuli är mycket liten, fångar de joner. På grund av detta, när kalciumkoncentrationen i den yttre miljön minskar ( hypokalcemi ), förändras inte kalciumkoncentrationen i T-tubuli och förblir tillräcklig för att utlösa kontraktion [4] .
Kalcium kommer inte bara in i cellen genom T-tubulierna, utan det lämnar också cellen. På grund av detta kan den intracellulära kalciumkoncentrationen kontrolleras strikt endast i ett litet område, nämligen i utrymmet mellan T-tubuli och sarkoplasmatiska retikulum [15] . Natrium-kalcium-bytaren, såväl som kalcium- ATPas , är lokaliserade till övervägande del i T-tubulusmembranet [4] . Natrium-kalcium-bytaren tar passivt bort en kalciumjon från cellen i utbyte mot att tre natriumjoner kommer in. På grund av att processen är passiv, det vill säga att den inte behöver energi i form av ATP , kan kalcium både komma in i cellen och lämna den genom värmeväxlaren, beroende på kombinationen av den relativa koncentrationen av Ca 2+ och Na + -joner , samt på spänning på cellmembranet ( elektrokemisk gradient ). Kalcium-ATPas tar aktivt bort kalcium från cellen genom att använda ATP som energikälla [7] .
För att studera funktionen hos T-tubuli kan man artificiellt koppla loss T-tubuli och cellmembranet med en teknik som kallas detubulation. Glycerol [16] eller formamid [12] (för skelett- respektive hjärtmuskler) tillsätts den extracellulära vätskan . Dessa osmotiskt aktiva ämnen kan inte passera genom cellmembranet och när de tillsätts den extracellulära vätskan börjar cellerna förlora vatten och krympa. När dessa ämnen avlägsnas återställer cellen snabbt sin volym och återgår till normal storlek, men på grund av cellens snabba expansion lossnar T-tubuli från cellmembranet [17] .
I vissa sjukdomar förändras strukturen hos T-tubulierna, vilket kan leda till svaghet i hjärtmuskeln eller en kränkning av rytmen av dess sammandragning. Brott i strukturen av T-tubuli kan uttryckas i fullständig förlust av dessa strukturer eller endast en förändring i deras orientering och förgreningsmönster. Förlust eller skada på strukturen av T-tubuli inträffar ofta med hjärtinfarkt [18] . En hjärtinfarkt kan leda till störningar i T-tubulierna i ventriklarna, vilket gör att sammandragningskraften minskar, liksom chanserna till återhämtning [19] . Ibland sker en nästan fullständig förlust av T-tubuli i förmaken vid en hjärtinfarkt, vilket minskar förmakskontraktiliteten och kan orsaka förmaksflimmer [20] .
Med strukturella förändringar i T-tubuli kan kalciumkanaler av L-typ tappa kontakten med ryanodinreceptorer. Som ett resultat ökar tiden som krävs för att kalciumkoncentrationen ska stiga, vilket resulterar i svagare sammandragningar och arytmier. Däremot kan störningar i T-tubuli vara reversibla, och det har föreslagits att T-tubulistrukturen kan återställas till det normala med intervallträning [4] [20] .
Idén om förekomsten av cellulära strukturer som liknar T-tubuli föreslogs först 1881. Tiden som förflutit mellan stimulering av en tvärstrimmig muskelcell och dess sammandragning är för kort för att bero på förflyttningen av en kemisk signal från sarcolemma till sarkoplasmatiska retikulum. Det har föreslagits att en så kort tid kan bero på närvaron av djupa invaginationer av muskelcellsmembranet [21] [22] . År 1897 sågs T-tubuli för första gången under ett ljusmikroskop i hjärtmuskeln som tidigare hade injicerats med bläck. Efter uppfinningen av transmissionselektronmikroskopet studerades strukturen av T-tubuli mer i detalj [23] och 1971 beskrevs de längsgående komponenterna i T-tubulinätverket [24] . På 1990- och 2000-talen, med hjälp av konfokalmikroskopi , var det möjligt att erhålla en rumslig modell av nätverket av T-tubuli, samt att bestämma deras storlek och distribution [25] . Med upptäckten av kalciumsprängningar började ett samband mellan T-tubuli och kalciumfrisättning spåras [26] . Under lång tid studerades T-tubuli endast på exemplet med skelettmuskler och ventrikulär hjärtmuskel, men 2009 var det möjligt att se ett välutvecklat system av T-tubuli i atriella muskelceller [20] . Aktuell forskning är inriktad på regleringen av T-tubulus struktur och dess förändringar i olika hjärt-kärlsjukdomar [27] .