Takrolimus

Den aktuella versionen av sidan har ännu inte granskats av erfarna bidragsgivare och kan skilja sig väsentligt från versionen som granskades den 14 juni 2021; kontroller kräver 5 redigeringar .
Takrolimus
Kemisk förening
Grov formel C44H69NO 12 _ _ _ _
CAS 104987-11-3
PubChem 445643
drogbank 00864
Förening
Klassificering
ATX L04AD02 , D11AH01
Administreringsmetoder
oral och intravenös infusion
 Mediafiler på Wikimedia Commons

Takrolimus ( Tacrolimus ) är ett immunsuppressivt läkemedel som produceras av aktinomyceten Streptomyces tsukubaensis . Öppnades 1987 i Japan av T. Goto, T. Kino och H. Hatanaka.

Takrolimus liknar ciklosporin i immunsuppressiva effekter . Liksom det är det en immunofilinagonist . Takrolimus är mer aktivt än ciklosporin och mer effektivt vid lägre doser. Transplantatavstötningsreaktioner på bakgrund av immunsuppressiv terapi, inklusive takrolimus, är mindre vanliga än på bakgrund av terapi, inklusive ciklosporin, och är lättare, bättre mottagliga för lindring.

Takrolimus finns på listan över viktiga och nödvändiga läkemedel .

Handelsnamn

Prograf, Fujimitsin. Protopic (salva för utvärtes bruk). Advagraf (långverkande kapslar).

Farmakodynamik

På molekylär nivå medieras effekterna av takrolimus genom bindning till det cytosoliska proteinet FKBP12 , som är ansvarigt för den intracellulära ackumuleringen av läkemedlet. FKBP12 -takrolimus- komplexet binder specifikt och kompetitivt till och hämmar calcineurin , vilket resulterar i kalciumberoende hämning av T-cells signaltransduktionsvägar , vilket förhindrar transkription av en diskret grupp av lymfokingener.

Takrolimus är ett mycket aktivt immunsuppressivt läkemedel: det hämmar bildningen av cytotoxiska lymfocyter , som huvudsakligen är ansvariga för transplantatavstötning , minskar T- cellsaktivering , T-hjälparberoende B-cellsproliferation , såväl som bildningen av lymfokiner (som t.ex. interleukin -2 , -3 och y -interferon ), uttryck av interleukin-2-receptorn.

Farmakokinetik

Absorption

Takrolimus absorberas från mag-tarmkanalen , där det huvudsakliga absorptionsstället är det övre mag-tarmkanalen.

Koncentrationer ( Cmax ) av takrolimus i blodet når en topp efter cirka 1-3 timmar. Hos vissa patienter absorberas läkemedlet kontinuerligt under en lång period, vilket ger en relativt platt absorptionsprofil.

De genomsnittliga absorptionsparametrarna är följande:

befolkning Dosering
(mg/kg/dag) 		C max
(ng/ml) 		t max
(timme) 		Biotillgänglighet
(%)
Vuxen levertransplantation
(jämviktskoncentration) 		0,30 74,1 3.0 21,8 (±6,3)
Barnlevertransplantation
(jämviktskoncentration) 		0,30 37,0 (±26,5) 2,1 (±1,3) 25 (±20)

Efter oral administrering (0,30 mg/kg/dag) av läkemedlet till levertransplanterade patienter uppnåddes steady-state-koncentrationer av takrolimus hos de flesta patienter inom 3 dagar.

Hos stabila levertransplantationspatienter reducerades biotillgängligheten av takrolimus genom oral administrering av läkemedlet efter en måttligt fet måltid. Det var också en minskning av arean under den farmakokinetiska kurvan (27 %), en minskning av den maximala koncentrationen av C max (50 %) och en ökning av t max (173 %) i helblod. Med samtidig användning av läkemedlet med mat minskade hastigheten och graden av absorption av takrolimus.

