Senolytika

Senolytika ( eng.  senolytika från senil  - decrepit och lytisk  - lyserande, förstörande) - en klass av anti- aging läkemedel , vars särdrag är förmågan att selektivt initiera döden av åldrade celler [1] .

Beskrivning

Senolytika hjälper kroppen att bli av med åldrande celler, så de är anti-aging läkemedel. De är viktiga inte bara som ett sätt att fördröja åldrandet, utan också för att vissa sjukdomar, inklusive cancer, artrit, hjärtsjukdomar och demens, potentiellt kan botas genom att förstöra celler som skapar en giftig miljö runt dem för närliggande celler, undertrycker cellreparationsmekanismer. och skapa inflammation [2] .

Även om icke-delande senescentceller kan avlägsnas av cellerna i kroppens immunsystem , blir processen att rensa kroppen från gamla celler mindre och mindre effektiv med åren. Som ett resultat blir några av de åldrade cellerna kvar och ackumuleras i kroppens vävnader. Vissa av dessa celler genomgår mutationsförändringar som gör att de kan återgå till ett tillstånd av proliferativ aktivitet. Om kroppen inte förstör sådana celler i tid kan de bli maligna och orsaka cancer [3] [4] [5] . Förutom det faktum att åldrade celler klarar av sina funktioner sämre, förvärvar de också den senila sekretoriska fenotypen SASP ( senescensassocierad  sekretorisk fenotyp ) och släpper ut många lösliga faktorer i den extracellulära miljön som orsakar inflammation och förändringar i den extracellulära matrisen, och påverkar negativt vävnadens mikromiljö och på hela organismen [6] [7] [8] [9] . Det åldrande associerade inflammerade tillståndet i kroppen är en mycket betydande riskfaktor för sjuklighet och dödlighet hos äldre, eftersom de flesta, om inte alla, åldersrelaterade sjukdomar har en inflammatorisk patogenes [10] [11] . Den negativa effekten av SASP-komponenter på kroppen kan försvagas genom att ta bort åldrade celler.

Ett av tecknen på att en cell byter till vägen för irreversibelt åldrande är nedtryckningen av p16INK4a-genen, som upprätthåller livsdugligheten hos åldrande celler genom att förhindra deras apoptos [12] [13] . Det har bevisats att avlägsnandet av senescenta p16Ink4a-positiva celler framgångsrikt kan bromsa utvecklingen av åldersrelaterade störningar även i senare skeden av livet [14] [15] [16] . En begränsning av detta tillvägagångssätt, såväl som metoden som använder genteknik för att introducera en ytterligare kopia av azot -genen i genomet [17] eller inaktivera Myc -genen [18] [19] , är behovet av manipulationer med genomet. Att kringgå detta hinder kommer att tillåta små molekyler av senolytika som kan aktivera processen för selektiv förstörelse av åldrade celler. Genom att ta bort åldrade celler startar senolytika "on demand"-regenereringsprocessen, vars syfte är att fylla det bildade utrymmet med nya celler [20] . Således föryngras vävnaden. Om senolytikumet är ett cancerläkemedel minskar risken för cancer på grund av samtidigt avlägsnande av onkogena celler som annars skulle provocera fram tumörbildning [21] . Till exempel fann SIWA Therapeutics, i prekliniska in vivo-studier av den monoklonala antikroppen SIWA 318, utformad för att ta bort åldrande celler, att den signifikant hämmar tumörmetastaser utan att negativt påverka normala celler. [22]

Med tanke på att senolytika inte avsevärt ökar den förväntade livslängden är det rationellt att använda dem inte som monoterapi, utan i kombination med andra metoder för livsförlängning, såsom intermittent fasta [23] och genterapi , vilket ger senolytika rollen som försäkring mot karcinogenes . En sådan strategi lönar sig; till exempel i experiment på möss - även om en ökning av uttrycksnivån (den katalytiska subenheten av telomeras TERT i cancerresistenta möss) gjorde det möjligt att förlänga deras livslängd med 40 %, ledde denna terapi oundvikligen till cancer hos normala möss [ 24]

