| Flupirtin | |
|---|---|
| Kemisk förening | |
| IUPAC | etyl {2-amino-6-[(4-fluorbensyl)amino]pyridin-3-yl}karbamat |
| Grov formel | C15H17FN4O2 _ _ _ _ _ _ _ |
| Molar massa | 304,32 g/mol |
| CAS | 56995-20-1 |
| PubChem | 53276 |
| drogbank | 06623 |
| Förening | |
| Klassificering | |
| ATX | N02BG07 |
| Farmakokinetik | |
| Biotillgänglig | 90 % (oralt), 70 % (rektalt) [1] |
| Exkretion | 72 % av flupirtin och dess metaboliter utsöndras i urinen och 18 % i avföringen [2] |
| Andra namn | |
| Katadolon | |
| Mediafiler på Wikimedia Commons | |
Flupirtine (varumärken: "Katadolon" - det ursprungliga läkemedlet, "Nolodatak", "Ardalon") - ett läkemedel , ett icke-narkotisk analgetikum med central verkan. Den utvecklades och marknadsfördes i Europa av Asta Medica 1984 .
Enligt handlingsprincipen är det fundamentalt annorlunda än andra smärtstillande medel och icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel . Enligt utvecklaren av läkemedlet är flupirtin en selektiv aktivator av neuronala K + -kanaler . På grund av indirekt antagonism mot NMDA-receptorer , som aktiverar de nedåtgående mekanismerna för smärtmodulering och GABA -ergiska processer, har den smärtstillande , muskelavslappnande och neuroprotektiva effekter.
I februari 2018 rekommenderade Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) vid European Medicines Agency (EMA) att detta analgetikum skulle dras tillbaka från den europeiska marknaden. Enligt experter är förhållandet mellan nytta och risk för läkemedlet oacceptabelt [3] . Påståendet om ett läkemedel med en trettioårig historia av användning är baserat på ett omtest av dess levertoxicitet 2012.
Slutsatser om den ökade levertoxiciteten av flupirtin reviderades plötsligt efter 30 år på basis av en studie där medelåldern på försökspersonerna var 58,9±13,8 år, det genomsnittliga kroppsmassaindexet var 28,6±5,8 kg/m2, vilket motsvarar preobesitas. I en sex veckor lång studie var 84 personer (72 kvinnor) inblandade, dosen av flupirtin var 600 mg per dag. Av de 84 försökspersonerna hade 7 en ökning av nivån av leverenzymer. Ålder och kroppsmassaindex för dessa försökspersoner specificerades inte [4] .
Dessa studier kritiseras både i EU , där flupirtin jämförs med tillgängliga opioider , och i Ryssland , där dess levertoxicitet jämförs med paracetamols signifikant högre levertoxicitet, och med andra NSAID :s skadlighet , när det gäller mag- och hjärthändelser. [5] Från och med juni 2018 har försäljningstillstånd för läkemedel som innehåller flupirtin ännu inte återkallats och ett slutgiltigt beslut har ännu inte fattats trots 23 levertoxicitetshändelser sedan 2013 (vissa inom EU) [6] . I augusti 2018 avbröt det ryska hälsoministeriet registreringen i Ryssland av alla läkemedel som innehåller flupirtin [7] [8] [9] [10] .
Farmakologisk verkan - central smärtstillande , antispastisk .
Flupirtin tillhör en klass av läkemedelselektiva neuronala kaliumkanalöppnare ( SNEPCO ) . Enligt dess farmakologiska effekter är läkemedlet ett icke-opioid analgetikum med central verkan, vilket inte orsakar beroende och beroende, dessutom har det en muskelavslappnande och neuroprotektiv effekt. Grunden för verkan av flupirtin är aktiveringen av spänningsoberoende kaliumkanaler, vilket leder till stabilisering av neuronens membranpotential. Effekten på strömmen av kaliumjoner medieras av effekten av läkemedlet på det reglerande G-proteinsystemet . Den analgetiska effekten är baserad både på indirekt antagonism mot NMDA (N-metyl-D-aspartat)-receptorer och på moduleringen av smärtmekanismer som är förknippade med effekten på GABAergiska system.
Vid terapeutiska koncentrationer binder flupirtin inte till alfa 1 -, alfa 2 -adrenerga receptorer, serotonin 5HT 1 -, 5HT 2 receptorer, dopaminerga receptorer , bensodiazepiner , opiater , centrala muskarinerga eller nikotinerga receptorer.
Den centrala effekten av flupirtin är baserad på tre huvudeffekter:
Smärtstillande verkan
Flupirtin aktiverar (öppnar) spänningsoberoende kaliumkanaler, vilket leder till stabilisering av nervcellens membranpotential . I detta fall hämmas aktiviteten av NMDA-receptorer och som ett resultat blockaden av neuronala kalciumjonkanaler, en minskning av den intracellulära strömmen av kalciumjoner. På grund av det utvecklande undertryckandet av neuronexcitation som svar på nociceptiva stimuli, hämning av nociceptiv aktivering, realiseras en smärtstillande effekt . I detta fall hämmas tillväxten av det neuronala svaret på upprepade smärtsamma stimuli. Denna åtgärd förhindrar ökningen av smärta och dess övergång till en kronisk form, och med ett redan existerande kroniskt smärtsyndrom leder det till en minskning av dess intensitet. En modulerande effekt av flupirtin på uppfattningen av smärta genom det nedåtgående noradrenerga systemet har också fastställts.
