Narlaprevir

Narlaprevir (SCH 900518) [2] är en andra generationens NS3 /4A serinproteashämmare indicerad för behandling av kronisk hepatit C (genotyp 1) i kombination med andra antivirala läkemedel [3] [4] .

Det första ryska tablettläkemedlet för behandling av kronisk viral hepatit C [4] [5] .

Sedan 2018 har det funnits med i listan över vitala och essentiella läkemedel.

Farmakologisk verkan

Narlaprevir är en oral hämmare av hepatit C-viruset NS3 serinproteas och hämmar viral replikation i infekterade värdceller [6] . Mekanismen för hämning antyder en reversibel kovalent bindning av narlaprevir till det aktiva stället för NS3-proteaset via en funktionell ketoamidgrupp [6] [7] .

Narlaprevir binder praktiskt taget inte till humana proteaser , med undantag för katepsin B (69 % hämning). Det är känt att överdrivet uttryck av cathepsin B är associerat med maligna tumörer [8] .

Applikation

Behandling av kronisk viral hepatit C orsakad av subgenotyp 1b-virus hos patienter över 18 år med kompenserad leversjukdom , i kombination med ritonavir , peginterferon alfa och ribavirin , som inte tidigare har fått antiviral behandling med peginterferon alfa och ribavirin, eller som har tidigare dubbelbehandling med peginterferon alfa och ribavirin var ineffektiv. Narlaprevir kan inte användas som monoterapi [5] [7] [9] [10] [11] [12] .

En allvarlig nackdel med narlaprevir är den snabba minskningen av blodkoncentrationerna av läkemedlet, vilket tvingar fram användningen i kombination med den farmakokinetiska förstärkaren ritonavir, som har hepatotoxicitet och en dålig interaktionsprofil mellan läkemedel och läkemedel. Liksom andra NS3-hämmare av den första generationen är det inte ett pangenotypiskt läkemedel: acceptabel virologisk aktivitet observeras endast i förhållande till subgenotyp 1b.

Narlaprevir har ett antal kontraindikationer, särskilt [7] [10] :

• andra virusgenotyper än subtyp 1b
• graviditet eller amningsperiod
• barns ålder upp till 18 år
• allvarlig neutropeni
• leversvikt
• tidigare behandling av kronisk hepatit C med hepatit C-proteashämmare
• laktasbrist , laktosintolerans , glukos-galaktosmalabsorption.

Effektstudier

2009 visade en studie av HW Reesink et al säkerheten och antiviral aktivitet av narlaprevir enbart och i kombination med peginterferon alfa-2b [13] .

En studie av X. Tong et al (2010) fann att narlaprevir är effektivt mot hepatit C-virus med vissa mutationer som skapar resistens mot boceprevir och telaprevir [2] [6] .

Under 2016 slutfördes PIONEERs storskaliga multicenter fas III-studie för att utvärdera effektiviteten och säkerheten av narlaprevir hos patienter med kronisk viral hepatit C, genotyp 1. Ihållande virologiskt svar 24 veckor efter avslutad behandling (SVR24) i narlaprevirgruppen registrerades hos 89 % av primära och 70 % av tidigare behandlade patienter, medan SVR24 i kontrollgruppen endast observerades hos 59,6 % av primära och 24,5 % av patienterna. tidigare behandlade patienter behandlade patienter på dubbelterapi med peginterferon alfa och ribavirin. Tillägget av narlaprevir till dubbelbehandling med peginterferon alfa och ribavirin försämrade inte säkerhetsprofilen för narlaprevir. En fas I-studie om farmakokinetiken för narlaprevir i kombination med ritonavir hos patienter med kompenserad levercirros slutfördes framgångsrikt (Lever Meeting AASLD, 13–17 november 2015, San Francisco, Kalifornien, USA) [12] [14] .