Kombination av Dasatinib med Quercetin

Ett läkemedel har utvecklats som effektivt förstör åldrade celler hos möss och som består av två läkemedel: det antitumör- (antineoplastiska) kemoterapeutiska läkemedlet Dasatinib , som är en hämmare av proteintyrosinkinaser, och Quercetin [25] , som enligt författarna eliminerar åldrande mänskliga endotelceller [26] [27] . I synnerhet bromsar kronisk clearance av åldrande celler den vaskulära skadan associerad med åldrande och kronisk hyperkolesterolemi genom att minska förkalkningen av ateromatösa intimala plack och kan därför betraktas som en potentiell terapi för att minska sjuklighet och dödlighet i hjärt-kärlsjukdom [28] . Det bör noteras att även om den periodiska administreringen av detta läkemedel fördröjde åldersrelaterade symtom och utvecklingen av patologi hos möss [29] förlänger quercetin monoterapi i små doser inte livslängden för möss, trots förlängningen av ett hälsosamt liv. [30] , [31] och i stora kan ibland till och med förkorta livslängden för möss [32] [33] .

Quercetins förmåga att inducera mutationer i däggdjursceller har varit kraftigt överdriven och inga negativa effekter har rapporterats efter oral exponering [34] [35] . Dessutom har quercetin visats undertrycka oxidativ skada på endotelet genom att aktivera SIRT1 sirtuin och modulera AMPK / NADPH oxidas / Akt / endotel NO-syntassignalvägen [ 36 ] .

Användningen av dasatinib monoterapi är också förknippad med en betydande biverkning - det orsakar endoteldysfunktion och pulmonell hypertoni [37]

Fisetin

Fisetin är ett flavonoid polyfenol växtfärgämne som kan hittas i många växter, inklusive frukt och grönsaker som jordgubbar, äpplen, persimoner, lök och gurkor [38] .

Fisetin har visat sig vara ett effektivt senolytiskt medel hos vildtypsmöss, med effekter som förlänger livslängden, minskar markörer för vävnadsåldring och åldersrelaterade patologier även när behandling påbörjades hos äldre djur [39] .

ABT263 och ABT-737

ABT263 och ABT-737 är BH3-härmare, det vill säga de är små molekyler som kan inducera apoptos genom att efterlikna BH3-domänen som innehåller proteiner [40] .

ABT263 ( Navitoclax , UBX0101) är en specifik hämmare av de anti-apoptotiska proteinerna BCL-2 och BCL-XL. Oral administrering av ABT263 till subletalt bestrålade eller åldrade möss avlägsnar effektivt åldrande celler, inklusive åldrande benmärgshematopoetiska stamceller och åldrande muskelstamceller. På grund av detta är det möjligt att till stor del förhindra åldrande, både orsakat av strålning och på grund av ålder [41] [42] . Dessutom tillät borttagningen av senescentceller från hjärnan av en musmodell av demens med Navitoclax djuret att behålla förmågan att bilda minnen och eliminera tecken på inflammation [43]

ABT-263 utvecklades ursprungligen som ett läkemedel mot cancer. Det har toxiska biverkningar [44] . Detta gör det svårt att använda det för behandling av åldrande sjukdomar.

Reut Yosef et al och Valery Kryzhanovsky [45] fann att åldrande celler aktiverar de anti-apoptotiska proteinerna BCL-W och BCL-XL . Saminhibering av BCL-W och BCL-XL av mitokondriellt RNA eller den lilla molekylen ABT-737 inducerar specifikt apoptos i åldrande celler. Notera att behandling av möss med ABT-737 effektivt avskaffade åldrande celler inducerade av DNA-skada i lungorna, såväl som åldrande celler som bildades i epidermis genom aktivering av p53 av transgen p14ARF.

Hsp90-hämmare

Hsp90-hämmare är ämnen som hämmar aktiviteten av värmechockproteinet Hsp90 . Upprepade intermittenta behandlingar med HSP90-hämmaren 17-DMAG försenade signifikant uppkomsten av flera åldersrelaterade symtom hos progeroidmöss , vilket resulterade i förbättrad övergripande hälsa. En enda exponering för 17-DMAG hos möss resulterade i en mer än 50% minskning av uttrycket av en sådan åldringsmarkör som p16INK4a i njurarna in vivo [46] .

CRYAB-hämmare

Med åldrande aktiveras CRYAB -genen , så den är ett potentiellt mål för senolytika [47] Det visade sig att i levande organismer produceras ett kraftfullt senolytikum som kan orsaka lysis av åldrade celler genom att verka på CRYAB, och detta senolytika visade sig vara vara 25- hydroxikolesterol (25HC), som är en endogen metabolit av kolesterolbiosyntes [47] .

