| Dasatinib | |
|---|---|
| Kemisk förening | |
| IUPAC |
N- (2-klor-6-metylfenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxietyl) -1-piperazinyl]-2-metyl-4-pyrimidinyl]amino]-5-azolkarboxamidmonohydrat |
| Grov formel | C22H26ClN7O2S _ _ _ _ _ _ _ _ |
| Molar massa | 488,01 |
| CAS | 302962-49-8 |
| PubChem | 3062316 |
| drogbank | 01254 |
| Förening | |
| Klassificering | |
| ATX | L01XE06 |
| Farmakokinetik | |
| Plasmaproteinbindning | 96 % |
| Halveringstid | 1,3 till 5 timmar |
| Doseringsformer | |
| Filmdragerade tabletter | |
| Administreringsmetoder | |
| oralt | |
| Andra namn | |
| Sprycel, Sprycel® | |
| Mediafiler på Wikimedia Commons | |
Dasatinib är ett riktat läkemedel mot cancer utvecklat av Bristol-Myers Squibb . Dasatinib har en dubbel effekt: det hämmar aktiviteten av BCR-ABL chimärt tyrosinkinas och Src-familjen av tyrosinkinaser . Läkemedlet är avsett för oral administrering och används vid behandling av kronisk myeloisk leukemi när det är omöjligt att använda imatinib , akut lymfoblastisk leukemi med närvaro av Philadelphia-kromosomen (Ph+) . Dessutom är läkemedlet mycket effektivt vid metastaserande melanom . Studier pågår också som har avslöjat dess aktivitet som senolytisk [1] [2] .
Dasatinib skapades 2006 som ett resultat av sökandet efter sätt att övervinna imatinibs ineffektivitet vid kronisk myeloid leukemi. Läkemedlet fick sitt namn för att hedra en av utvecklarna, kemisten Jagabandu Das [3] .
Sedan 2012 finns läkemedlet med i Vital and Essential Drug List .
Den molekylära mekanismen bakom utvecklingen av maligniteter mot vilka dasatinib är effektivt är följande. Som ett resultat av kromosomal translokation bildas den chimära genen BCR-ABL , som kodar för produktionen av det chimära tyrosinkinaset BCR-ABL. Till skillnad från det normala ABL-kinaset verkar det strukturellt förändrade BCR-ABL-kinaset vara permanent aktiverat. Konsekvensen av denna konstanta aktivitet är accelererad cellproliferation och undvikande av apoptos - det vill säga cellen förvärvar egenskaperna hos en tumörcell.
Dasatinib är ett läkemedel mot cancer, en hämmare av proteintyrosinkinaser . Dasatinib vid nanomolära koncentrationer hämmar följande tyrosinkinaser: BCR-ABL , SRC-familjens kinaser (SRC, LCK, YES, FYN), c-KIT, EPHA2, PDGFRβ och BTK [4] . Modellering har visat att dasatinib binder till många former av ABL-kinas. In vitro är dasatinib aktivt mot både känsliga och resistenta leukemicellinjer mot imatinib. Dasatinib hämmar tillväxten av kronisk myeloid leukemi och BCR-ABL-positiva akut lymfoblastisk leukemicellinjer. Under testförhållanden övervann dasatinib resistens mot imatinib associerad med mutationer i BCR-ABL-kinaset, aktivering av alternativa signalvägar , inklusive SRC-familjekinaser (LYN, NSC), och överuttryck av ABCB1- läkemedlets multiresistensgen (dvs. med resistens mot två eller fler droger). Baserat på en jämförande bedömning av graden av undertryckande av den biokemiska aktiviteten av vildtyp (icke-mutant) BCR-ABL-tyrosinkinas och undertryckandet av tillväxten av Ph-positiva celler, visades det att dasatinib i kultur var 325 gånger mer aktiv än imatinib och 16 gånger mer aktiv än nilotinib. Studien av beroendet av effekten av dasatinib på typen av BCR-ABL-mutationer bekräftade dess höga effekt i de flesta av dem. .
Läkemedlet är avsett för användning i:
Tabletterna ska sväljas hela. Dosen och behandlingsförloppet med läkemedlet beror på sjukdomen och dess natur, om nödvändigt utförs symptomatisk terapi. Äldre patienter behöver inte ändra dosen av läkemedlet.
