Osteochondroplastisk trakeobronkopati

Osteochondroplastisk trakeobronkopati (Tracheobronchopathia osteochondroplastica)

Bild av luftstrupen med inneslutningar av brosk och bentäthet längs dess väggar vid osteochondroplastisk trakeobronkopati
ICD-11 CA27.0
ICD-10 J39.8 ; _ J98.09 _
ICD-9 519,19
OMIM 189961
Maska C536977
 Mediafiler på Wikimedia Commons

Osteochondroplastisk trakeobronkopati (kondroosteoplastisk trakeopati, osteoplastisk trakeopati, lungförbening)  är en sällsynt kronisk luftvägssjukdom som kännetecknas av tillväxt av brosk och/eller benvävnad i det submukosala lagret av luftstrupen och stora bronkier med varierande grad av förträngning av deras lumenering. Beskrevs första gången vid obduktion av Karl Rokitansky 1855. I den medicinska världslitteraturen 1947 beskrevs endast 90 fall av osteochondroplastisk trakeobronkopati och 1993 340 beskrivningar av denna form av patologi, varav endast 3 fall fanns i den ryskspråkiga medicinska litteraturen [1] [2] . På grund av den sena utvecklingen av de kliniska manifestationerna av sjukdomen och den betydande svårigheten med intravital diagnos, till stor del på grund av de flesta läkares okunnighet, upptäcks osteokondroplastisk trakeobronkopati i en betydande andel av fallen endast postumt vid obduktion [3] [4] . Som ett tillfälligt fynd kan osteokondroplastisk trakeobronkopati diagnostiseras med trakeal intubation [5] [6] , datortomografi (CT) av bröstet och fibrobronkoskopi utförd för andra indikationer [7] [8] .

Historik

Osteochondroplastisk trakeobronkopati i den medicinska världens litteratur beskrevs först i detalj under obduktion av en österrikisk patolog , medlem av Wien och Paris vetenskapsakademier , professor i patologisk anatomi vid Wiens universitet, Carl von Rokitansky (1804-1878) [9] 1855 [8] och, lite senare, en tysk anatom , chef för det anatomiska institutet vid universitetet i Tübingen , professor Hubert von Luschka (1820-1875) [10] [11] 1856 [4] [8] . Den histologiska beskrivningen av denna patologi gavs först av den brittiske läkaren Samuel Wilks.(Samuel Wilks, 1824-1911) [12] år 1857 [7] [13] [14] . Den grundläggande doktorsavhandlingen av den ryske patologen I.F. Pozharisky (1875-1919) "Om den heteroplastiska bildningen av benvävnad" (1904) [15] var av stor betydelse för utvecklingen av metoder för att diagnostisera osteokondroplastisk trakeobronkopati , där han övervägde alla problem med heteroplastiska osteom . Den första beskrivningen av förändringar in vivo som etablerades under laryngoskopi gjordes av HS Muskelton [1] 1909, efter hans arbete och arbete av den tyske patologen Ludwig Aschoff (Karl Albert Ludwig Aschoff, 1866-1942) [16] (1911), termen "trakeopati" etablerades i den medicinska miljön. I rysk medicinsk litteratur presenterades två fall av osteochondroplastisk trakeobronkopati först av S. N. Popova 1911 [17] .

Epidemiologi

Frekvensen av osteochondroplastisk trakeobronkopati, fastställd vid obduktion, varierar från 1:400 till 3:1000 [3] [4] , och som ett oavsiktligt fynd under bronkoskopi för andra indikationer - från 1:125 till 1:6000 [7] . Det observeras mellan 23 och 81 år, men oftare hos personer över 60 år, med ungefär samma frekvens hos män och kvinnor [4] [6] . Enstaka fall av sjukdomen hos barn har beskrivits [2] [18] [19] . Intravital diagnos är från 3 till 5 % [1] , medan 90 % av in vivo upptäckta fall för närvarande fastställs genom fibrobronkoskopi [20] .