Makrolidantibiotika

Två makrolidantibiotika , azitromycin och roxitromycin , som tillhör erytromycinfamiljen , har visat sig vara senolytika. Till skillnad från erytromycin i sig, avlägsnade dessa syrafasta analoger, i tester med åldrande fibroblaster, cirka 97 % av åldrande celler och reducerade därmed antalet åldrande celler med en faktor på 25 [48] [49] . De verkar kunna agera på liknande sätt i kroppen, eftersom roxitromycin (och i mindre utsträckning azitromycin) är känt för att ha kraftfulla antiinflammatoriska egenskaper, vilket minskar nivån av cytokiner i kroppen [50] .

SENSOlytisk plattform

SENSOlytic-plattformen är Oisíns patenterade teknologi som selektivt tar bort åldrande celler baserat på p16 -genuttryck i åldrande celler snarare än ytmarkörer eller andra egenskaper som kan delas med normala, intakta celler. Cellen dödas av en exogen gen som orsakar apoptos (förmodligen kaspas 9 ), som aktiveras endast i celler där p16-genen är aktiv. Leverans av denna gen in i cellen utförs av en lipidnanopartikel (konstgjord liposom) som innehåller DNA med en gen som orsakar apoptos.

Senolytika aktiverade av β-galaktosidas

En av de viktigaste egenskaperna hos de flesta åldrande celler är en ökad aktivitet av lysosomalt β-galaktosidas, kallat åldringsassocierat beta - galaktosidas (SA-β-gal) [ 51] [52] . Med tanke på denna egenskap hos åldrade celler utvecklades en senolytisk prodrug SSK1 (baserad på Gemcitabin ) lämplig för de flesta celltyper, som är specifikt aktiverad av åldringsrelaterat beta-galaktosidas SA-β-gal och tar bort åldrande celler, oavsett orsakerna till åldrande [53] såväl som selektiviteten hos en av de redan kända senolytika ( Navoclax ) ökades för att minska dess toxicitet [54]

Senolytika aktiverade av antigener specifika för åldrande celler

En av de universella antigenerna som är specifika för åldrande celler är urokinas-typ plasminogenaktivatorreceptorn (uPAR) [55] . För att avlägsna åldrande celler med detta antigen på deras ytmembran har T-celler med en chimär antigenreceptor utvecklats och visat sig vara effektiva. I synnerhet för att motverka leverfibros i djurmodeller av icke- alkoholisk steatohepatit [55] . Det bör dock noteras att användningen av sådana celler i kliniken kommer att bli mycket dyr [56]

Ett vaccin har utvecklats för att förhindra ackumulering av senescenta T-celler som har CD153-ytmarkören . Med dess hjälp avser forskare att bekämpa metabola störningar vid fetma [57] .

Senolytics anoikis activators

Det visade sig att derivatet av Fostamatinib , R406, som är en hämmare av mjälttyrosinkinas SYK (mjälttyrosinkinas) , uppvisar selektiv cytotoxicitet mot åldrande dermala fibroblaster, med nästan ingen effekt på icke-åldrade celler. Mekanismen för dess senolytiska verkan liknar inte den för andra senolytika och, enligt författarna, är associerad med aktiveringen av anoikis [58] Senolytika som R406 (redan godkänd av FDA ) kan användas i stor utsträckning för att bekämpa inflammation och fibrosprocesser [ 59] [60] .

