Fosfasid

Den stabila versionen kontrollerades den 8 september 2022 . Det finns overifierade ändringar i mallar eller .
Fosfasid
Kemisk förening
IUPAC

3'-azido-3'-deoxitymidin-5'-

natriumfosfonat; 3'-Azido-3'-deoxitymidin 5'-fosfonatnatrium
Grov formel C10H13N5O6P Na _ _ _ _ _ _ _ _
Molar massa 353,21
CAS 124930-59-2
PubChem 6334639
Förening
Klassificering
Pharmacol. Grupp Medel för behandling av HIV-infektion
ATX J05AX
ICD-10 B 20 , B 21 , B 22 , B 23 , B 24
Farmakokinetik
Biotillgänglig 83,7 %
Halveringstid 3-4 timmar
Exkretion njurar
Doseringsformer
Tabletter
Administreringsmetoder
oral
Andra namn
Nikavir® _
 Mediafiler på Wikimedia Commons

Fosfasid (FAZT) , lat. - Fosfazid (PhAZT) - en nukleosid omvänt transkriptashämmare ( NRTI), ett antiviralt medel som används som en del av antiretroviral kombinationsterapi, aktivt mot HIV och hepatit B.

Historik

Fosfazid (handelsnamnet för monodrogen är Nikavir ® ) är det ursprungliga ryska anti-HIV-läkemedlet som har klarat hela omfattningen av prekliniska och kliniska prövningar och registrerades i Ryska federationen 1999 [1] . Under användningen av läkemedlet har etablerat sig som ett effektivt antiviralt vältolererat medel. Läkemedlet tilldelades Ryska federationens statliga pris inom vetenskap och teknik för år 2000 .

Drogforskning

Förregistreringsförsök med fosfazid genomfördes 1997–1999. som en multicenter klinisk prövning, koordinerad av Federal Scientific and Methodological Center for the Prevention and Control of AIDS. Det republikanska sjukhuset för kliniska infektionssjukdomar (Leningrad-regionen), Tver, Nizhny Novgorod och Tyumen regionala centra för förebyggande och kontroll av AIDS och infektionssjukdomar deltog i försöket som lokala centra.

  • I det första skedet av studien användes fosfazid som monoterapi. Studien omfattade 103 patienter (75 män och 28 kvinnor, medelålder 26 år). I enlighet med den ryska kliniska klassificeringen av HIV-infektion (Pokrovsky V.I., 1989) diagnostiserades stadier 2B eller 2C hos 69,9 % av patienterna, ZA hos 23,3 %, ST och 3C hos 6,8 %. Behandlingsförloppet var 12 veckor. Patienterna fick från 0,4 till 1,2 g fosfazid per dag. Effektiviteten av behandlingen bedömdes enligt kliniska kriterier - progression av sjukdomen eller dess frånvaro; immunologisk - förändring av antalet CD4-lymfocyter i 1 μl blod; virologisk - en förändring i nivån av HIV RNA i 1 ml plasma. Under behandlingen visade ingen av patienterna progression av HIV-infektion. I samtliga fall noterades under behandlingen en ökning av antalet blodplättar och försvinnandet av tecken på toxicitet. Under studien fanns det inga signifikanta förändringar i parametrarna för det biokemiska blodprovet. Studien visade god effekt och tolerabilitet av fosfazidmonoterapi och gjorde det möjligt att rekommendera en läkemedelsregim på 0,4 g 2 gånger om dagen.
  • I nästa steg av studien studerades möjligheten att ersätta zidovudin med fosfazid, på grund av utvecklingen av biverkningar på 2–4 grader av toxicitet. Ingen patient observerades utveckla allvarliga biverkningar när de tog fosfazid, och i inget fall avbröts behandlingen. Dessutom, 36–48 veckor efter ersättningen av zidovudin med fosfazid, konstaterades en ökning av antalet CD4-lymfocyter med 70–100 celler/µl.
Kliniska applikationer

1999 godkändes den kliniska användningen av fosfazid för kemoterapi av patienter med HIV-infektion i Ryska federationen.