Gallutsöndring påverkar inte absorptionen av takrolimus.

Det finns en stark korrelation mellan arean under den farmakokinetiska kurvan och läkemedlets dalnivåer i helblod vid steady state, därför kan övervakning av läkemedlets dalnivåer i blodet tjäna till att adekvat bedöma läkemedlets systemiska exponering.

Distribution

Fördelningen av takrolimus efter intravenös administrering av läkemedlet till människor är bifasisk. I den systemiska cirkulationen binder takrolimus i hög grad till erytrocyter . Helblodsfördelningsförhållandet för plasmakoncentrationer är cirka 20:1. I plasma binder läkemedlet i stor utsträckning (> 98,8%) till proteiner, främst med serumalbumin och α-1- syraglykoprotein .

Takrolimus distribueras brett i kroppen. Jämviktsdistributionsvolymen baserat på plasmakoncentrationer är cirka 1300 L (friska frivilliga). Motsvarande siffra baserat på helblod är i genomsnitt 47,6 liter.

Takrolimus är ett läkemedel med låg clearance. Hos friska frivilliga var det genomsnittliga totala clearance, mätt med läkemedelskoncentrationer i helblod, 2,25 l/h. Hos vuxna patienter med lever- och njurtransplantationer var värdena för denna parameter 4,1 l/h respektive 6,7 l/h. Hos barn med en levertransplantation är värdet av total clearance cirka 2 gånger högre än hos vuxna patienter med en levertransplantation.

Halveringstiden för takrolimus är lång och varierande. Hos friska frivilliga är den genomsnittliga halveringstiden i helblod cirka 43 timmar. Hos vuxna patienter och barn med levertransplantationer är halveringstiden i genomsnitt 11,7 timmar respektive 12,4 timmar, jämfört med 15,6 timmar hos vuxna patienter med njurtransplantation .

Metabolism

Vid användning av in vitro- modeller identifierades 8 metaboliter , bland vilka endast en har signifikant immunsuppressiv aktivitet.

Takrolimus metaboliseras i stor utsträckning av hepatiskt mikrosomalt cytokrom P-4503A4 isonzym (CYP3A4).

Utsöndring

Efter intravenös och oral administrering av 14C-märkt takrolimus utsöndrades det mesta av det radiomärkta läkemedlet i feces. Cirka 2 % utsöndras i urinen. Mindre än 1 % av oförändrad takrolimus upptäcktes i urin och feces, vilket tyder på att takrolimus är nästan fullständigt metaboliserat före eliminering. Den huvudsakliga elimineringsvägen är galla .

Indikationer

Förebyggande och behandling av avstötning av benmärg, lever , njure och hjärttransplantat , inklusive de som är resistenta mot vanliga immunsuppressiva behandlingsregimer.

Takrolimus är en empirisk behandling för kortikosteroidrefraktära fall av autoimmun hepatit och behöver ytterligare studier av säkerhetsprofilen och indikationer för behandling [1] .

Kontraindikationer

Känd överkänslighet mot takrolimus eller andra makrolider .

Resultaten av prekliniska och humana studier tyder på att takrolimus kan passera placentan . Eftersom läkemedlets säkerhet hos gravida kvinnor inte har fastställts tillräckligt, bör detta läkemedel inte förskrivas till gravida kvinnor, såvida inte nyttan av behandlingen motiverar den potentiella risken för fostret.

Resultaten av prekliniska och humana studier tyder på att takrolimus utsöndras i bröstmjölk . Eftersom en oönskad effekt på nyfödda barn inte kan uteslutas , bör kvinnor som tar läkemedlet inte amma sitt barn.

Administreringsväg och doser

Takrolimus kan användas antingen oralt eller intravenöst. I form av lösningar kan det administreras genom en nasogastrisk sond. Den kan också appliceras externt i form av en salva.

Doseringen av takrolimus bör justeras beroende på patientens individuella behov, med hänsyn till resultaten av övervakningen av läkemedlets nivåer i patientens blod.