Se även

Anteckningar

  1. ↑ Senolytics: En ny klass av läkemedel med potential att bromsa åldrandeprocessen Arkiverad 17 mars 2015 på Wayback Machine /  Gizmag
  2. ↑ Delyukin, Evgeny. Anti-aging läkemedel. — I: Satellite "mega-konstellationer", anti-aging läkemedel, kvantnätverk och andra tekniska framsteg 2020: MIT Technology Review publikationslista // vc.ru. - 2020. - 1 mars.
  3. ↑ Lasry A. , Ben-Neriah Y. Åldrande-associerade inflammatoriska svar: åldrande och cancerperspektiv.  (engelska)  // Trender inom immunologi. - 2015. - Vol. 36, nr. 4 . - S. 217-228. - doi : 10.1016/j.it.2015.02.009 . — PMID 25801910 .
  4. ↑ Katlinskaya YV , Carbone CJ , Yu Q. , Fuchs SY Typ 1-interferoner bidrar till elimineringen av senescentceller.  (engelska)  // Cancerbiologi & terapi. - 2015. - Vol. 16, nr. 8 . - P. 1214-1219. doi : 10.1080 / 15384047.2015.1056419 . — PMID 26046815 .
  5. ↑ Rodier F. , Campisi J. Fyra ansikten av cellulär åldrande.  (engelska)  // The Journal of cell biology. - 2011. - Vol. 192, nr. 4 . - s. 547-556. - doi : 10.1083/jcb.201009094 . — PMID 21321098 .
  6. ↑ Tchkonia T. , Zhu Y. , van Deursen J. , Campisi J. , Kirkland JL Cellulär senescens och den senescenta sekretoriska fenotypen: terapeutiska möjligheter.  (engelska)  // The Journal of clinical study. - 2013. - Vol. 123, nr. 3 . - s. 966-972. - doi : 10.1172/JCI64098 . — PMID 23454759 .
  7. ↑ Coppé JP , Desprez PY , Krtolica A. , Campisi J. Den senescensassocierade sekretoriska fenotypen: den mörka sidan av tumörundertryckning.  (engelska)  // Årlig översyn av patologi. - 2010. - Vol. 5. - S. 99-118. - doi : 10.1146/annurev-pathol-121808-102144 . — PMID 20078217 .
  8. ↑ Acosta JC , Banito A. , Wuestefeld T. , Georgilis A. , Janich P. , Morton JP , Athineos D. , Kang TW , Lasitschka F. , Andrulis M. , Pascual G. , Morris KJ , Khan S. , Jin H. , Dharmalingam G. , Snijders AP , Carroll T. , Capper D. , Pritchard C. , Inman GJ , Longerich T. , Sansom OJ , Benitah SA , Zender L. , Gil J. Ett komplext sekretoriskt program orkestrerat av inflammasomen kontrollerar parakrin senescens.  (engelska)  // Naturcellbiologi. - 2013. - Vol. 15, nr. 8 . - s. 978-990. - doi : 10.1038/ncb2784 . — PMID 23770676 .
  9. ↑ van Deursen JM Åldrande cellers roll i åldrandet.  (engelska)  // Nature. - 2014. - Vol. 509, nr. 7501 . - s. 439-446. - doi : 10.1038/nature13193 . — PMID 24848057 .
  10. ↑ Muñoz-Espín D. , Serrano M. Cellulär senescens: från fysiologi till patologi.  (engelska)  // Naturrecensioner. Molekylär cellbiologi. - 2014. - Vol. 15, nr. 7 . - s. 482-496. - doi : 10.1038/nrm3823 . — PMID 24954210 .
  11. ↑ Franceschi C. , Campisi J. Kronisk inflammation (inflammerande) och dess potentiella bidrag till åldersrelaterade sjukdomar.  (engelska)  // The journals of gerontology. Serie A, Biologiska vetenskaper och medicinska vetenskaper. - 2014. - Vol. 69 Suppl 1. - S. 4-9. - doi : 10.1093/gerona/glu057 . — PMID 24833586 .
  12. ↑ LaPak KM , Burd CE Den molekylära balanserande handlingen av p16(INK4a) i cancer och åldrande.  (engelska)  // Molekylär cancerforskning: MCR. - 2014. - Vol. 12, nr. 2 . - S. 167-183. - doi : 10.1158/1541-7786.MCR-13-0350 . — PMID 24136988 .