  • Inkluderandet av fosfazid i HAART-regimer gjorde det möjligt att utvärdera läkemedlets effekt och säkerhet som en del av antiretroviral kombinationsterapi. Den första prövningen av en fosfazidregim, utförd enligt riktlinjerna för god klinisk praxis (GCP), var en prövning av en kombination av tre hiv-omvända transkriptashämmare. Syftet med studien var att utvärdera säkerheten och effekten av en kombinationsbehandlingsregim bestående av två nukleosid omvänt transkriptashämmare (fosfazid och didanosin) och en icke-nukleosid omvänt transkriptashämmare (nevirapin) hos patienter med HIV-infektion som inte tidigare fått antiretroviral terapi. Tolerabiliteten av antiretroviral kombinationsterapi, inklusive fosfazid, didanosin och nevirapin, var tillfredsställande.
  • Under 2001–2002 Forskare från Federal Scientific and Methodological och Moskvas regionala centra för förebyggande och kontroll av AIDS genomförde en studie för att utvärdera effektiviteten och säkerheten av HAART, som inkluderade två nukleosid omvänt transkriptashämmare (fosfazid och didanosin) och en boostad proteashämmare (saquinavir + ritonavir), hos HIV-infekterade patienter som inte tidigare har fått antiretroviral behandling. Kombinationsbehandling med fosfazid var säker. De flesta biverkningarna kom från mag-tarmkanalen, var milda och övergående.
  • 2008–2009 På grundval av Perm Regional Center for the Prevention and Control of AIDS and Infectious Diseases studerades den kliniska effekten av HAART med användning av fosfazid. Utvärdering av effektiviteten av HAART-kurer utvärderades av immunologiska parametrar - antalet CD4-celler i 1 μl blod, såväl som genom minskningen av nivån av viral belastning före utnämningen av terapi och efter 4, 12, 24, 36 och 48 veckor från starten. Alla patienter var under överinseende av läkare. Utvärderingen av framgången med HAART bestämdes av kliniska, immunologiska och virologiska kriterier.Resultaten som erhölls i scheman som inkluderar fosfazid visade högre effekt vid anemi, hepatit, levercirros, tuberkulos och även i fall där ett snabbt virologiskt svar krävs.
  • Säkerheten för fosfazid bevisas av resultaten som erhållits av anställda vid Research Institute of Virology. DI. Ivanovsky, när han studerade effekten av detta läkemedel hos patienter med akut viral hepatit B. Terapi med fosfazid hos patienter med akut hepatit B gav ett gynnsamt kliniskt förlopp av sjukdomen och åtföljdes av en signifikant minskning av varaktigheten av den ikteriska perioden, en signifikant snabbare minskning av aktiviteten av serumenzymer (AcAt, AlAt, alkaliskt fosfatas, GGTP) och tidigare eliminering av serummarkörer för akut hepatit B (HBeAg, HBsAg, HBV DNA).
  • En av de betydande fördelarna med fosfazid är säkerheten för dess användning hos patienter med leversjukdomar av viral etiologi, eftersom majoriteten av HIV-infekterade patienter också lider av kronisk hepatit B eller C. På grundval av Krasnoyarsk Regional Center for the Prevention och kontroll av AIDS gjordes en studie av effektiviteten och säkerheten för HAART-kurer inklusive fosfazid. På samma ställe utvärderades senare frekvensen av hematologiska störningar och möjligheten att få ett snabbt och tidigt virologiskt svar (RVO respektive PVR) på behandlingen av kronisk viral hepatit C hos patienter med HIV-infektion som får antiretroviral terapi (ARVT). visades. Genomförda kliniska studier har utökat omfattningen av fosfazid, och för närvarande är det indicerat för behandling av viral hepatit B hos patienter med milda och måttliga (ikteriska) former.
  • På basis av St. Petersburg Center for the Prevention and Control of AIDS and Infectious Diseases och den specialiserade avdelningen för behandling av tuberkulos hos HIV-smittade patienter vid City Tuberculosis Hospital nr 2 i St. Petersburg erhölls uppgifter om resultaten av användningen av fosfazid hos patienter med HIV-infektion och tuberkulos.