Etiologi

Etiologin för osteochondroplastisk trakeobronkopati är fortfarande oklar [5] [8] [20] . Huvudhypoteserna om metaplasi av den elastiska vävnaden i luftstrupen och bronkierna i benet och brosket är följande:

  1. Medfödd ursprung för dessa förändringar [7] [17] ;
  2. Förekomst i samband med kronisk bronkit eller med en specifik inflammatorisk process ( tuberkulos , syfilis ) [14] [17] [18] .
  3. Representerar ekkondros och exostoser associerade med brosket i luftstrupen [1] (en följd av perichondritis av semiringarna) [17] [18] .
  4. Det är det sista stadiet av primär respiratorisk amyloidos [6] [7] [17] [18] .
  5. Som ett resultat av syra-bas obalans och efterföljande inflammation i slemhinnan i trakeobronkialträdet, vilket leder till omvandlingen av histiocyter till osteocyter [17] .
  6. Tumörtillväxt efter typen av multipla osteom [17] .

Patogenes

För närvarande har frågorna om patogenesen av osteochondroplastisk trakeobronkopati inte utvecklats tillräckligt. Det har fastställts att bildningen av benvävnad utförs gradvis från bindväven: kollagenfibrer kombineras till buntar, de sväller, hyaliniserar och ibland förkalkas. Immurerade fibroblaster förändras: de minskar i storlek, får en kantig form. Det finns en ökning av volymen av benvävnad på grund av bindväv. Sedan växer blodkärl in i benplattorna tillsammans med en lös bindväv rik på celler och ger upphov till bildandet av benmärgshåligheter med inslag av benmärgen [2] .

Osteochondroplastisk trakeobronkopati har varit benign i många år, vilket sällan orsakat kritiska luftvägsstenoser . Men en minskning av deras diameter och deformation av lumen med atrofi av epitelet orsakar en kränkning av sputumseparation , vilket bidrar till utvecklingen av infektiösa och inflammatoriska processer i lungvävnaden [21] . Mot denna bakgrund är förekomsten av lungcancer möjlig [17] [20] .

Patologisk anatomi

Osteochondroplastisk trakeobronkopati drabbar ofta den mellersta och nedre tredjedelen av luftstrupen [19] , dess bifurkation [21] och huvud-, lobar- och segmentalbronkerna [4] [18] , isolerade skador på luftstrupen förekommer hos 80 %, endast bronkier - i 5 %, luftstrupe och bronkier samtidigt - hos 15 % är i vissa fall struphuvudet [1] [4] [5] [21] [22] .

Makroskopiskt återfinns täta vitaktiga knölar med oregelbundna konturer, som sticker ut ovanför slemhinneytan, 1-3 mm i diameter (ett karaktäristiskt ”metallrivjärn”-mönster), lokaliserade uteslutande i den broskiga delen av luftstrupen och aldrig i membranet [14] [23] . Sådan selektiv lokalisering av patologiska förändringar är typiskt endast för osteochondroplastisk trakeobronkopati och observeras inte vid andra luftvägssjukdomar [7] [19] [22] . Dessa upphöjda knölar kan ibland smälta samman till band [18] .

Mikroskopiskt , i det atrofierande submukosala lagret av luftstrupen och bronkerna, detekteras ö-tillväxter av svampigt ben, brosk eller båda. Som regel är dessa utväxter belägna mellan luftstrupens ringar. Benvävnaden hos dessa öar har en mogen lamellstruktur, men kan vara grovfibrig; benöar är inte kopplade till det tidigare brosket, de kan innehålla inslag av benmärgen [8] . Brosket på öarna kan vara fibröst , elastiskt eller hyalint ; separata sektioner av det nybildade brosket är lokaliserade under epitelet. Brosköar, som benvävnad, uppstår oberoende av det redan existerande brosket i luftstrupen eller bronkerna. Större broskhärdar är lokaliserade nära det redan existerande brosket, men är som regel separerade från det av perichondriumzonen [18] . Slemhinnan över utväxterna förändras ofta inte, men ibland uppstår atrofi och metaplasi av epitelet till en stratifierad skivepitel [1] [23] [24] [25] .