  13. ↑ Martin N. , Beach D. , Gil J. Åldrande som utvecklingsförfall: insikter från p16(INK4a.).  (engelska)  // Trender inom molekylär medicin. - 2014. - Vol. 20, nej. 12 . - s. 667-674. - doi : 10.1016/j.molmed.2014.09.008 . — PMID 25277993 .
  14. ↑ Zhu Y. , Armstrong JL , Tchkonia T. , Kirkland JL Cellulär senescens och den senescenta sekretoriska fenotypen i åldersrelaterade kroniska sjukdomar.  (engelska)  // Aktuell åsikt inom klinisk nutrition och metabolisk vård. - 2014. - Vol. 17, nr. 4 . - s. 324-328. - doi : 10.1097/MCO.00000000000000065 . — PMID 24848532 .
  15. ↑ Baker DJ , Wijshake T. , Tchkonia T. , LeBrasseur NK , Childs BG , van de Sluis B. , Kirkland JL , van Deursen JM Rensning av p16Ink4a-positiva åldrande celler fördröjer åldranderelaterade störningar.  (engelska)  // Nature. - 2011. - Vol. 479, nr. 7372 . - S. 232-236. - doi : 10.1038/nature10600 . — PMID 22048312 .
  16. ↑ Baker DJ , Childs BG , Durik M. , Wijers ME , Sieben CJ , Zhong J. , Saltness RA , Jeganathan KB , Verzosa GC , Pezeshki A. , Khazaie K. , Miller JD , van Deursen JM Naturally occurring p4a)(Ink -positiva celler förkortar hälsosam livslängd.  (engelska)  // Nature. - 2016. - Vol. 530, nr. 7589 . - S. 184-189. - doi : 10.1038/nature16932 . — PMID 26840489 .
  17. ↑ Merino MM , Rhiner C. , Lopez-Gay JM , Buechel D. , Hauert B. , Moreno E. Eliminering av olämpliga celler upprätthåller vävnadshälsan och förlänger livslängden.  (engelska)  // Cell. - 2015. - Vol. 160, nr. 3 . - s. 461-476. - doi : 10.1016/j.cell.2014.12.017 . — PMID 25601460 .
  18. ↑ Hofmann JW , Zhao X. , De Cecco M. , Peterson AL , Pagliaroli L. , Manivannan J. , Hubbard GB , Ikeno Y. , Zhang Y. , Feng B. , Li X. , Serre T. , Qi W. , Van Remmen H. , Miller RA , Bath KG , de Cabo R. , Xu H. , Neretti N. , Sedivy JM Minskad uttryck av MYC ökar livslängden och förbättrar hälsan.  (engelska)  // Cell. - 2015. - Vol. 160, nr. 3 . - s. 477-488. — doi : 10.1016/j.cell.2014.12.016 . — PMID 25619689 .
  19. ↑ Alic N. , Partridge L. Myc mus och anti-aging terapi.  (engelska)  // Trender inom endokrinologi och metabolism: TEM. - 2015. - Vol. 26, nr. 4 . - S. 163-164. - doi : 10.1016/j.tem.2015.02.005 . — PMID 25727046 .
  20. ↑ Kaestner L. , Bogdanova A. Reglering av röda blodkroppars livslängd, erytropoes, senescens och clearance.  (engelska)  // Frontiers in physiology. - 2014. - Vol. 5. - P. 269. - doi : 10.3389/fphys.2014.00269 . — PMID 25101005 .
  21. ↑ Hur celldöd formar cancer . Datum för åtkomst: 26 mars 2015. Arkiverad från originalet 4 april 2015.
  22. ↑ SIWA Therapeutics demonstrerar åldrande cellrensningsantikropp hämmar tumörmetastaser (länk ej tillgänglig) . Hämtad 15 oktober 2016. Arkiverad från originalet 19 oktober 2016. 
  23. ↑ Paige Brown Jarreau. Don't Be a Zombie: Senolytics, Exercise and Fasting Fight Off Senescent Cells . Medium (25 juli 2018). Hämtad 1 juni 2019. Arkiverad från originalet 1 juni 2019.
  24. ↑ Tomás-Loba A. , Flores I. , Fernández-Marcos PJ , Cayuela ML , Maraver A. , Tejera A. , Borrás C. , Matheu A. , Klatt P. , Flores JM , Viña J. , Serrano M. , Blasco MA Telomerase omvänt transkriptas fördröjer åldrandet hos cancerresistenta möss.  (engelska)  // Cell. - 2008. - Vol. 135, nr. 4 . - s. 609-622. - doi : 10.1016/j.cell.2008.09.034 . — PMID 19013273 .
