| Propofol | |
|---|---|
| Kemisk förening | |
| IUPAC | 2,6-diisopropylfenol |
| Grov formel | C12H18O _ _ _ _ |
| Molar massa | 178,271 g/mol |
| CAS | 2078-54-8 |
| PubChem | 4943 |
| drogbank | APRD01201 |
| Förening | |
| Klassificering | |
| ATX | N01AX10 |
| ICD-10 | Z 100,0 |
| Farmakokinetik | |
| Ämnesomsättning | Kaka |
| Halveringstid | 30-60 min |
| Exkretion | njurar |
| Doseringsformer | |
| Emulsion för intravenös administrering och intramuskulär administrering i små doser | |
| Andra namn | |
| Diprivan, Pofol, Propovan, Propofol Abbott, Propofol Fresenius, Propofol-Lipuro, Propofol-Medargo, Recofol® | |
| Mediafiler på Wikimedia Commons | |
Propofol ( INN , engelska propofol ) är ett kortverkande hypnotikum avsett för intravenös administrering . Det används för att inducera eller bibehålla anestesi , som ett lugnande medel för mekanisk ventilation hos vuxna patienter och för procedurell sedering . Propofol används också ofta inom veterinärmedicin . Propofol är godkänt för användning i över 50 länder och generiska versioner finns tillgängliga .
Kemiskt sett tillhör propofol inte barbiturater och ersätter till stor del natriumtiopental (pentotal) för anestesi , eftersom återhämtningen från anestesi med propofol är snabbare och "renare" jämfört med tiopental. Propofol anses inte vara ett smärtstillande medel , och opioider som fentanyl kan kombineras med propofol för smärtlindring. [1] För dess minnesförlusteffekt och utseendet av en vit vätska, är propofol skämtsamt smeknamnet "milk of amnesia" av läkare (som en hänvisning till "milk of magnesia" - en vattenhaltig suspension av magnesiumhydroxid ). [2]
Propofol utvecklades i Storbritannien vid Imperial Chemical Industries , under arbetsnamnet ICI 35868. Derivat av fenol med hypnotiska egenskaper utvecklade i början av 1970-talet ledde till utvecklingen av 2,6-diisopropylfenol. De första kliniska prövningarna, som genomfördes 1977, visade möjligheten att använda propofol som bedövningsmedel för induktion av anestesi. [3] I detta fall användes Cremophor EL (polyetoxylerad ricinolja) som ett läkemedelslösningsmedel. Men på grund av anafylaktiska reaktioner på Cremophor drogs denna form av läkemedlet tillbaka från den farmakologiska marknaden [4] :191 . 1985 utvecklades propofol som en 1% (10 mg/ml) isotonisk emulsion innehållande 10% sojabönolja, natriumhydroxid , renade äggfosfolipider och vatten. Den emulgerade formen kom in på läkemedelsmarknaden 1986 under handelsnamnet Diprivan (förkortning för engelska di iso pr opyl i ntra v enous an esthetic - diisopropyl intravenous anesthetic). På grund av dess unika egenskaper har propofol blivit allmänt använt inom anestesiologins värld, men dess användning i Ryska federationen är begränsad på grund av dess högre kostnad [5] :95 jämfört med vissa andra typer av anestesi.
2,6-Diisopropylfenol är ett kemiskt inert derivat av fenol , består av en fenolring till vilken två isopropylgrupper är fästa [6] :83 . Propofol är praktiskt taget olösligt i vatten, men mycket lösligt i fetter, vilket förklarar den moderna sammansättningen av läkemedlets lösningsmedel: 10% sojabönolja , 1,2% renade äggfosfolipider (emulgeringsmedel), 2,25% glycerol och natriumhydroxid för pH -justering . Propofol emulsion är en ogenomskinlig, lätt trögflytande, mjölkvit vätska. Denna färg beror på spridningen av ljus av små (ca 150 nm) droppar av oljan den innehåller. Det finns former av propofol som innehåller natriumpyrosulfit eller etylendiamintetraättiksyra som ett antimikrobiellt medel för att förhindra bakterietillväxt i formuleringen. Läkemedelsampullen innehåller 20 ml 1% propofollösning (10 mg/ml); flaskor med 50 och 100 ml 1 % och 2 % infusionslösning tillverkas också.
En vattenlöslig prodrug, fospropofol , har utvecklats och godkänts av FDA 2008. Handelsnamnet är Lusedra . Fospropofol metaboliseras snabbt av alkaliskt fosfatas till propofol [7] .