Det rekommenderas att dela upp den dagliga orala dosen av läkemedlet i två doser (till exempel på morgonen och på kvällen). För att uppnå maximal absorption bör läkemedlet tas på fastande mage (fastande) eller minst 1 timme eller 2-3 timmar efter en måltid med en vätska (helst vatten).

Dosrekommendationer för levertransplantation

Primär immunsuppression  - vuxna. Oral takrolimusbehandling bör inledas med en dos på 0,10–0,20 mg/kg/dag i uppdelade doser (t.ex. morgon och kväll). Användningen av läkemedlet bör börja cirka 12 timmar efter avslutad operation. Om patientens tillstånd inte tillåter att läkemedlet tas oralt, bör intravenös behandling påbörjas med en dos på 0,01-0,05 mg / kg / dag, administrering av läkemedlet som en intravenös infusion under 24 timmar.

Primär immunsuppression  - barn. Den initiala dosen av läkemedlet för oral administrering på 0,30 mg / dag ska delas upp i två doser (till exempel på morgonen och på kvällen). Om patientens kliniska tillstånd inte tillåter honom att ta läkemedel genom munnen, bör intravenös behandling påbörjas med en dos på 0,05 mg / dag, som en intravenös infusion i 24 timmar.

Stödjande omsorg för vuxna och barn. Under underhållsbehandling minskas vanligtvis dosen av takrolimus. I vissa fall är det möjligt att avbryta samtidig immunsuppressiv behandling, vilket lämnar takrolimus som den primära monoterapin. Förbättring av patientens tillstånd efter transplantation kan förändra farmakokinetiken för takrolimus, och det kommer att finnas ett behov av att justera dosen av läkemedlet. För att uppnå liknande blodnivåer av läkemedlet kräver barn vanligtvis doser 1,5-2 gånger högre än vuxna doser.

Behandling av avstötning - vuxna och barn. Behandling av avstötningsepisoder kräver användning av högre doser takrolimus i kombination med ytterligare kortikosteroidbehandling och korta kurer med mono/polyklonala antikroppar. Om tecken på toxicitet noteras kan en dosreduktion av takrolimus krävas.

Äldre patienter. För närvarande finns det inga bevis för behovet av att justera dosen av läkemedlet för äldre patienter.

Övergång från cyklosporinbehandling . Samtidig användning av ciklosporin och takrolimus kan öka eliminationsperioden för ciklosporin och öka de toxiska effekterna. Därför bör försiktighet iakttas när patienter byter från behandling med ciklosporin till takrolimus. Behandling med takrolimus bör påbörjas efter utvärdering av patientens blodnivåer av ciklosporin och patientens kliniska tillstånd. Användningen av läkemedlet bör skjutas upp i närvaro av förhöjda nivåer av ciklosporin i patientens blod. I praktiken påbörjades takrolimusbehandling 12–24 timmar efter avslutad behandling med ciklosporin. Behandlingen bör initieras med den initiala orala dosen som rekommenderas för primär immunsuppression i ett givet allotransplantat (både hos vuxna och pediatriska patienter). Efter överföringen av patienten är det nödvändigt att fortsätta att övervaka nivåerna av ciklosporin i patientens blod på grund av risken för störningar i clearance av ciklosporin.

Rekommendationer för att uppnå den erforderliga koncentrationsnivån av läkemedlet i helblod

I den tidiga perioden efter operationen bör miniminivåer av takrolimus i helblod övervakas. När det administreras oralt, för att bestämma miniminivåerna av läkemedlet i blodet, är det nödvändigt att ta blodprover 12 timmar efter att du tagit läkemedlet, omedelbart före nästa dos. Frekvensen av blodläkemedelsövervakning bör bero på kliniska behov. Eftersom takrolimus är ett läkemedel med låg clearance kan det ta flera dagar innan dosjusteringar görs innan förändringar i blodnivåerna blir uppenbara. Minimala blodnivåer av läkemedlet bör övervakas ungefär två gånger i veckan under den tidiga perioden efter transplantation och sedan regelbundet under underhållsbehandling. Det är också nödvändigt att övervaka miniminivåerna av takrolimus i blodet efter att ha ändrat dosen av läkemedlet, ändrat den immunsuppressiva regimen eller efter samtidig administrering med läkemedel som kan påverka koncentrationen av takrolimus i helblod.