Klinisk bild

Osteokondroplastisk trakeobronkopati är ganska ofta asymptomatisk, särskilt i de inledande stadierna [2] [8] . Kliniska manifestationer är vanligtvis förknippade med en samtidig inflammatorisk process i andningssystemets organ eller utveckling av svår luftvägsstenos och inkluderar hosta med en liten mängd sputum (hos 54 [26] -66 % [22] av patienterna tycks det som ett resultat av uppkomsten av turbulent luftflöde i luftvägarna, överkänslighet i slemhinnan, försämrad slemhinneclearance ) [19] , hemoptys [26] (hos 60 % kan bero på sårbildning eller ömsesidig friktion av motsatta knölar) [22 ] , dyspné vid utandning (hos 53 %), smärta i bröstet. Vissa patienter har återkommande eller långsamt lösande lunginflammationer [4] [20] och luftvägsinfektioner [21] [22] . Stridorandning observeras ganska sällan (hos 30 % av patienterna) [1] . Ibland blir det heshet i rösten (med skador på struphuvudet) [7] [14] .

Instrumentell forskning

Röntgen av lungorna

röntgenbilder upptäcks som regel inte lindriga patologiska förändringar under många år [7] [8] [26] . Men i vissa fall kan röntgen avslöja sekundära inflammatoriska förändringar i lungorna [4] [14] [17] [20] .

Linjär tomografi av struphuvudet, luftstrupen och bronkierna

Linjär tomografi används nu mindre och mindre på grund av den utbredda användningen av datortomografi, som har större noggrannhet. Linjär tomografi av luftvägarna avslöjar den "jaggade" naturen hos deras inre väggar [7] [21] .

Datortomografi av bröstet

Datortomografi avslöjar kedjor av diskoida inneslutningar av brosk och bentäthet som sticker ut i lumen längs väggarna i luftstrupen och bronkerna med deformation och förträngning av lumen i hela andningsröret eller dess enskilda segment i broskdelen [2] [8] [17] [23] [25] [26] .

Nyligen har virtuell bronkoskopi som genererats på basis av datortomografidata , som är en icke-invasiv metod för att visualisera trakeobronkialträdet, blivit ganska viktig vid diagnosen osteochondroplastisk trakeobronkopati. Virtuell bronkoskopi gör det möjligt att bedöma den inre lättnaden av väggarna i luftstrupen och bronkerna, inklusive bestämning av närvaron av tuberkler som sticker ut i deras lumen, men tillåter inte att bedöma slemhinnans tillstånd eller erhålla biopsimaterial [19] .

Fibrobronkoskopi

I det inledande skedet av sjukdomen visualiseras enstaka vitaktiga tuberkler, lokaliserade på de främre och laterala väggarna av luftstrupen och stora bronkier (längs broskringarna) och har en stenig densitet under instrumentell palpation. Dessa förändringar ger luftstrupens väggar och stora bronkier utseendet av "strimmor av härdat vax", "kullerstensbeläggning" eller "klippträdgård" [6] [8] [17] .

Med den fortsatta utvecklingen av sjukdomen ser luftstrupen och stora bronkier ut som stela, stela rör, som närmar sig bentäthet i täthet. Huvudbronkernas mynningar, vars rörlighet är kraftigt reducerad, visualiseras som smala ringar med vitaktiga cicatriciala kanter. Täta vitaktiga knölar längs broskringarna smälter på sina ställen samman med varandra. Dessa formationer kan hänga ner i lumen i luftstrupen och bronkerna som stalaktiter, kontakten av bronkoskopets ände med dem orsakar ett karakteristiskt skrapljud ("kullerstensljud"). Lumen i luftstrupen är smalare och deformeras. I en betydande mängd finns det en slem- eller mukopurulent hemlighet. Slemhinnan är tätt lödd till de underliggande vävnaderna, vilket bestäms av instrumentell palpation, och dess kontaktblödning är måttlig. På grund av den uttalade vävnadstätheten är det svårt att ta en biopsi [2] [6] [19] [23] , och därför, för att få mer adekvata vävnadsfragment, är det lämpligt att använda ett stelt (stelt) bronkoskop , den instrumentella kanalen med en större diameter som passerar större biopsipincett [7] . Att erhålla tillräckligt informativt biopsimaterial för morfologisk undersökning är som regel möjligt först efter flera försök [17] .

Spirometri

Huvudindikatorerna för andningsfunktion, bestämda med spirometri hos patienter med osteokondroplastisk trakeobronkopati, kan ligga inom normala värden eller motsvara den obstruktiva varianten av flödes-volymkurvan [6] [14] . I ett test med luftrörsvidgare inträffar en ökning av funktionella parametrar med en mängd som inte överstiger 15 % av de initiala värdena, vilket indikerar dominansen av organiska (förträngning av luftvägslumen genom utskjutande tuberkler), snarare än funktionella ( bronkospasm ) förändringar i dessa patienter [4] .