Enligt professor I. G. Bakulin, chef för hepatologiska avdelningen vid Moskvas kliniska forskningscenter och chefsfrilansande gastroenterolog vid Moskvas hälsoavdelning , är registrering av narlaprevir det viktigaste steget i kampen mot hepatit C i Ryssland [12] . Narlaprevir är dock ett föråldrat läkemedel som inte har FDA- registrering (endast registrerat i Ryska federationen), med ett orimligt högt pris på ryska apotek; Dessutom har användningen av narlaprevir ännu inte godkänts i interferonfri behandling, vilket håller på att bli världsstandarden för säker och effektiv behandling av hepatit C.

Historik

2012 förvärvade läkemedelskoncernen R-Pharm en licens för tillverkningsteknologin för narlaprevir från Merck & Co (MSD) [15] [16] [17] . Ytterligare utveckling av läkemedlet genomfördes av R-Pharm i samarbete med Texas Liver Institute (USA) med stöd av Federal Target Program "Utveckling av den ryska federationens läkemedels- och medicinindustri för perioden fram till 2020 och därefter " [12] [12] . Totalt spenderades cirka 700 miljoner rubel [4] [18] på dess utveckling och kliniska prövningar , varav 120 miljoner rubel var budgetmedel [19] .

Prekliniska och kliniska studier av läkemedlet utfördes vid Schering-Plough Research Institute (USA), samt i ett antal kliniska centra i Europa, USA och Ryssland [12] . Enligt resultaten av kliniska prövningar fick läkemedlet ett registreringsbevis LP-003622 daterat 12 maj 2016 från Ryska federationens hälsoministerium [7] [18] .

Läkemedlet tillverkas vid Yaroslavl-fabriken av färdiga läkemedel [4] [20] .

Litteratur

• Tong et a. Preklinisk karakterisering av den antivirala aktiviteten av SCH 900518 (Narlaprevir), en ny mekanismbaserad hämmare av hepatit C-virus NS3-proteas . Antimikrob. Agenter Chemother. juni 2010 vol. 54 nr. 6 2365-2370
• Burnevich E.Z., Tikhonova N.Yu., Schanitsyna S.E. Narlaprevir boostades med ritonavir i kombination med pegylerat interferon-a och ribavirin vid behandling av kronisk viral hepatit C Clinical Pharmacology and Therapy, 2014.-N 5.-C.34-39.
• Reesink, HW, JF Bergmann, J. de Bruijne, CJ Weegink, JJ van Lier, A. van Vliet, A. Keung, J. Li, J. O'Mara, MA Treitel, EA Hughes, HLA Janssen och RJ de Knegt. 2009. Säkerhet och antiviral aktivitet av SCH 900518 administrerat som monoterapi och i kombination med peginterferon alfa-2b till naiva och behandlingserfarna HCV-1-infekterade patienter. J. Hepatol. 50(Suppl. 1):S35.