Muskelavslappnande verkan
Den antispastiska effekten på muskler är förknippad med att blockera överföringen av excitation till motorneuroner och intermediära neuroner, vilket leder till att muskelspänningar tas bort. Denna verkan av flupirtin manifesteras i många kroniska sjukdomar åtföljda av smärtsamma muskelspasmer (muskuloskeletal smärta i nacke och rygg, artropati, spänningshuvudvärk, fibromyalgi).
Neuroprotektiv verkan
Läkemedlets neuroprotektiva egenskaper bestämmer skyddet av nervstrukturer från de toxiska effekterna av höga koncentrationer av intracellulära kalciumjoner, vilket är förknippat med dess förmåga att orsaka blockad av neuronala kalciumjonkanaler och minska den intracellulära strömmen av kalciumjoner.
Efter oral administrering absorberas läkemedlet snabbt och nästan fullständigt (90%) från mag-tarmkanalen . Upp till 75 % av den intagna dosen metaboliseras i levern med bildning av metaboliter M1 och M2. Den aktiva metaboliten M1 (2-amino-3-acetamino-6-(4-fluoro)-bensylaminopyridin) bildas som ett resultat av hydrolys av uretanstrukturen (reaktionens första fas) och efterföljande acetylering (reaktionens andra fas ). ) och ger i genomsnitt 25 % smärtstillande aktivitet av flupirtin. En annan metabolit M2 är inte biologiskt aktiv, den bildas som ett resultat av oxidationsreaktionen (1:a fasen) av p-fluorbensyl följt av konjugering (2:a fasen) av p-fluorbensoesyra med glycin.
T 1/2 av läkemedlet från blodplasma är cirka 7 timmar (10 timmar för huvudämnet och metaboliten M1), vilket är tillräckligt för att ge en smärtstillande effekt.
Koncentrationen av den aktiva substansen i blodplasman är proportionell mot dosen. Hos äldre (över 65 år), jämfört med unga patienter, finns en ökning av T 1/2 (upp till 14 timmar med en engångsdos och upp till 18,6 timmar när det tas under 12 dagar), och Cmax för läkemedel i plasma, respektive, i 2-2,5 gånger högre.
Mestadels utsöndras via njurarna (69%): 27% - oförändrad, 28% - i form av M1-metaboliten (acetylmetabolit), 12% - i form av M2-metaboliten (p-fluorohippursyra); 1/3 av den administrerade dosen utsöndras som metaboliter med okänd struktur. En liten del av dosen utsöndras från kroppen i galla och avföring .
Med försiktighet: onormal lever- och/eller njurfunktion, ålder över 65 år, hypoalbuminemi .
Biverkningar beror huvudsakligen på dosen av läkemedlet (med undantag för allergiska reaktioner). I många fall försvinner de av sig själva under eller efter behandlingen.
Förstärker effekten av alkohol, lugnande medel och muskelavslappnande medel . På grund av det faktum att flupirtin binder till proteiner bör man ta hänsyn till möjligheten av dess interaktion med andra läkemedel som tas samtidigt (till exempel acetylsalicylsyra , bensylpenicillin , digoxin , glibenklamid , propranolol , klonidin , warfarin och diazepam ), som kan vara undanträngda av flupirtin från proteinbindning, vilket kan öka deras aktivitet. Speciellt denna effekt kan uttryckas när du tar warfarin eller diazepam med flupirtin.
Med samtidig utnämning av flupirtin- och kumarinderivat rekommenderas det att regelbundet övervaka protrombinindexet för att justera dosen av kumarin i tid . Det finns inga data om interaktioner med andra antikoagulantia eller trombocythämmande medel (acetylsalicylsyra, etc.). Med samtidig användning av flupirtin med läkemedel som metaboliseras i levern krävs regelbunden övervakning av nivån av leverenzymer. Kombinerad användning av flupirtin och läkemedel som innehåller paracetamol och karbamazepin bör undvikas .
Symtom: illamående, takykardi , utmattningstillstånd , tårkänsla, förvirring, muntorrhet.
Behandling: symptomatisk ( magsköljning , forcerad diures , administrering av aktivt kol och elektrolyter). Det finns inget specifikt motgift .
Inflytande på förmågan att framföra fordon och arbeta med mekanismer. Med tanke på att Katadolon ® kan försvaga uppmärksamheten och bromsa reaktionshastigheten, rekommenderas det att under behandlingen avstå från att köra bil och delta i potentiellt farliga aktiviteter [11] .
| Analgetika - febernedsättande medel (exklusive opioider ) - ATC -kod N02B | |
|---|---|
| Salicylsyra och dess derivat |
|
| Pyrazoloner |
|
| Anilider |
|
| Övrig |
|
| * — läkemedlet är inte registrerat i Ryssland | |