Magnetisk resonanstomografi av bröstet

Magnetisk resonanstomografi av bröstorganen avslöjar diffus förtjockning av väggarna i luftstrupen och bronkerna med en mellanliggande signalintensitet, samt prickade områden med låg signalintensitet motsvarande förkalkade vävnader [ 14] .

Differentialdiagnos

Osteokondroplastisk trakeobronkopati måste skiljas från tumörer av olika ursprung, trakeobronkial papillomatos , endobronkial sarkoidos , trakeobronkial amyloidos , förkalkande endobronkial tuberkulos samt svampinfektioner, Wegeners granulat [2] polychromatos [19] [2] recurrent . Den slutliga diagnosen är möjlig endast på grundval av resultaten av histologisk undersökning [1] [7] .

Behandling

Det finns inga specifika behandlingar för osteochondroplastisk trakeobronkopati [7] . Behandlingen är symtomatisk , främst inriktad på att eliminera den åtföljande inflammatoriska processen i bronkerna (alkaliska ultraljudsinhalationer , sanitetsbronkoskopi, mukolytiska och antibakteriella läkemedel ) [5] . I vissa fall har kortikosteroider och desensibiliserande läkemedel en gynnsam effekt [17] . Med betydande stenos av lumen i luftstrupen och stora bronkier kan följande kirurgiska metoder användas [26] :

  1. Kryoterapi [1] [19] .
  2. Laserterapi [8] [19] [20] .
  3. Eliminering av bronkial obstruktion genom bougienage under fibrobronkoskopi [1] .
  4. Endoskopiskt avlägsnande av stenosorsakande noder vid stel bronkoskopi med hjälp av biopsipincett [14] [19] ;
  5. Placering av en endotrakeal eller endobronkial stent [14] [22] .

Prognos

Sjukdomsprognosen är ofta gynnsam [6] [19] . Långsam progression av sjukdomen är möjlig [5] , liksom spontant upphörande av uppkomsten av nya ben och kalkhaltiga trakeobronkialformationer [18] . Signifikant progression av osteokondroplastisk trakeobronkopati observeras i cirka 17 % av fallen [19] . Luftvägsstenos som kräver kirurgisk ingrepp är sällsynt [6] [17] .