  25. ↑ D'Andrea G. Quercetin: En flavonol med mångfacetterade terapeutiska tillämpningar?  (engelska)  // Fitoterapia. - 2015. - Vol. 106. - S. 256-271. - doi : 10.1016/j.fitote.2015.09.018 . — PMID 26393898 .
  26. ↑ Döda åldrande celler innan de dödar dig . Datum för åtkomst: 23 mars 2015. Arkiverad från originalet 15 mars 2015.
  27. ↑ Zhu Y. , Tchkonia T. , Pirtskhalava T. , Gower AC , Ding H. , Giorgadze N. , Palmer AK , Ikeno Y. , Hubbard GB , Lenburg M. , O'Hara SP , LaRusso NF , Miller JD , Roos CM , Verzosa GC , LeBrasseur NK , Wren JD , Farr JN , Khosla S. , Stout MB , McGowan SJ , Fuhrmann-Stroissnigg H. , Gurkar AU , Zhao J. , Colangelo D. , Dorronsorothy A. , Bar Ling Y AS , Navarro DC , Sano T. , Robbins PD , Niedernhofer LJ , Kirkland JL Akilleshälen hos åldrande celler: från transkriptom till senolytiska läkemedel.  (engelska)  // Aging cell. - 2015. - Vol. 14, nr. 4 . - s. 644-658. - doi : 10.1111/acel.12344 . — PMID 25754370 .
  28. ↑ Roos CM , Zhang B. , Palmer AK , Ogrodnik MB , Pirtskhalava T. , Thalji NM , Hagler M. , Jurk D. , Smith LA , Casaclang-Verzosa G. , Zhu Y. , Schafer MJ , Tchkonia T. , Kirkland JL , Miller JD Kronisk senolytisk behandling lindrar etablerad vasomotorisk dysfunktion hos åldrade eller aterosklerotiska möss.  (engelska)  // Aging cell. - 2016. - doi : 10.1111/acel.12458 . — PMID 26864908 .
  29. ↑ Polina Loseva. Senolytics förlängde livet på möss och förbättrade dess kvalitet . Elements of Big Science (1 augusti 2018). Hämtad 1 augusti 2018. Arkiverad från original 1 augusti 2018.
  30. ↑ Geng, L., Liu, Z., Wang, S., Sun, S., Ma, S., Liu, X., ... & Liu, GH (2019). Lågdos quercetin reglerar positivt mushälsan. Protein & cell, 10(10), 770-775. doi : 10.1007/s13238-019-0646-8 PMC 6776572
  31. ↑ Quercetin Arkiverad 15 mars 2015 på Wayback Machine American Cancer Society, Inc.
  32. ↑ Jones E. , Hughes RE Quercetin, flavonoider och möss livslängd.  (engelska)  // Experimentell gerontologi. - 1982. - Vol. 17, nr. 3 . - S. 213-217. — PMID 7140862 .
  33. ↑ Spindler SR , Mote PL , Flegal JM , Teter B. Inflytande på livslängden av blåbär, kanel, grönt och svart te, granatäpple, sesam, curcumin, morin, pycnogenol, quercetin och taxifolin som matas isokaloriskt till långlivat, F1 hybridmöss.  (engelska)  // Rejuvenation research. - 2013. - Vol. 16, nr. 2 . - S. 143-151. - doi : 10.1089/rej.2012.1386 . — PMID 23432089 .
  34. ↑ Utesch D. , Feige K. , Dasenbrock J. , Broschard TH , Harwood M. , Danielewska-Nikiel B. , Lines TC Utvärdering av quercetins potentiella genotoxicitet in vivo.  (engelska)  // Mutationsforskning. - 2008. - Vol. 654, nr. 1 . - S. 38-44. - doi : 10.1016/j.mrgentox.2008.04.008 . — PMID 18556240 .
  35. ↑ Barcelos GR , Grotto D. , Angeli JP , Serpeloni JM , Rocha BA , Bastos JK , Barbosa F. Jr. Utvärdering av antigenotoxiska effekter av växtflavonoider quercetin och rutin på HepG2-celler.  (engelska)  // Fytoterapiforskning : PTR. - 2011. - Vol. 25, nr. 9 . - P. 1381-1388. - doi : 10.1002/ptr.3436 . — PMID 25363758 .
  36. ↑ Hung CH , Chan SH , Chu PM , Tsai KL Quercetin är en potent anti-aterosklerotisk förening genom aktivering av SIRT1-signalering under oxLDL-stimulering.  (engelska)  // Molecular nutrition & food research. - 2015. - Vol. 59, nr. 10 . - S. 1905-1917. - doi : 10.1002/mnfr.201500144 . — PMID 26202455 .