Anteckningar

1. ↑ Narlaprevir 100 mg filmdragerad tablett; påse (påse), fat (fat) polyeten (th) 1; nr LP-003622, 2016-05-12 från R-Pharm JSC (Ryssland);...
2. ↑ 1 2 Tong, X. Preklinisk karaktärisering av den antivirala aktiviteten hos SCH 900518 (Narlaprevir), en ny mekanismbaserad hämmare av hepatit C-virus NS3-proteas: [ eng. ]  / X. Tong, A. Arasappan, F. Bennett … [ et al. ] // Antimikrobiella medel Kemoterapi. - 2010. - Vol. 54, nr. 6 (juni). - P. 2365-2370. - doi : 10.1128/AAC.00135-10 . — PMID 20308381 . — PMC 2876368 .
3. ↑ Chen, KX Upptäckt av Boceprevir och Narlaprevir  : Den första och andra generationen av HCV NS3-proteashämmare // Fallstudier i modern drogupptäckt och utveckling: [ eng. ]  / KX Chen, FG Njoroge. — 2012.
4. ↑ 1 2 3 4 Vladimirov, Alexey Ett ryskt läkemedel mot hepatit C förbereds för utgivning . Interlocutor (30 juni 2016). Hämtad 12 augusti 2016. Arkiverad från originalet 19 augusti 2016. (ryska)
5. ↑ 1 2 Rudakova, A. V. Kostnadseffektivitet för andravågsproteashämmare vid behandling av kronisk hepatit C (genotyp 1) hos patienter som inte tidigare har fått antivirala läkemedel och vid sjukdomsåterfall  / A. V. Rudakova, D. A. Gusev // Journal av infektionsvetenskap. - 2016. - V. 8, nr 1. - S. 79–82.
6. ↑ 1 2 3 Preklinisk karakterisering av den antivirala aktiviteten av SCH 900518 (Narlaprevir), en ny mekanism-baserad hämmare av hepatit C-virus NS3-proteas . Hämtad 12 augusti 2016. Arkiverad från original 1 februari 2017. (obestämd)
7. ↑ 1 2 3 4 Statens läkemedelsregister . Hämtad 12 augusti 2016. Arkiverad från originalet 24 december 2016. (obestämd)
8. ↑ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4007962/pdf/ml9000276.pdf
9. ↑ Narlaprevir - ett läkemedel för behandling av hepatit C - Journal . Hämtad 12 augusti 2016. Arkiverad från originalet 3 augusti 2016. (obestämd)
10. ↑ 1 2 Arkiverad kopia . Hämtad 12 augusti 2016. Arkiverad från originalet 24 december 2016. (obestämd)
11. ↑ Tong et a. Preklinisk karakterisering av den antivirala aktiviteten av SCH 900518 (Narlaprevir), en ny mekanismbaserad hämmare av hepatit C-virus NS3-proteas Arkiverad 1 februari 2017 på Wayback Machine . Antimikrob. Agenter Chemother. juni 2010 vol. 54 nr. 6 2365-2370
12. ↑ 1 2 3 4 5 6 R-PHARM - R-Pharm lanserar Narlaprevir, ett nytt tablettläkemedel för behandling av hepatit C (otillgänglig länk) . Hämtad 12 augusti 2016. Arkiverad från originalet 28 augusti 2016. (obestämd) 
13. ↑ Reesink, HW, JF Bergmann, J. de Bruijne, CJ Weegink, JJ van Lier, A. van Vliet, A. Keung, J. Li, J. O'Mara, MA Treitel, EA Hughes, HLA Janssen och RJ de Knegt. 2009. Säkerhet och antiviral aktivitet av SCH 900518 administrerat som monoterapi och i kombination med peginterferon alfa-2b till naiva och behandlingserfarna HCV-1-infekterade patienter. J. Hepatol. 50(Suppl. 1):S35.
14. ↑ Bakulin I. G., Abdurakhmanov D. T., Bogomolov P. O., et al. Preliminära resultat av en fas 3-studie av en ny inhemsk proteashämmare Narlaprevir hos primära och tidigare behandlade patienter med kronisk hepatit C genotyp 1 (PIONEER-studie). 42:a årliga vetenskapliga sessionen för Central Research Institute of Gastroenterology, 2016. P.20.
15. ↑ Det nyaste botemedlet mot hepatit C dök upp i Ryssland . Hämtad 12 augusti 2016. Arkiverad från originalet 7 september 2016. (obestämd)
16. ↑ Ryssland kom med ett läkemedel för att bekämpa hepatit C - läkemedlet tillverkas redan . Hämtad 12 augusti 2016. Arkiverad från originalet 2 juli 2016. (obestämd)
17. ↑ VEDOMOSTI - Tillsammans mot hepatit . Hämtad 12 augusti 2016. Arkiverad från originalet 24 december 2016. (obestämd)
18. ↑ 1 2 I Ryska federationen kommer produktionen av ett läkemedel för behandling av hepatit C att börja - nyhetsportalen för staden Jalta yaltas.info . Hämtad 12 augusti 2016. Arkiverad från originalet 24 december 2016. (obestämd)
19. ↑ Ministeriet för industri och handel presenterade nya projekt inom bioteknik utomlands - Rossiyskaya Gazeta . Hämtad 12 augusti 2016. Arkiverad från originalet 24 december 2016. (obestämd)
20. ↑ Narlaprevir produceras i Ryssland | ABC av hälsa . Hämtad 12 augusti 2016. Arkiverad från originalet 3 september 2016. (obestämd)

Länkar

Narlaprevir i Ryska federationens statliga läkemedelsregister