| Actinomycin D | |
|---|---|
| Dactinomycin | |
| Kemisk förening | |
| IUPAC | 2-amino- N,N'- bis[( 6S,9R,10S , 13R , 18aS ) -6,13 -diisopropyl-2,5,9-trimetyl - 1,4,7,11 , 14-pentaoxohexadekahydro-1H- pyrrolo [2,1- i ][1,4,7,10,13]oxatetraazacyklohexadecin-10-yl]-4,6-dimetyl-3-oxo-3H- fenoxazin -1, 9-dikarboxamid |
| Grov formel | C62H86N12O16 _ _ _ _ _ _ _ |
| Molar massa | 1255,42 g/mol |
| CAS | 50-76-0 |
| PubChem | 2019 |
| drogbank | APRD00124 |
| Förening | |
| Klassificering | |
| ATX | L01DA01 |
| Farmakokinetik | |
| Plasmaproteinbindning | 5 % |
| Halveringstid | 36 timmar |
| Doseringsformer | |
| koncentrat till infusionsvätska, lösning, lyofilisat till injektionsvätska , lösning | |
| Andra namn | |
| Dactinomycin, Cosmegen | |
| Mediafiler på Wikimedia Commons | |
Dactinomycin ( aktinomycin D ) är ett antibiotikum som produceras av bakterien Streptomyces antibioticus och används som cellgift vid behandling av vissa cancerformer . Det första antibiotikumet som visade sig ha antitumöraktivitet. [ett]
Toxiciteten av aktinomycin D utesluter dess användning som ett lämpligt antibiotikum för behandling av infektionssjukdomar.
Sedan 2012 har daktinomycin exkluderats från Vital and Essential Drug List .
1940 isolerade Zelman Waksman och Harold Woodruff ett antibiotikum från Streptomyces antibioticus , som senare fick namnet aktinomycin A. Det visade sig senare att denna mikroorganism producerar en mängd olika aktinomycinantibiotika (omkring 100 av dem har beskrivits totalt). Strukturen av aktinomycin D-molekylen etablerades 1957 [2] På 60-70-talet av XX-talet genomfördes en fullständig syntes av några representanter för aktinomyciner (inklusive aktinomycin D) [3] [4] . I mitten av 80-talet av XX-talet etablerades en mekanism för manifestationen av dess biologiska aktivitet av denna förening [5] .
Till utseendet är aktinomyciner orangeröda fint kristallina ämnen. Ljuskänslig (sönderfaller i ljuset). Smältpunkt - 235-250 0 C (aktinomycin D - 235,5-236,6 0 C). Smältning åtföljs av långsam termisk nedbrytning (de sönderdelas helt över 250 0 С). Vällösligt i bensen , aceton , kloroform , etylacetat , DMSO . Måttligt i etanol . Olösligt i vatten [6] .
Aktinomyciner är aktinocin (2-amino-4,6-dimetyl-3-oxofenoxazin-1,9-dikarboxylsyra) acylerat med cyklopentapeptider. Pentapeptidcyklerna är slutna mellan hydroxigruppen i L-treonin och karboxylgruppen i N-metyl-L-valin. Mångfalden av aktinomyciner beror på skillnader i aminosyrasammansättningen av pentapeptidcykler och aminosyrasekvensen i dem. Oftast innehåller de: L-treonin, N-metyl-L-valin, sarkosin , L-prolin , D-valin , D-alloisoleucin, L- hydroxiprolin [6] .
Aktinomyciner erhålls genom industriell odling av aktinomycetproducerande stammar . Som regel producerar producentstammar blandningar av aktinomyciner, vars sammansättning beror inte bara på egenskaperna hos själva stammen utan också på näringsmediets natur och odlingstiden. Antibiotika extraheras från odlingsmediet med organiska lösningsmedel och isoleras individuellt genom preparativ kromatografi . Dactinomycin erhålls genom odling av Actinomyces parvullus [6] .
Hämmar cellproliferation genom att bilda ett stabilt komplex med DNA och störa DNA-beroende RNA -syntes ( transkription ). Under DNA-bindning infogas den plana (fenoxazin) delen av antibiotikummolekylen ( interkaleras ) mellan de parallella planen av DNA-basparen. Stabiliteten hos det resulterande komplexet (på grund av hydrofoba interaktioner ) ökas av peptidlaktoner , som går in i den mindre skåran i DNA-spiralen och täcker cirka 6 baspar. Som ett resultat av denna interkalering lindas DNA-spiralen delvis av (cirka 12 grader). Bindningen av aktinomycin D till DNA är reversibel, eftersom den tillhandahålls endast av icke-kovalenta interaktioner ( vätebindningar av fenoxazindelen av antibiotikamolekylen och hydrofoba interaktioner av peptiddelar med DNA), men dissociationen (sönderdelningen) av den resulterande komplexet är mycket kinetiskt långsamt, vilket i praktiken tillåter oss att betrakta bindningen som irreversibel. Bildandet av komplexet i kombination med partiell avveckling av DNA-spiralen ger en nedgång i transkriptionen, vilket återspeglas i att celldelningen stoppas [2] [5] . Den uttalade förmågan att stoppa celldelning ligger bakom användningen av daktinomycin vid cancerkemoterapi .