  37. ↑ El-Dabh, A., & Acharya, D. (2019). Pulmonell hypertoni med dasatinib och andra tyrosinkinashämmare. Lungcirkulation, 9(3), 2045894019865704. doi : 10.1177/2045894019865704 PMC 6664660
  38. ↑ Khan N., Syed D.N., Ahmad N., Mukhtar H. (2013). Fisetin: en dietantioxidant för hälsofrämjande. Antioxid Redox Signal., 19(2), 151–162. doi : 10.1089/ars.2012.4901 PMC 3689181
  39. ↑ Yousefzadeh, MJ, Zhu, Y., McGowan, SJ, Angelini, L., Fuhrmann-Stroissnigg, H., Xu, M., ... & McGuckian, C. (2018). Fisetin är ett senoterapeutiskt medel som förlänger hälsan och livslängden. EBioMedicine, 36, 18-28. doi : 10.1016/j.ebiom.2018.09.015 PMC 6197652
  40. ↑ Billard C. BH3-mimetik: fältets status och nya utvecklingar.  (engelska)  // Molecular cancer therapeutics. - 2013. - Vol. 12, nr. 9 . - S. 1691-1700. - doi : 10.1158/1535-7163.MCT-13-0058 . — PMID 23974697 .
  41. ↑ Chang J. , Wang Y. , Shao L. , Laberge RM , Demaria M. , Campisi J. , Janakiraman K. , Sharpless NE , Ding S. , Feng W. , Luo Y. , Wang X. , Aykin-Burns N. , Krager K. , Ponnappan U. , Hauer-Jensen M. , Meng A. , Zhou D. Clearance of senescent celler av ABT263 föryngrar åldrade hematopoetiska stamceller i möss.  (engelska)  // Naturmedicin. - 2016. - Vol. 22, nr. 1 . - S. 78-83. - doi : 10.1038/nm.4010 . — PMID 26657143 .
  42. ↑ Zhu Y. , Tchkonia T. , Fuhrmann-Stroissnigg H. , Dai HM , Ling YY , Stout MB , Pirtskhalava T. , Giorgadze  N. , Johnson KO , Giles CB , Wren JD , Niedernhofer LJ , Robbins JLPD Identification av ett nytt senolytiskt medel, navitoclax, riktat mot Bcl-2-familjen av anti-apoptotiska faktorer. (engelska)  // Aging cell. - 2016. - Vol. 15, nr. 3 . - s. 428-435. - doi : 10.1111/acel.12445 . — PMID 26711051 .
  43. ↑ Att rensa ut hjärnans "zombieceller" erbjuder ett nytt tillvägagångssätt mot demens Arkiverad 20 september 2018 på Wayback Machine . Ny Atlas, 2018-09-19
  44. ↑ Erlotinib/navitoclax  //  Reaktioner veckovis. - 2015. - December ( vol. 1581 , nr 1 ). - S. 144-144 . — ISSN 0114-9954 . - doi : 10.1007/s40278-015-11834-8 .
  45. ↑ Yosef R. , Pilpel N. , Tokarsky-Amiel R. , Biran A. , Ovadya Y. , Cohen S. , Vadai E. , Dassa L. , Shahar E. , Condiotti R. , Ben-Porath I. , Krizhanovsky V. Riktad eliminering av senescenta celler genom hämning av BCL-W och BCL-XL.  (engelska)  // Naturkommunikation. - 2016. - Vol. 7. - P. 11190. - doi : 10.1038/ncomms11190 . — PMID 27048913 .
  46. ↑ Fuhrmann-Stroissnigg H. , Ling YY , Zhao J. , McGowan SJ , Zhu Y. , Brooks RW , Grassi D. , Gregg SQ , Stripay JL , Dorronsoro A. , Corbo L. , Tang P. , Bukata C .. Ring N. , Giacca M. , Li X. , Tchkonia T. , Kirkland JL , Niedernhofer LJ , Robbins PD Identifiering av HSP90-hämmare som en ny klass av senolytika.  (engelska)  // Naturkommunikation. - 2017. - Vol. 8, nr. 1 . - P. 422. - doi : 10.1038/s41467-017-00314-z . — PMID 28871086 .
  47. ↑ 1 2 Limbad C, Doi R, McGirr J, Ciotlos S, Perez K, Clayton ZS, et al. (februari 2022). "Senolys inducerad av 25-hydroxikolesterol riktar sig mot CRYAB i flera celltyper" . Vetenskap . 25 (2): 103848. doi : 10.1016 /j.isci.2022.103848 . PMC  8851282 Kontrollera parameter |pmc=( engelsk hjälp ) . PMID  35198901 .