CYP3A4-hämmare (t.ex. ketokonazol , itrakonazol , erytromycin , klaritromycin , atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromycin ) kan öka plasmakoncentrationerna av dasatinib . Sådana kombinationer bör undvikas, vid samtidig administrering bör dosen av dasatinib minskas med 20–40 mg/dag. CYP3A4 -inducerare kan minska plasmakoncentrationerna av dasatinib. Patienter som får CYP3A4-inducerare (t.ex. dexametason , fenytoin , karbamazepin , rifampicin , fenobarbital ) bör ges läkemedel med mindre förmåga att inducera detta enzym . Snävt terapeutiskt fönster CYP3A4-substrat såsom alfentanil, astemizol , terfenadin, cisaprid, cyklosporin , fentanyl , pimozid , kinidin , sirolimus , takrolimus och ergotderivat ( ergotamin , dihydroergotamin ska användas vid behandling med kativering av patienter).
Johannesört (Hypericum perforatum) kan orsaka en minskning av plasmakoncentrationerna av dasatinib, därför bör preparat som innehåller denna ört inte förskrivas under behandling med dasatinib . Samtidig användning av dasatinib och antacida rekommenderas inte. Om nödvändigt ska antacida tas minst 2 timmar före eller 2 timmar efter intag av dasatinib. På grund av långvarig dämpning av saltsyrautsöndringen när du tar histamin H2-receptorblockerare och protonpumpshämmare (till exempel famotidin och omeprazol ) , är en minskning av koncentrationen av dasatinib möjlig. Samtidig användning av dessa läkemedel och dasatinib rekommenderas inte.
Det finns en beskrivning av ett fall av överdos av dasatinib (280 mg) hos en patient med kronisk myeloid leukemi, som inte åtföljdes av kliniska symtom och laboratorieavvikelser. Behandling: observation, vid behov - symptomatisk terapi.
Bestämning av frekvensen av biverkningar: ofta (≥1% - <10%); ibland (≥0,1% - <1%). Från matsmältningssystemet : ofta - diarré , illamående , kräkningar , förstoppning , smärta i bukhålan, inflammation i slemhinnorna (inklusive mukosit/ stomatit ), gastrit , kolit , enterokolit , fissurer i anus, dysfagi ; ibland - esofagit , sår i övre mag- tarmkanalen , tarmobstruktion , pankreatit , kolecystit , hepatit , kolestas, ökad aktivitet av transaminaser, bilirubinnivåer , ascites .
Från andningsorganen : ofta - lunginfiltrat, lunginflammation , astma , lungödem , pleurautgjutning, hosta , andnöd ; ibland - bronkospasm , akut andnödsyndrom , retikulär asfyxi .
Från sidan av det centrala nervsystemet : ofta smakperversion , dåsighet , svimning , tremor , kramper ; ibland - amnesi , cerebrovaskulär olycka , övergående ischemiska störningar, reversibelt bakre leukoencefalopatisyndrom.
Från det hemopoietiska systemet : ofta - trombocytopeni , anemi , neutropeni; ibland - minskad koagulation , erytroblastopeni.
Från muskuloskeletala systemet visar det sig som myosit , muskelsvaghet, muskelstelhet; ibland - tendinit, rabdomyolys .
Från sidan av det kardiovaskulära systemet : ofta - hjärtklappning , angina pectoris , kardiomegali, hjärtinfarkt , värmevallningar , sänkning eller ökning av blodtrycket ; ibland - perikardit , ventrikulär takykardi , akut koronarsyndrom, myokardit , förlängning av QTcF-intervallet på EKG .
Från urinvägarna : ofta - frekvent urinering, njursvikt ; ibland - proteinuri .
Från reproduktionssystemet : ofta - gynekomasti ; ibland - menstruella oregelbundenheter , minskad libido .