Verkningsmekanismen är inte exakt känd. Det antas att propofol potentierar gamma-aminosmörsyra vid GABAA -receptorn och därigenom underlättar ledningen av den hämmande impulsen och saktar ner kanalens stängningstid [8] [9] [10] . Vissa studier har funnit att propofol fungerar som en natriumkanalblockerare . Propofol bör noggrant titreras eller helt avbrytas vid hyperkalemi, hypermagnesemi, administrering av läkemedel mot immunsystemet. Läkemedlets verkan bör utföras under kontroll av patientens andning, blodtryck och hjärtfrekvens. I synnerhet används det av anestesiologer under induktion och underhåll av endotrakeal anestesi [11] [12] .
På grund av sin höga lipidlöslighet tränger propofol snabbt in i hjärnan, vilket orsakar en nästan omedelbar verkan (förlust av medvetande sker genom det gap som är nödvändigt för att läkemedlet ska levereras av blod från underarmen till hjärnan). Toppeffekttiden är cirka 90 sekunder. Propofol är starkt (97-98%) bundet till plasmaproteiner in vivo (främst till α 1 -glykoprotein och i mindre utsträckning till plasmaalbumin ) [5] :104 . Det metaboliseras snabbt i levern genom konjugering med bildning av vattenlösliga inaktiva metaboliter (glukuronider och sulfater), som utsöndras via njurarna. [13] Oförändrat, mindre än 1 % av propofol utsöndras i urinen och upp till 2 % i avföringen. [14] Hastigheten för dess clearance (1,5–2,2 l/min) överstiger det hepatiska blodflödet, vilket indikerar möjligheten av extrahepatisk metabolism av läkemedlet. Detta antagande bekräftades när en stor mängd av glukuronidmetaboliten hittades i urinen hos en patient under det icke-hepatiska stadiet av levertransplantation. [15] Det föreslås att lungorna spelar en viktig roll i den extrahepatiska metabolismen av läkemedlet. [16] Två nyare studier har fastställt njurarnas roll i metabolismen av propofol, som står för 30 % av det totala clearance. [17] [18] I in vitro- studier av den mänskliga njuren och tunntarmen har mikrosomer av dessa vävnader visat förmågan att bilda propofolglukuronid. [19] Propofol resulterar i koncentrationsberoende hämning av cytokrom P450 och kan förändra metabolismen av läkemedel som är beroende av detta enzymsystem (t.ex. opiater ). [tjugo]
Farmakokinetiken för propofol beskrivs av en två- och tresektormodell (kammarmodell). Vid användning av en tvåsektormodell är halveringstiden i den inledande fasen av distributionen av propofol 2-8 minuter och i eliminationsfasen - 1-3 timmar. Studier som använder en tresektormodell har visat att halveringstiden i den initiala snabba distributionsfasen av propofol är 1-8 minuter, i den långsamma distributionsfasen - 30-70 minuter och i eliminationsfasen - 4-23,5 timmar . [21] Denna längre elimineringshalveringstid återspeglar mer exakt den långsamma återgången av propofol från dåligt perfunderade vävnader till den centrala sektorn. Tiden för att halvera koncentrationen av propofol är mindre än 40 minuter vid infusion i 8 timmar. [22] Emellertid är varaktigheten av dess hypnotiska effekt mycket kortare, på grund av den snabba distributionen i farmakologiskt inaktiva perifera vävnader (t.ex. fettvävnad) och intensiv metabolism innan dess långsamma återgång till den centrala sektorn [5] :107 .
Farmakokinetiken för propofol påverkas av olika faktorer (t.ex. kön, ålder, kroppsvikt, samtidiga sjukdomar, kombination med andra läkemedel). [23] [24] [25] Propofol kan bromsa sin egen clearance, vilket minskar leverns blodflöde. [26]
Enligt officiella siffror dog den amerikanske musikern Michael Jackson 2009 av hjärtstillestånd efter en överdos av propofol. Den behandlande läkaren Conrad Murray introducerade honom för drogen, 2011 dömdes han för dråp på en patient. Under rättegången visade det sig att läkaren bröt mot många medicinska standarder genom att tillåta användning av propofol utan ordentlig övervakning [27] [28] .
Den amerikanska komikern Joan Rivers , enligt medicinska rapporter, dog på sjukhus i september 2014 av andningsstopp på grund av en felaktig dubbel dos av propofol [29] .
I S:t Petersburg i juni 2017 dog koreografen vid Mariinsky-teatern , Ryska federationens hedrade konstnär Sergei Vikharev i tandläkarstolen på en privat klinik efter en injektion med propofol [30] .
Obduktion i sådana fall visar koncentrationen av propofol i blodet , som regel, i samma intervall som hos levande patienter som fick läkemedlet under kontrollerade medicinska tillstånd. [31]
I den amerikanska delstaten Missouri används propofol som injektion för att verkställa dödsdomar. [32]