Anteckningar

  1. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Chernyaev A. L., Novikov Yu. K., Belevsky A. S., Samsonova M. V. Osteochondroplastic tracheobronchopathy  // Pulmonology. - M . : Vetenskaplig och praktisk tidskrift "Pulmonology", 1994. - Nr 2 . - S. 79-81 . — ISSN 0869-0189 .
  2. 1 2 3 4 5 6 Chernekhovskaya N. E., Fedchenko G. G., Andreev V. G., Povalyaev A. V. Osteochondroplastic tracheobronchopathy // Röntgenendoskopisk diagnostik av luftvägssjukdomar. - M. : MEDpress-inform, 2007. - S. 182-184. — 240 s. - 2000 exemplar.  — ISBN 5-98322-308-9 .
  3. 1 2 Volkova L. I., Paderov Yu. M., Vildanova L. R. Osteochondroplastic tracheobronchopathy: klinisk och morfologisk observation  // Pulmonology. - M . : Vetenskaplig och praktisk tidskrift "Pulmonology", 2006. - Nr 1 . - S. 117-118 . — ISSN 0869-0189 .
  4. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Lundgren R., Stjernberg NL Tracheobronchopathia osteochondroplastica. En klinisk bronkoskopisk och spirometrisk studie  (engelska)  // Chest. - USA: American College of Chest Physicians, 1981. - Vol. 80 , nej. 6 . - s. 706-709 . — ISSN 0012-3692 . doi : 10.1378/ chest.80.6.706 . — PMID 7307593 .  (inte tillgänglig länk)
  5. 1 2 3 4 5 Gurunathan U. Tracheobronchopathia osteochondroplastica: en sällsynt orsak till svår intubation  (engelska)  // British Journal of Anaesthesia. - Storbritannien: Oxford University Press, 2010. - Vol. 104 , nr. 6 . - s. 787-788 . — ISSN 0007-0912 . - doi : 10.1093/bja/aeq107 . — PMID 20460576 .
  6. 1 2 3 4 5 6 7 8 Thomas D., Stonell C., Hasan K. Tracheobronchopathia osteoplastica: tillfälliga fynd vid trakeal intubation  //  British Journal of Anaesthesia. - Storbritannien: Oxford University Press, 2001. - Vol. 87 , nr. 3 . - s. 515-517 . — ISSN 0007-0912 . doi : 10.1093 / bja/87.3.515 . — PMID 11517145 .
  7. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Chroneou A., Zias N., Gonzalez AV, Beamis JF Jr. Tracheobronchopathia osteochondroplastica. En underkänd enhet?  (engelska)  // Monaldi Archives for Chest Disease. - Italien: PI-ME Tipografia Editrice srl, 2008. - Vol. 69 , nr. 2 . - S. 65-69 . — ISSN 1122-0643 . — PMID 18837419 .  (inte tillgänglig länk)
  8. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Doshi H., Thankachen R., Philip MA, Kurien S., Shukla V., Korula RJ Tracheobronchopathia osteochondroplastica som presenterar sig som en isolerad knöl i den högra övre lobens bronk med kollaps av övre lob  ( Engelska)  // The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. - USA: Mosby, 2005. - Vol. 130 , nr. 3 . - s. 901-902 . — ISSN 0022-5223 . - doi : 10.1016/j.jtcvs.2005.01.020 . — PMID 16153955 .  (inte tillgänglig länk)
  9. Serov V.V. Rokitansky Karl // Big Medical Encyclopedia: I 30 volymer / Chefredaktör B.V. Petrovsky . — 3:e upplagan. - M . : Soviet Encyclopedia , 1984. - T. 22. Lösningsmedel - Sacharov. - S. 369-370. — 544 sid. — 150 800 exemplar.
  10. Krylova N.V. Lushka Hubert // Big Medical Encyclopedia: I 30 volymer / Chefredaktör B.V. Petrovsky . — 3:e upplagan. - M . : Soviet Encyclopedia , 1980. - T. 13. Lenin och hälsovård - Medicin. - S. 318-319. — 552 sid. - 150 600 exemplar.
  11. Hubert von Luschka . Vem namnger? . Hämtad 18 juni 2013. Arkiverad från originalet 18 juni 2013.
  12. Pearce JMS Sir Samuel Wilks (1824–1911): 'The Most Philosophical of English Physicians'  //  Europeisk neurologi. - Schweiz: S. Karger AG, 2009. - Vol. 61 , nr. 2 . - S. 119-123 . — ISSN 0014-3022 . - doi : 10.1159/000180315 . — PMID 19066431 .
  13. Baird RB, Macartney JN Tracheopathia osteoplastica  (engelska)  // Thorax. - Storbritannien: BMJ Publishing Group, 1966. - Vol. 21 , nr. 4 . - s. 321-324 . — ISSN 0040-6376 . - doi : 10.1136/thx.21.4.321 . — PMID 5968119 .