Allmän information

Den aktiva substansen fosfazid tillhör klassen av hämmare av omvänt transkriptas (revertas) från retrovirus, som är en modifierad analog till den naturliga tymidinnukleosiden. Den kompetitiva hämmande aktiviteten av azidotymidintrifosfat mot HIV omvänt transkriptas är ungefär 100 gånger större än den för humancells DNA-polymeras, så fosfazid påverkar inte den normala metabolismen i människokroppen. Den låga toxiciteten och goda toleransen av fosfazid gör det möjligt att använda det i olika HAART-kurer [2] , vid behandling av HIV-infektion [3] [4] , i kombination med behandling av kronisk viral hepatit C [5] och tuberkulos [6] , för att förhindra överföring av HIV-infektion från mor till barn [7]

Läkemedlet fosfazid - Nikavir ® (tabletter 200 mg och 400 mg) ingår i listan över vitala och essentiella läkemedel, godkända av den ryska federationens regering daterad 07.12.2011 nr 2199-r.

Farmakologiska egenskaper

Farmakodynamik

Fosfasid, som har penetrerat in i en infekterad cell, fosforyleras två gånger till en aktiv metabolit, azidotymidintrifosfat, som sätts in i stället för tymidintrifosfat i den provirala DNA-kedjan som syntetiseras genom reversease, vilket leder till reversetasinhibering, avbrott av DNA-kedjan och stopp av DNA-kedjan. virala partiklar Den terapeutiska effekten är baserad på denna mekanism läkemedel för att minska koncentrationen av HIV i patientens blod.

Det hämmar också replikationen av vissa andra däggdjursvirus, såsom hepatit B-virus.

Farmakokinetik

Fosfasid absorberas väl från mag-tarmkanalen. Tiden för fullständig absorption är 3-3,5 timmar; halveringstid från kroppen - 3-4 timmar; den maximala koncentrationen av fosfazid i blodplasma - 19-22 mcg / ml uppnås efter 4-5 timmar.

Biotillgängligheten för oral administrering är 20 %. Den relativa biotillgängligheten för fosfazid är 83,7 %. Fosfasid penetrerar blod-hjärnbarriären och finns i cerebrospinalvätskan i en koncentration av 15-64 % av den ursprungliga dosen. Den aktiva substansen penetrerar väl genom moderkakan, vilket gör att dess koncentration i navelsträngens blod är jämförbar med den i moderns blod. Metabolismen av fosfazid sker i levern med bildning av glukuronid, som utsöndras från kroppen via njurarna i urinen.

Applikation

Indikationer för användning

Behandling av HIV-infektion hos vuxna i kombination med andra antiretrovirala läkemedel.

Akut förebyggande av HIV-infektion vid risk för infektion genom injektioner, skärsår, kontakt med slemhinnor och hudskador. Behandling av akut hepatit B i mild och måttlig form (ikterisk period).

Kontraindikationer

Överkänslighet mot fosfazid eller mot något av läkemedlets hjälpämnen. Barn under 3 år (enligt indikation - behandling av HIV-infektion i kombination med andra ARV-läkemedel), barn under 18 år (enligt andra indikationer).

Med försiktighet

Svårt illamående, kräkningar, anemi (hemoglobinkoncentration under 50 g/l), ökad transaminasaktivitet (mer än 5 gånger den övre normalgränsen), hyperkreatininemi, neuropeni, trombocytopeni.

Använd under graviditet och under amning

HIV-infekterade gravida kvinnor rekommenderas inte att ta läkemedlet före den 14:e graviditetsveckan; vid behov, användningen av läkemedlet under amning, är det nödvändigt att lösa frågan om att sluta amma.

Administreringsväg och doser

Ta oralt. Den dagliga dosen för HIV-infektion är 800-1200 mg i 2 eller 3 doser. Det rekommenderas att ta läkemedlet före måltider och dricka ett glas vatten. Läkemedlet ordineras under en lång, nästan obegränsad period. Vid behov kan kursen avbrytas, men dess varaktighet bör vara minst 12 veckor med ett uppehåll mellan kurserna - inte mer än 12 veckor.

För att förhindra infektion med humant immunbristvirus rekommenderas att börja ta 400 mg 3 gånger dagligen i 4 veckor så snart som möjligt, dock senast 72 timmar efter en eventuell infektion.