Resultaten av analysen av kliniska studier tyder på att de flesta patienter kan behandlas framgångsrikt om de lägsta blodnivåerna av takrolimus hålls under 20 ng/ml.

I klinisk praxis, under den tidiga perioden efter transplantation, har dalnivåerna av helblodsläkemedel typiskt varierat från 5-20 ng/ml hos levertransplantationsmottagare och 10-20 ng/ml hos njurtransplanterade patienter. Därför bör blodkoncentrationerna av läkemedlet under underhållsbehandling vara 5-15 ng / ml, både hos levertransplanterade och njurtransplanterade.

Biverkning

Många av biverkningarna är reversibla och/eller minskar med dosreduktion. Vid oral administrering är förekomsten av biverkningar lägre än vid intravenös administrering.

Reaktionerna listas nedan i fallande ordning, beroende på utvecklingsfrekvensen:

Mycket ofta
(>1/10) 		Ofta
(>1/100, <1/10) 		Inte ofta
(>1/1000, <1/100) 		Sällsynt
(>1/10000, <1/1000) 		Mycket sällsynt
(<1/10000)
Det kardiovaskulära systemet hypertoni hypotoni , takykardi , hjärtarytmier , ledningsstörningar, tromboemboliska och ischemiska manifestationer , angina pectoris , kärlsjukdom EKG- avvikelser , hjärtinfarkt , hjärtsvikt , chock , myokardhypertrofi , hjärtstillestånd
Sjukdomar i mag-tarmkanalen och levern diarré och illamående och/eller kräkningar gastrointestinal dysfunktion (t.ex. dyspepsi ), onormala leverenzymnivåer, buksmärtor, förstoppning , förändringar i vikt och aptit, inflammation och sår i mag-tarmkanalen, gulsot , sjukdomar i gallvägarna och gallblåsan ascites , tarmobstruktion ( ileus ), skada på levervävnad, pankreatit leversvikt
Blod och lymfsystemet anemi , leukopeni , trombocytopeni , blödning , leukocytos , koagulationsrubbningar insufficiens i det hematopoetiska systemet, inklusive pancytopeni , trombolytisk mikroangiopati
njurar nedsatt njurfunktion (t.ex. ökat serumkreatinin ) njurskada, njursvikt proteinuri
Metabolism och elektrolyter hyperglykemi , hyperkalemi , diabetes mellitus hypomagnesemi , hyperlipidemi , hypofosfatemi , hypokalemi , hyperurikemi , hypokalcemi , acidos , hyponatremi , hypovolemi , andra elektrolytobalanser, uttorkning hypoproteinuri , hyperfosfatemi , ökat amylas , hypoglykemi
Muskuloskeletala systemet konvulsioner myasthenia gravis , sjukdomar i lederna
Nervsystemet, sinnesystemet tremor , huvudvärk , sömnlöshet känselrubbningar (t.ex. parestesi ), synstörningar , förvirring , depression , yrsel, agitation, neuropati , kramper , bristande koordination, psykos , ångest , nervositet , sömnstörning , nedsatt medvetande, känslomässig labilitet , hörselnedsättning , hörselnedsättning , hörselnedsättning , högt blodtryck , ögonsjukdom , minnesförlust , grå starr , talstörningar , förlamning , koma , dövhet blindhet
Andningssystem respiratorisk dysfunktion ( andnöd ), pleurautgjutning atelektas , bronkospasm
Läder klåda, håravfall , utslag , svettning , akne , ljuskänslighet hirsutism Lyells syndrom Stevens-Jones syndrom
Blandade manifestationer lokaliserad smärta (som artralgi ) feber, perifert ödem , asteni , urineringsstörningar svullnad och andra störningar i könsorganen hos kvinnor