  14. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Al-Busaidi N., Dhuliya D., Habibullah Z. Tracheobronchopathia Osteochondroplastica: Fallrapport och litteraturöversikt  (engelska)  // Sultan Qaboos University medicinska tidskrift. - Oman: Muscat: Sultan Qaboos University, 2012. - Vol. 12 , nr. 1 . - S. 109-112 . — ISSN 2075-051X . — PMID 22375267 .
  15. Smolyannikov A.V. Pozharisky Iosif Fomich // Big Medical Encyclopedia: I 30 volymer / Chefredaktör B.V. Petrovsky . — 3:e upplagan. - M . : Soviet Encyclopedia , 1983. - T. 20. Pneumopexi - Prednisolon. - S. 105. - 560 sid. — 150 800 exemplar.
  16. Karl Albert Ludwig Aschoff . Vem namnger? . Hämtad 9 juni 2013. Arkiverad från originalet 10 juni 2013.
  17. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Kuzmin IV Osteochondroplastisk trakeopati // Tumörer i luftstrupen. - M. , 1999. - S. 155-158. — 170 s.
  18. 1 2 3 4 5 6 7 8 Vinogradova T.P. Chondroosteoplastic tracheobronchopathy // Big Medical Encyclopedia: I 30 volymer / Chefredaktör B.V. Petrovsky . — 3:e upplagan. - M . : Soviet Encyclopedia , 1985. - T. 25. Tennis - Koldioxid. - S. 228-229. — 544 sid. — 150 000 exemplar.
  19. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Jindal S., Nath A., Neyaz Z., Jaiswal S. Tracheobronchopathia Osteochondroplastica — En sällsynt eller en förbisedd enhet?  (engelska)  // Journal of Radiology Case Reports. - USA: EduRad Publishing, 2013. - Vol. 7 , nr. 3 . - S. 16-25 . — ISSN 1943-0922 . - doi : 10.3941/jrcr.v7i3.1305 . — PMID 23705042 .
  20. 1 2 3 4 5 6 Shigematsu Y., Sugio K., Yasuda M., Sugaya M., Ono K., Takenoyama M., Hanagiri T., Yasumoto K. Tracheobronchopathia osteochondroplastica som förekommer i en subsegmental bronchus och orsakar obstruktiv pneumoni  ( pneumoni) Engelska)  // The Annals of thoracal surgery. - Frankrike: Elsevier Science Publishing Company, Inc., 2005. - Vol. 80 , nej. 5 . - P. 1936-1938 . — ISSN 0003-4975 . - doi : 10.1016/j.athoracsur.2004.06.101 . — PMID 16242495 .  (inte tillgänglig länk)
  21. 1 2 3 4 5 Fedoseev G. B. Osteoplastic tracheobronchopathy // Guide to pulmonology / Redigerad av Putov N. V., Fedoseev G. B. - 2:a upplagan, reviderad och kompletterad. - L . : Medicin, 1984. - S. 145-146. — 456 sid. — 50 000 exemplar.
  22. 1 2 3 4 5 6 7 Tatar D., Senol G., Demir A., ​​​​Polat G. Tracheobronchopathia osteochondroplastica: fyra fall  (engelska)  // Chinese Medical Journal. - Kina: Zhonghua Yixeuehui Zazhishe/Chinese Medical Association Publishing House, 2012. - Vol. 125 , nr. 16 . - P. 2942-2944 . — ISSN 0366-6999 . — PMID 22932095 .
  23. 1 2 3 4 Matsuba T., Andoh K., Hirota N., Hara N. CT-diagnos av tracheobronchopathia osteochondroplastica  (engelska)  // Respiration; internationell granskning av bröstkorgssjukdomar. - Schweiz: Karger AG, 2001. - Vol. 68 , nr. 2 . — S. 200 . — ISSN 0025-7931 . - doi : 10.1159/000050492 . — PMID 11287836 .
  24. Likhachev A. G., Bykova V. P., Krivorak S. M., Krylova I. V., Perelman M. I. , Rabkin I. Kh. Trachea // Big Medical Encyclopedia: I 30 volymer / Chefredaktör B V. Petrovsky . — 3:e upplagan. - M . : Soviet Encyclopedia , 1985. - T. 25. Tennis - Koldioxid. - S. 233-239. — 544 sid. — 150 000 exemplar.
  25. 1 2 Matsuba T., Komori M., Matsunaga R., Andoh K., Hirota N., Hara N. Ett fall av tracheobronchopathia osteochondroplastica diagnostiserat med fiberoptisk bronkoskopi vid avlägsnande av en aspirerad krona  (engelska)  // Diagnostisk och terapeutisk endoskopi . - USA: Hindawi Publishing Corporation, 2001. - Vol. 7 , nr. 2 . - S. 63-67 . — ISSN 1070-3608 . - doi : 10.1155/DTE.7.63 . — PMID 18493548 .
  26. 1 2 3 4 5 Huang CC, Kuo CC Kronisk hosta: tracheobronchopathia osteochondroplastica  (engelska)  // CMAJ: Canadian Medical Association journal. - Kanada: Canadian Medical Association, 2010. - Vol. 182 , nr. 18 . — P. E859 . — ISSN 0820-3946 . - doi : 10.1503/cmaj.091762 . — PMID 20921250 .

Litteratur