Vid akut hepatit ordineras läkemedlet 400 mg 2 gånger om dagen i 20 dagar.

Biverkning

Under de första dagarna av att ta drogen - illamående, huvudvärk, tyngd i epigastriet, diarré. På de hematopoetiska organens sida: anemi, granulocytopeni.

Interaktion med andra läkemedel

Den kombinerade användningen av fosfazid med zidovudin, stavudin leder till en ömsesidig minskning av aktiviteten mot HIV.

Kombinerad användning med interferon alfa, didanosin, lamivudin, foscarnet leder till en ömsesidig ökning av aktiviteten mot HIV.

Kombinerad användning med doxorubicin, interferon alfa, amfotericin-B, co-trimoxazol, vinblastin, vinkristin, ganciklovinorm, dapson, sulfadiazin och andra sulfonamider kan leda till ömsesidig förstärkning av myelotoxicitet, därför krävs ytterligare övervakning av koncentrationen av hemoglobin och granulocyter.

Särskilda instruktioner

Med manifestationen av vissa biverkningar i de tidiga stadierna av administreringen bör det inte avbrytas, det rekommenderas att fortsätta behandlingen under överinseende av en läkare.

Brott mot läkemedelsbehandlingsregimen kan leda till utveckling av retrovirusresistens mot det, vilket kommer att leda till en minskning av terapins effektivitet och behovet av att ersätta läkemedlet.

Terapi med läkemedlet minskar inte risken för hiv-överföring till andra människor genom samlag eller blodtransfusion.

Fosfasidtoxicitet

Fosfasid är ett lågtoxiskt ämne. Dess toxicitet är 5-6 gånger lägre än för zidovudin . Vid bedömning av läkemedlets tolerabilitet bör det beaktas att dessa biverkningar och andra symtom och syndrom kan vara manifestationer inte bara av terapi, utan också av HIV-infektion i sig och åtföljande sjukdomar.

Utgivningsformulär

Tabletter 200 mg och 400 mg.

Farmaceutiska preparat av fosfazid

Sorts Handelsnamn Tillverkare
Monopreparation Nikavir ® [8] AZT Pharma K.B.

Se även


Anteckningar

  1. ↑ Fosfazid är ett inhemskt läkemedel för behandling av HIV-infektion. Andra födseln _ _ _
  2. ↑ Studie av användningen av fosfazid i alternativa ART-kurer hos patienter med HIV-infektion ( HIV-infektion och immunsuppression - 2013 - Nr. 4 - P.57-62) Arkivexemplar av 8 augusti 2014 på Wayback Machine
  3. ↑ Retrospektiv analys av användningen av det inhemska läkemedlet fosfazid hos HIV-infekterade patienter med allvarlig immunbrist ( HIV-infektion och immunsuppression - 2012 - Nr 4 - P.57-62) Arkiverad kopia av 8 augusti 2014 på Wayback Machine
  4. ↑ Användningen av fosfazid hos patienter med avancerad HIV- infektion
  5. ↑ Användningen av läkemedlet fosfazid i ARVT-regimer hos patienter med HIV-infektion och kronisk hepatit C som fick CHC-behandling ( HIV-infektion och immunsuppression - 2012 - Nr 2 - S. 64-73) Arkivkopia av 8 augusti 2014 på Wayback-maskin
  6. ↑ Resultaten av användningen av fosfazid (Nikavira ® ) hos patienter med HIV-infektion och tuberkulos ( HIV-infektion och immunsuppression - 2010 - Nr 2 - S. 75-80) Arkivexemplar av 8 augusti 2014 på Wayback Machine
  7. ↑ Resultat av en retrospektiv studie av användningen av fosfazid och azidotymidin för att förhindra överföring av HIV-infektion från mor till barn ( HIV-infektion och immunsuppression - 2013 - Nr 1 - S. 90-97) Arkivexemplar av 8 augusti, 2014 på Wayback Machine
  8. ↑ Nikavir ® , 200 mg och 400 mg tabletter ( Statens läkemedelsregister) Arkivkopia daterad 4 mars 2016 på Wayback Machine