Eftersom strukturen på DNA-spiralen är densamma i både pro- och eukaryoter , har aktinomyciner inte en selektiv effekt på prokaryoter, vilket förhindrar deras användning som korrekt antibiotika. Det har visat sig att aktinomyciner har hög antibakteriell aktivitet mot ett brett spektrum av arter och stammar av bakterier (vid koncentrationer i odlingsmediet över 0,1 µg/ml börjar de undertrycka reproduktionen av grampositiva bakterier och över 1 µg/ ml, gramnegativa ) [6] . De har också svampdödande egenskaper [7] . Hög toxicitet ( LD 50 0,5-1,3 mg/kg kroppsvikt för möss vid intravenös administrering) [6] , manifesterad i form av olika och allvarliga biverkningar, förhindrar användningen av aktinomyciner vid behandling av infektionssjukdomar hos människor.
Binder avsevärt till vävnadsproteiner. Metaboliseras dåligt. Penetrerar inte blod-hjärnbarriären . T ½ är 36 h. Det utsöndras i gallan - 50 % oförändrat, via njurarna - 10 % oförändrat.
Wilms tumör , rabdomyosarkom , koriokarcinom (inklusive metastaserande), metastaserande icke-seminomatöst testikelkarcinom , Kaposis sarkom , Ewings tumör , melanom , pampiniformt sarkom , äggstockscancer , cancer i livmoderkroppen och/som en del av kombinationsterapin).
Immunsuppression vid organallotransplantation .
De ställs in individuellt, beroende på indikationerna och sjukdomsstadiet, tillståndet i det hematopoetiska systemet och schemat för antitumörterapi.
Illamående , kräkningar , cheilit , esofagit , ulcerös stomatit , faryngit , anorexi , dysfagi , buksmärtor, diarré , erosiva och ulcerösa lesioner i mag-tarmkanalen , proktit .
Anemi (upp till aplastisk anemi ), agranulocytos , leukopeni , trombocytopeni , pancytopeni , retikulocytopeni .
Azoospermi , amenorré .
Vävnadsnekros (med extravasation ).
Allmän sjukdomskänsla, trötthet, letargi, feber , muskelsmärta, hypokalcemi , hyperurikemi och nefropati .
Vattkoppor , herpes zoster , allvarlig leverdysfunktion , graviditet , överkänslighet mot daktinomycin. Använd inte till nyfödda och spädbarn.
Dactinomycin är kontraindicerat under graviditet . Om det behövs, bör användning under amning sluta amma . Kvinnor i fertil ålder bör använda pålitliga preventivmetoder när de tar daktinomycin. I experimentella studier har teratogena , mutagena och embryotoxiska effekter av daktinomycin avslöjats.
Behandlingen utförs under strikt övervakning av en läkare med erfarenhet av att arbeta med läkemedel mot cancer. Använd daktinomycin med försiktighet hos patienter med gikt eller nefrolitiasis (inklusive historia ).
Under behandlingsperioden är det nödvändigt att kontrollera graden av myelodepression , såväl som funktionerna i levern och njurarna , koncentrationen av urinsyra i blodplasman .
Det finns rapporter om att daktinomycin kan störa resultaten av biologiska analyser som används för att bestämma plasmakoncentrationer av antibakteriella läkemedel.
Mot bakgrund av terapin rekommenderas det inte att vaccinera patienten och hans familjemedlemmar.
När du använder daktinomycin i samband med strålbehandling är en ökning av toxiska reaktioner från mag-tarmkanalen och benmärg möjlig . Särskild försiktighet krävs vid förskrivning av daktinomycin under 2-månaders strålbehandling för högersidig Wilms-tumör, eftersom hepatomegali och ökad ASAT -aktivitet har noterats . Dactinomycin används också genom metoden isolerad perfusion och administreras ensamt eller i kombination med andra cancerläkemedel, antingen som en palliativ behandling eller som ett komplement till kirurgisk behandling. När det administreras genom perfusion har daktinomycin visat sig ge en mer effektiv tillfällig förbättring än systemisk administrering i utvalda fall.
Med samtidig användning av daktinomycin med läkemedel som har en myelotoxisk effekt är en ökning av den toxiska effekten möjlig.
I kombination med doxorubicin är det möjligt att öka den kardiotoxiska effekten.
Vid samtidig användning med urikosuriska medel ökar risken för nefropati .
| Immunsuppressiva medel | |
|---|---|