Hepatocarcinogen (från lat. hepar " lever " + lat. cancer "cancer" och andra grekiska γενναω "jag föder") - olika miljöfaktorer med tumörframkallande egenskaper som negativt påverkar levervävnader och celler ( hepatocyter ), vilket orsakar maligna tumörer. Dessa faktorer inkluderar:
De flesta hepatocarcinogener är kemikalier.
Kemiska hepatokarcinogener representeras av många organiska föreningar, endast ett litet antal oorganiska ämnen har denna förmåga.
De flesta kemiska hepatokarcinogener är polycykliska aromatiska kolväten och deras derivat. De bildas som ett resultat av processerna för förbränning av petroleumprodukter , produkter från kol- och koksindustrin, trä , hushållsavfall, ofullständig förbränning av bränsle , som ett resultat av uppvärmning av oljor, med stark stekning av kött och fisk, är en del av cigarettrök, smog , finns i luften av städer, stora olje-, koks-kemiska företag, värmekraftverk som arbetar på kol . Många PAH har, förutom cancerframkallande aktivitet, teratogena effekter.
PAH kommer in i kroppen på flera sätt:
Efter att ha trängt in i blodet överförs PAH till levern , där de neutraliseras till inerta vattenlösliga och icke-cancerframkallande metaboliter. Men PAH-oxidationsprodukter orsakar ofta negativa förändringar i celler - malignitet eller tumörtransformation.
Tänk på verkan av ett av derivaten av bensantracen - epoxibensantracen . Väl i hepatocyten oxideras (hydroxyleras) bensantracen av det mikrosomala systemet som katalyseras av cytokrom P450 till epoxid. Epoxid är ett mycket reaktivt ämne, på grund av bildandet av en cykel mellan en syreatom och en kolvätemolekyl ( cykeln har en stark spänning), som ett resultat kan den lätt binda till de nukleofila grupperna av kvävehaltiga baser som utgör DNA . Processen för interaktion av epoxid med nukleofila grupper av DNA kallas alkylering. Alkylering sker för att bilda kovalent bundna (ofta mycket hårt) DNA-addukter med nukleinbaser (särskilt guanin ). De resulterande addukterna orsakar en rad DNA-skador som leder till transkriptionsstörningar och mutationer . Utöver den starkaste cancerogena effekten har epoxibensatracen också en stark toxisk effekt, men om dess koncentration i cellerna är låg (<5 µg/l), är produkterna av ytterligare oxidation mindre farliga och utsöndras från kroppen. En högre koncentration av epoxid (från 5 µg/l) i leverceller leder till tumörtransformation, apoptos och död. Ansamlingen av epoxidoxidationsprodukter leder också till mutationer och tumörframkallande effekter .
Många aromatiska aminer används ofta i industrin och i vardagen. De har en resistiv effekt - orsakar tumörer som är avlägset från platsen för inträde eller injektion. Dessa förmågor är:
Aromatiska aminer kommer in i människokroppen på flera sätt:
Verkningsmekanismen för dessa cancerframkallande ämnen liknar den för PAH . Väl i hepatocyten hydroxyleras den aromatiska aminen till epoxid, som, beroende på koncentrationen, antingen skadar cellens genetiska material, vilket orsakar transformation eller död av cellen, eller neutraliseras av enzymsystemet till säkrare metaboliter.
Aflatoxiner (förkortat från A spergillus flavus toxin s ) - är de starkaste hepatocarcinogenerna, producerade av vissa arter av mikroskopiska svampar av släktet Aspergillus ( A.flavus , A.parasiticus , etc.).
Alla aflatoxiner är föroreningar och kommer in i människokroppen uteslutande via matsmältningsvägen , d.v.s. med livsmedel som har påverkats av aspergillus micromycetes (basen är växtprodukter med ett högt innehåll av oljor och stärkelse - jordnötter , spannmål , majs , torkad frukt , mindre vanligt i produkter av animaliskt ursprung - mjölk , kött och ägg).
Verkningsmekanismen på hepatocyter liknar verkningsmekanismen för PAH . Hydroxyleringsprodukter har dock högre oxiderande egenskaper och skadar celler genom att störa integriteten hos biomembran och alkylerande nukleinsyror .
Aflatoxinmolekyler innehåller ett stort antal syreatomer, som ett resultat, när de kommer in i levercellen och genomgår mikrosomal hydroxylering, får molekylerna extremt reaktiva egenskaper. De börjar omedelbart alkylera DNA-strängar och bildar starka addukter med dem. DNA-alkylering leder till skada på p53 -onkosuppressorgenen , upp till förlust av proteinuttryck [1] . Därigenom berövar hepatocyten apoptos . Ytterligare fortsättning av processen leder till transformation av celler, genom aktivering av vissa onkogener , till exempel K-ras, vilket orsakar hepatocellulärt karcinom [2] .
Alkyleringshastigheten begränsas av koncentrationen av hydroxyleringsprodukter, men även en minimal mängd orsakar allvarlig skada på hepatocyter. Dessutom har de den starkaste levertoxiciteten (särskilt Aflatoxin B1 - den giftigaste, SDYAV , den minsta dödliga dosen för människor är mindre än 2 mg / kg).
Aflatoxiner kan orsaka akut och kronisk mykotoxikos hos människor, så kallade aflatoxikoser. Förekomsten av aflatoxicoser underlättas av bristen på korrekt sanitär och epidemiologisk kontroll över livsmedelsprodukter, särskilt i länder med ett varmt och fuktigt klimat (länder i tropiskt Afrika, Sydostasien och Indien), där höga frekvenser av levercirros och hepatocellulärt karcinom är observeras bland lokalbefolkningen.
Aflatoxinförgiftning kräver omedelbar läkarvård.
Av de oorganiska hepatokarcinogenerna bör arsenik , kadmiumföreningar och sexvärt krom noteras . Sexvärt krom är en genotoxisk indirekt hepatokarcinogen. Väl i levercellen övergår den till ett mer stabilt pentavalent tillstånd, som har en uttalad genotoxicitet . Förutom det femvärda tillståndet bildas även trevärt krom.
| Bevisat | Påstås |
|---|---|
| Vinylklorid Toriumdioxid Arsenik |
Aldrin Heptachlor DDT Dieldrin Polyhalogenerade bifenyler Trikloretylen Kloroform Koltetraklorid |
| Ämne | Djurarter |
|---|---|
| Azofärgämnen och deras prekursorer: aminoazobensen, 4-dimetylaminoazobensen, o-aminoazotoluen | råttor, möss |
| Halogenalkaner: koltetraklorid, kloroform, jodoform, bensylklorid | möss, råttor, hamstrar |
| Aromatiska föreningar: 1,1,1-triklor-2,2-bis(p-klorfenyl)etan, 1,1-diklor-2,2-bis(p-klorfenyl)etan | möss |
| 2-acetaminofluoren | råttor, möss, hamstrar, kaniner, hundar, katter |
| Dialkyl- och arylalkylhydraziner | råttor |
| Nitroaromatiska föreningar: aromatiska hydroxylaminer, 4-nitrokinolon-1-oxid | råttor |
| Nitrosaminer | råttor |
| Tioföreningar: tiokarbamid, tioacetamid | gnagare |
| Toxiner: aflatoxiner , safrol | råttor |
| Etylkarbamater | möss |