Neoplasmer . Patienter som får immunsuppressiv terapi löper ökad risk för maligniteter . Vid användning av takrolimus noterades utveckling av både benigna och maligna tumörer, inklusive utveckling av Epstein-Barr-associerade (EBV) lymfoproliferativa sjukdomar och hudcancer.

Överkänslighetsreaktioner . Allergiska reaktioner har noterats hos patienter som tar takrolimus .

Infektioner . Hos patienter som tar takrolimus, som vid behandling av andra immunsuppressiva läkemedel, ökar risken för att utveckla infektionssjukdomar (virala, bakteriella, svampar, protozoer). Förloppet av tidigare diagnostiserade infektionssjukdomar kan förvärras.

Andra biverkningar . I sällsynta fall har utvecklingen av ventrikulär hypertrofi eller hypertrofi i hjärtats interventrikulära septum, rapporterad som kardiomyopati , observerats . I de flesta fall var dessa manifestationer reversibla och utvecklades främst hos barn hos vilka de lägsta blodkoncentrationerna av takrolimus vida översteg de rekommenderade maximala nivåerna. Andra faktorer som ökar risken för att utveckla dessa kliniska tillstånd var: redan existerande hjärtsjukdom, kortikosteroidanvändning , högt blodtryck , njur- eller leverdysfunktion , infektioner, överskott av vätska i kroppen och ödem.

Liksom med andra potentiella immunsuppressiva läkemedel har EBV-lymfoproliferativa störningar rapporterats hos patienter som behandlats med takrolimus. Hos patienter som har bytt till takrolimusbehandling kan detta bero på överdriven immunsuppression innan detta läkemedel påbörjas. Patienter som har bytt till takrolimus ska inte behandlas med antilymfocytbehandling. Mycket unga EBV-seronegativa barn (under 2 år) har en ökad risk att utveckla lymfoproliferativa sjukdomar (i denna grupp av patienter krävs EBV-serologi innan takrolimus påbörjas).

Överdosering

Klinisk erfarenhet av behandling av överdosering är begränsad. Flera fall av oavsiktlig överdosering har noterats, med symtom som observerats: darrningar , huvudvärk , illamående , kräkningar , infektioner, urtikaria , letargi , ökad ureakväve i blodet och ökade serumkreatininkoncentrationer , ökade nivåer av alaninaminotransferas .

Det finns ingen specifik motgift mot takrolimus. Om en överdos har utvecklats bör vanliga lindrande åtgärder vidtas och symtomatisk behandling bör utföras.

På grund av hög molekylvikt, dålig vattenlöslighet och hög erytrocyt- och plasmaproteinbindning förväntas dialys inte vara effektivt vid överdosering av takrolimus. Hos utvalda patienter med mycket höga plasmanivåer av läkemedlet har hemofiltrering och diafiltrering varit effektiva för att sänka toxiska läkemedelskoncentrationer. I fall av utveckling av förgiftning efter oral administrering av läkemedlet kan magsköljning och/eller när du tar enterosorbenter ( aktiverat kol ) hjälpa.

Interaktion med andra läkemedel

Farmakokinetiska interaktioner

Takrolimus metaboliseras i stor utsträckning av levermikrosomalt cytokrom P450 isoenzym 3A4 ( CYP3A4 ). Samtidig användning av läkemedel eller växtbaserade preparat som hämmar eller inducerar CYP3A4 kan störa metabolismen av takrolimus och därmed påverka metabolismen av dessa läkemedel (t.ex. kortison , testosteron ).