  48. ↑ Ozsvari B. , Nuttall JR , Sotgia F. , Lisanti MP Azithromycin och Roxithromycin definierar en ny familj av "senolytiska" läkemedel som riktar sig mot åldrande mänskliga fibroblaster.  (engelska)  // Åldrande. - 2018. - 14 november ( vol. 10 , nr 11 ). - P. 3294-3307 . — PMID 30428454 .
  49. ↑ Senolytiska läkemedel: kan detta antibiotikum behandla symtom på åldrande? . Hämtad 11 juni 2020. Arkiverad från originalet 11 juni 2020.
  50. ↑ Scaglione F. , Rossoni G. Jämförande antiinflammatoriska effekter av roxitromycin, azitromycin och klaritromycin.  (engelska)  // The Journal Of Antimicrobial Chemotherapy. - 1998. - Mars ( vol. 41 Suppl B ). - S. 47-50 . - doi : 10.1093/jac/41.suppl_2.47 . — PMID 9579712 .
  51. ↑ Dimri, G.P., Lee, X., Basile, G., Acosta, M., Scott, G., Roskelley, C., ... & Pereira-Smith, O. (1995). En biomarkör som identifierar åldrande mänskliga celler i kultur och i åldrande hud in vivo. Proceedings of the National Academy of Sciences, 92(20), 9363-9367. doi : 10.1073/pnas.92.20.9363 PMC 40985 PMID 7568133
  52. ↑ Lee, BY, Han, JA, Im, JS, Morrone, A., Johung, K., Goodwin, EC, ... & Hwang, ES (2006). Åldringsassocierat β-galaktosidas är lysosomalt β-galaktosidas. Åldrande cell, 5(2), 187-195. https://doi.org/10.1111/j.1474-9726.2006.00199.x
  53. ↑ Cai, Y., Zhou, H., Zhu, Y. et al. (2020). Eliminering av åldrande celler av β-galaktosidas-riktad prodrug dämpar inflammation och återställer fysisk funktion hos åldrade möss. Cell Res https://doi.org/10.1038/s41422-020-0314-9
  54. ↑ González-Gualda, E., Pàez-Ribes, M., Lozano-Torres, B., Macias, D., Wilson, JR, González-López, C., ... & Blandez, JF (2020). Galakto-konjugering av Navitoclax som en effektiv strategi för att öka senolytisk specificitet och minska trombocyttoxicitet. åldrande cell. doi : 10.1111/acel.13142 PMID 32233024
  55. ↑ 1 2 Amor, C., Feucht, J., Leibold, J. et al. (2020). Senolytiska CAR T-celler vänder på åldringsassocierade patologier. Nature doi : 10.1038/s41586-020-2403-9
  56. ↑ Verena Wagner & Jesús Gil (2020). T-celler konstruerade för att inrikta sig på åldrande Arkiverade 17 juni 2020 på Wayback Machine doi : 10.1038/d41586-020-01759- x
  57. ↑ Yoshida, S., Nakagami, H., Hayashi, H. et al. (2020). CD153-vaccinet är ett senoterapeutiskt alternativ för att förhindra ackumulering av åldrande T-celler hos möss. Nat Commun 11, 2482 https://doi.org/10.1038/s41467-020-16347-w
  58. ↑ Cho, HJ, Yang, EJ, Park, JT, Kim, JR, Kim, EC, Jung, KJ, ... & Lee, YS (2020). Identifiering av SYK-hämmare, R406 som ett nytt senolytiskt medel. Aging (Albany NY), 12(9), 8221–8240 doi : 10.18632/aging.103135 PMC 7244031 PMID 32379705
  59. ↑ Su, X., Sun, ZH, Ren, Q., ... & Sun, RX (2020). Effekten av mjälttyrosinkinasinhibitor R406 på diabetisk retinopati hos experimentella diabetiska råttor. International Ophthalmology, 1-13. doi : 10.1007/s10792-020-01422-4 PMID 32462561
  60. ↑ Kurniawan, DW, Jajoriya, A.K., Dhawan, G., Mishra, D., Argemi, J., Bataller, R., ... & Bansal, R. (2018). Terapeutisk hämning av mjälttyrosinkinas i inflammatoriska makrofager med användning av PLGA-nanopartiklar för behandling av alkoholfri steatohepatit. Journal of controlled release, 288, 227-238. PMID 30219279 doi : 10.1016/j.jconrel.2018.09.004

Litteratur