| Von Willebrand faktor | |
|---|---|
| Notation | |
| Symboler | VWF |
| ATX | B02BD10 |
| Entrez Gene | 7450 |
| HGNC | 12726 |
| OMIM | 193400 |
| RefSeq | NM_000552 |
| UniProt | P04275 |
| Övriga uppgifter | |
| Ställe | 12:e kap. , 12p13.3 |
| Information i Wikidata ? | |
Von Willebrand-faktor ( VWF ) är ett blodplasmaglykoprotein som spelar en viktig roll i hemostas , nämligen att säkerställa trombocytanslutning till området av det skadade kärlet . Den kodas av VWF -genen som finns på den 12:e kromosomen . Brist eller defekter i von Willebrand-faktor leder till utvecklingen av von Willebrands sjukdom och många andra sjukdomar, inklusive trombotisk purpura , Heides syndrom och hemolytiskt uremiskt syndrom .
von Willebrand-faktorn kodas av VWF -genen , belägen på den korta armen av den 12:e kromosomen vid lokus 13,3 (från 5 948 874 till 6 124 670 baspar ). Mer än 300 mutationer av VWF -genen är kända för att orsaka von Willebrands sjukdom [1] .
VWF är ett stort plasma multimert glykoprotein som kontinuerligt produceras som ultra-stora multimerer av endotelceller ( i Weibel-Palade kroppar ), megakaryocyter (blodplätts a-granuler) och subendotelial bindväv [2] .
VWF- monomeren är ett protein som består av 2050 aminosyrarester . Varje monomer innehåller ett antal domäner som utför specifika funktioner; bland dem är det värt att lyfta fram:
Efter syntes genomgår monomererna N-glykosylering , sätts samman till dimerer i det endoplasmatiska retikulumet och till multimerer i Golgi-apparaten genom bildandet av disulfidbryggor mellan cysteinrester . Dimerisering utförs av proteindisulfid-isomeras [3] . VWF är ett av få proteiner som bär antigener från blodgruppssystemet ABO [2] .
VWF-multimerer kan vara mycket stora, bestående av mer än 80 subenheter på 250 kDa vardera och med en massa på över 20 000 kDa . Endast stora multimerer är funktionella [2] .
Biologisk destruktion ( katabolism ) av von Willebrand-faktorn utförs huvudsakligen av enzymet ADAMTS13 - metalloproteinas , som skär VWF mellan resterna av tyrosin 842 och metionin 843 i A2-domänen. Detta leder till sönderfall av multimerer till små komponenter, som förstörs av andra peptidaser [4] .
Von Willebrand-faktor spelar en viktig roll vid trombocytbindning till vaskulära skadeställen genom att binda till andra proteiner, främst koagulationsfaktor VIII. Koagulationsfaktor VIII är associerad med VWF när den cirkulerar i blodomloppet i ett inaktivt tillstånd och bryts snabbt ned när den inte associeras med VWF. Sambandet mellan faktor VIII och VWF störs av verkan av trombin . Dessutom binder VWF till kollagen ( typ 1 alpha 1 [5] ), inklusive när det kommer i kontakt med endotelceller som ett resultat av vaskulär skada. Det har visats att det finns en kooperativ effekt i VWF-bindning till kollagen [6] . VWF binder till glykoprotein Ib när det bildar ett komplex med glykoproteinerna IX och V. Denna bindning kan ske under alla förhållanden, men den är mest potent under förhållanden med hög skjuvspänning , det vill säga när blodet rör sig snabbt i trånga kärl. Slutligen binder VWF till andra trombocytreceptorer när de aktiveras, till exempel av trombin (det vill säga när koagulationsstimulering redan har skett ) [2] .
Sålunda spelar VWF en viktig roll vid blodkoagulering (koagulering) , därför ökar dess brist eller dysfunktion blödningsbenägenheten, särskilt i vävnader där det finns en hög blodflödeshastighet i smala kärl. Under dessa förhållanden vecklas VWF ut, vilket minskar graden av blodplättsrörelse [2] . Återveckningshastigheten för A2-domänen av VWF ökar i närvaro av kalciumjoner, på grund av vilken VWF kan fungera som en skjuvspänningssensor [7] .
Ärftliga eller förvärvade defekter i von Willebrand faktor leder till von Willebrands sjukdom - hemorragisk diates av hud och slemhinnor , som uttrycks i näsblod , menorragi och gastrointestinala blödningar . Punkten för uppkomsten av mutationen bestämmer svårighetsgraden av symtomen på hemorragisk diates [8] . Det finns tre typer av von Willebrands sjukdom (I, II och III), och typ II är i sin tur uppdelad i flera undertyper. De flesta fall av von Willebrands sjukdom är ärftliga, men sjukdomen kan också förvärvas. Således är aortaklaffstenos associerad med von Willebrands sjukdom typ IIA och leder därför till gastrointestinal blödning; en sådan associerad sjukdom har kallats Heydes syndrom [9 ] .
Vid trombotisk purpura och uremiskt-hemolytiskt syndrom finns det brist på ADAMTS13-enzymet eller dess undertryckande av antikroppar . Detta leder till minskad förstörelse av ultrastora VWF-multimerer och mikroangiopatisk hemolytisk anemi , där fibrin och blodplättar ackumuleras i smala kärl , vilket orsakar kapillärnekros. Med trombotisk purpura påverkas huvudsakligen hjärnan och med uremiskt-hemolytiskt syndrom njurarna [10] .
En hög nivå av VWF i blodet är typiskt för personer som har upplevt den första ischemiska stroke som ett resultat av blodpropp. ADAMTS13 är inte associerat med detta, och den enda signifikanta genetiska faktorn vid en sådan stroke kan vara patientens blodgrupp [11] .
Faktorn är uppkallad efter den finske läkaren Erik Adolf von Willebrand (1870–1949), som 1924 beskrev en ärftlig blodsjukdom (senare känd som von Willebrands sjukdom) i flera familjer från Åland . Medlemmar av dessa familjer hade en tendens att blöda från huden och slemhinnorna (inklusive menorrangia). Även om von Willebrand inte kunde fastställa orsaken till sjukdomen, kunde han skilja den från blödarsjuka och andra former av hemorragisk diates [12] . På 1950-talet visade sig von Willebrands sjukdom bero på plasmafaktorbrist snarare än blodplättsdysfunktion, och von Willebrands faktor isolerades på 1970 -talet 2] .