Takrolimus är till stor del bundet till plasmaproteiner. Man bör överväga möjliga interaktioner med andra läkemedel som har hög affinitet för blodproteiner (t.ex. icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel , orala antikoagulantia eller orala antidiabetika )

Farmakodynamiska interaktioner

Samtidig användning av takrolimus med läkemedel som har nefrotoxiska eller neurotoxiska effekter kan öka nivån av toxicitet (till exempel aminoglykosider , gyrasinhibitorer (DNA typ II topoisomeras), co-trimoxazol , icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel , ganciklovir och acyklovir ).

Eftersom takrolimusbehandling kan åtföljas av utveckling av hyperkalemi eller kan förvärra redan existerande hyperkalemi, bör överskott av kaliumintag eller användning av kaliumsparande diuretika (t.ex. amilorid , triamteren eller spironolakton) undvikas.

Kliniskt viktiga interaktioner

Interaktionerna mellan takrolimus och samtidig medicinering som anges nedan har observerats vid klinisk användning. Läkemedel markerade med en asterisk kräver en dosändring av takrolimus hos nästan alla patienter, andra kan kräva dosjustering i vissa fall.

Läkemedel som ökar blodnivåerna av takrolimus:

Läkemedel som sänker blodnivåerna av takrolimus:

Metylprednisolon har visat sig både öka och minska plasmanivåerna av takrolimus.

En ökning av nefrotoxicitet har observerats efter användning av något av följande läkemedel i kombination med takrolimus:

Takrolimus ökade blodnivåerna av fenytoin . Halveringstiden för ciklosporin ökade också vid samtidig administrering med takrolimus, och synergistiska/additiva effekter kunde utvecklas. Av dessa skäl rekommenderas inte kombinerad användning av ciklosporin och takrolimus när det ges till patienter som tidigare har fått ciklosporin.

Andra interaktioner

Vacciner kan vara mindre effektiva vid användning av takrolimus och levande försvagade vacciner bör undvikas.

Interaktion med mat . Grapefruktjuice har visat sig öka blodnivåerna av takrolimus genom att hämma CYP3A4- aktiviteten .

Potentiella interaktioner

Baserat på resultaten från in vitro-studier kan följande substanser betraktas som potentiella hämmare av CYP3A4 : bromokriptin , kortison , dapson , ergotamin , gestoden , lidokain , mefenytoin , mikonazol , midazolam , nilvadipin , poretomilidin , vera , olivenidin , vera . Ämnen som inducerar CYP3A4 : karbamazepin , metamizol och isoniazid .

Takrolimus kan störa metabolismen av steroida preventivmedel , därför bör särskild uppmärksamhet ägnas åt beslutet om åtgärder för att skydda mot graviditet.

Takrolimus kan orsaka syn- och neurologiska störningar som påverkar förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Interaktionen kan öka vid samtidig användning av läkemedlet med alkohol .

Som med andra immunsuppressiva läkemedel, på grund av den potentiella risken för att utveckla maligna förändringar i huden, bör exponeringen för solljus och UV-strålning begränsas genom att skydda huden med kläder och använda krämer med hög skyddsfaktor.

Under den inledande perioden efter transplantationen bör rutinmässig övervakning av följande parametrar utföras: blodtryck, EKG, neurologiskt och oftalmiskt tillstånd, fastande blodsockernivåer, elektrolyter (särskilt kalium), lever- och njurfunktion, CBC-parametrar, koagulationsparametrar och bestämningar blodplasmaproteiner.

Länkar

Anteckningar

  1. ↑ Immunsuppressiv terapi för autoimmun hepatit (otillgänglig länk) . Medicin av Altai. Hämtad 17 augusti 2011. Arkiverad från originalet 5 mars 2016. 
 Immunsuppressiva medel
  Gå till Wikidata-objektet  Ordböcker och uppslagsverk
I bibliografiska kataloger