Från sinnena : ofta - konjunktivit , torra ögon , tinnitus , yrsel . Dermatologiska reaktioner: ofta - vätskeretention (ytligt ödem ), alopeci , torr hud, akne , urtikaria , dermatit (inklusive eksem ), ljuskänslighet , nagelförändringar , pigmenteringsstörningar ; ibland - ulcerösa hudskador, akut febril neutrofil dermatos , bullös dermatos, palmoplantar erytrodysestesisyndrom. På laboratorieparametrarnas sida: ofta - en ökning av CPK- aktivitet , en ökning av troponinnivåer , hyperurikemi (tumörlyssyndrom); ibland - hypoalbuminemi, försämrad trombocytaggregation , hypokalcemi, hypofosfatemi.
Andra: ofta - svaghet , herpetisk infektion , sepsis (inklusive dödlig); ibland - överkänslighet.
Läkemedlet bör användas med försiktighet till patienter med leverinsufficiens .
Allvarlig (NCI CTC grad 3 och 4) trombocytopeni , anemi och neutropeni har rapporterats med dasatinib. Dessa reaktioner registreras oftare hos patienter med framskriden fas av kronisk myeloid leukemi eller akut lymfatisk leukemi med positiv Philadelphia-kromosom än hos patienter med kronisk fas av kronisk myeloisk leukemi. Ett fullständigt blodvärde (CBC) bör utföras varje vecka under de första 2 månaderna av behandlingen och sedan en gång i månaden eller oftare enligt klinisk indikation. Benmärgssuppression är vanligtvis reversibel och går över med tillfälligt utsättande eller dosreduktion.
De flesta fall av blödning under användning av läkemedlet var förknippade med svår trombocytopeni . Allvarliga hjärnblödningar , inklusive dödliga sådana, har rapporterats hos mindre än 1 % av patienterna som behandlats med dasatinib. Allvarlig gastrointestinal blödning observerades hos 4 % av patienterna; krävde vanligtvis tillfälligt uttag av läkemedlet och blodtransfusioner . Andra allvarliga blödningar rapporterades hos 2 % av patienterna.
Vätskeretention kan uppstå när du tar dasatinib. Allvarlig vätskeretention rapporterades hos 7 % av patienterna, inklusive allvarliga pleurala och perikardiella utgjutningar hos 4 % respektive 1 % av patienterna. Svår ascites och generaliserat ödem utvecklades hos mindre än 1 % av patienterna. Allvarligt lungödem rapporterades hos 1 % av patienterna. Med uppkomsten av andnöd eller torr hosta är röntgenkontroll av bröstorganen nödvändig . Vätskeretention lindras vanligtvis med underhållsbehandling inklusive diuretika eller en kort kur med kortikosteroider . Allvarlig pleurautgjutning krävde syrgasbehandling och toracocentes.
Dasatinib ska användas med försiktighet till patienter med eller riskerar att få QT-förlängning ( hypokalemi , hypomagnesemi , medfödd långt QT-syndrom, antiarytmika och andra läkemedel som kan förlänga QT-intervallet, tidigare behandling med höga doser av antracykliner). Hypokalemi och hypomagnesemi bör korrigeras innan dasatinib administreras.
En ökning av transaminasaktivitet eller grad 3 eller 4 bilirubin och hypokalcemi och grad 3 eller 4 hypofosfatemi observerades oftare hos patienter med en myeloid eller lymfoid blast krisfas av kronisk myeloisk leukemi och akut lymfoblastisk leukemi med positiv Philadelphia-kromosom. Normalisering av transaminasaktivitet och/eller bilirubinnivåer inträffade vanligtvis efter en dosreduktion av läkemedlet eller ett uppehåll i behandlingen. Lindring av grad 3 eller 4 hypokalcemi observerades med orala kalciumpreparat.
Dasatinib finns som 20, 50 och 70 mg tabletter förpackade i polyetenflaskor och kartonger. Tabletter, filmdragerade vita eller nästan vita, runda, bikonvexa, märkta "BMS" på ena sidan och koden "528" på den andra. Hjälpämnen: laktosmonohydrat, mikrokristallin cellulosa, hyprolos, natriumkroskarmellos, magnesiumstearat, Opadry white (titandioxid, hypromellos-6cP, makrogol 400). Läkemedelsförpackningen innehåller en behållare med ett torkmedel, på vilken en ritning och en varningsetikett är applicerad. Öppna inte torkmedelsbehållaren; Ta inte innehållet i behållaren oralt.