Fan reaktion

Heck-reaktionen är en kombination av alkyl- och arylhalider som  katalyseras av palladiumkomplex med alkener som innehåller minst en väteatom i dubbelbindningen . Reaktionen upptäcktes av den amerikanske kemisten Richard Heck 1968. Det felaktigt använda namnet "Mizoroki-Heck-reaktion" uppstod på grund av många referenser till ett verk från 1971 av den japanska kemisten T. Mizoroki, där han också beskriver denna reaktion, och Hecks arbete daterat 1972, även om Heck blev upptäckaren fyra år tidigare [ 1 ] . Initialt upptäcktes reaktionen som en kombination av arylkvicksilverföreningar med alkener i närvaro av palladiumsalter, men i mitten av 1980-talet dök en katalytisk version och bekväma metoder för att utföra denna reaktion upp [2] .

För närvarande är reaktionen formellt en ersättning av en väteatom i en dubbelbindning med en alkyl- eller arylrest i halogenidkompositionen med dubbelbindningskonfigurationen omvänd [3] .

Mekanism

I det första steget av reaktionen sker den oxidativa tillsatsen av en halogenid till en omättad palladiumatom med bildning av en alkyl (aryl) palladiummellanprodukt . Sedan koordineras alkenmolekylen och sätts in i C-Pd-bindningen. I detta fall ökar oxidationstillståndet för palladium från 0 till +2. Slutligen, i det tredje steget, sker β-eliminering med bildandet av en reaktionsprodukt, varefter katalysatorn under inverkan av en bas regenereras [4] .

Katalysatorgenerering

Den aktiva katalytiska partikeln, difosfinkomplexet Pd(PPh 3 ) 2  , bildas av tetrakis(trifenylfosfin)palladium Pd(PPh 3 ) 4 som ett resultat av dissociationen av två ligander [4] . Ibland genereras en katalysator genom reduktion av något Pd(II)-komplex: vanligen sker sådan reduktion under inverkan av fosfinliganden själv och med hjälp av nukleofiler (hydroxider, alkoxider, vatten, etc.) som finns i blandningen. I frånvaro av fosfin spelas rollen som reduktionsmedlet av aminen, om den används som bas, eller av alkenen, som reducerar katalysatorn genom en mekanism som Wacker-processen . Problemet i detta skede är den otillräckligt höga koncentrationen av difosfinkomplexet i reaktionsblandningen, som minskar med ökande koncentration av den fria liganden, samt dess tendens att disproportionera till trifosfinliganden och instabila lågkoordinerade komplex som snabbt aggregeras till inaktiva metallpartiklar [5] .

Oxidativ addition

Oxidativ addition är en typisk process inom metallorganisk kemi; i det här fallet lyder den allmänna beroenden. Hastigheten för detta steg beror huvudsakligen på X-gruppens natur och ökar i följande serier [4] :

I de flesta fall, som ett resultat av tillsatsen av en halogenid till komplexet, bildas en isolerad trans- produkt i vilken R'- och X-grupperna är belägna mitt emot varandra. Det har dock visat sig att det som faktiskt sker är bildandet av en cis- produkt, som sedan genomgår cis / trans -isomerisering. Dessutom är det cis -komplexet som är involverat i nästa steg [6] . I många fall bestämmer detta steg hastigheten på hela processen [7] .

Implementering

Koordinering av en alken med ett palladiumkomplex kräver att en av liganderna lämnar metallens koordinationssfär . Två mekanismer har föreslagits för denna process, som skiljer sig åt beroende på om den laddade eller oladdade liganden lämnar komplexet: i den neutrala mekanismen görs detta vanligtvis av fosfin, och i den katjoniska eller laddade mekanismen lämnar komplexet X - anjonen . Valet av väg beror på typen av ligander som finns i komplexet. För monodentata fosfinligander kommer reaktionen sannolikt att fortsätta både längs den neutrala vägen och längs den katjoniska [6] .

Vid insättningsstadiet ställs regioselektiviteten för Heck-reaktionen in, vilket bestäms av rumsliga och elektroniska faktorer. För den neutrala och katjoniska typen av reaktion som involverar elektronrika alkener är de elektroniska faktorerna avgörande: palladium fäster vid kolatomen som har en högre elektrondensitet. De elektroniska faktorerna överlappas lätt av de rumsliga: en ny CC-bindning skapas vid dubbelbindningens mindre substituerade kolatom. Det är detta kriterium som är avgörande i den intramolekylära Heck-reaktionen [8] .

β-eliminering

Vid β-elimineringsstadiet avlägsnas produkten från reaktionssfären och palladiumhydridkomplexet bildas. Detta steg inträffar efter att den komplexa konformationen ändras till en mer stabil, och E - konfigurationsprodukten bildas. Processen fortsätter som syn -eliminering (det vill säga palladium- och väteatomer delas av på ena sidan av substratmolekylen) [9] . Reversibiliteten av β-elimineringssteget leder till partiell isomerisering av alkenen. Det kan undvikas genom att använda ett silversalt som bas [10] [1] .

Reaktionsvillkor

Substrat

Diazoniumsalter

Typiska substrat som kombineras med alkener i Heck-reaktionen är halogenider, såväl som triflater. Utöver dem har andra elektrofiler också hittats som ingår i kombinationen och gör att den kan utföras under mildare förhållanden. Diazoniumsalter , i synnerhet tetrafluorborater, har testats som ett första alternativ . Reaktionen med diazoniumsalter fortskrider i frånvaro av en bas och fosfiner, vars tillsats leder till sönderdelning av saltet. I det här fallet spelas tydligen basens roll av alkohol som används som lösningsmedel. Användningen av diazoniumsalter påskyndar reaktionen, men kräver också användning av en större mängd katalysator (minst 1–2%), vars minskning sker på grund av nedbrytningen av diazoniumsaltet. I detta fall behöver saltet inte införas i reaktionen i ren form: det kan erhållas genom diazotiseringsreaktionen samtidigt med Heck-reaktionen. Den större aktiviteten hos diazogruppen jämfört med jodid användes i den stegvisa sammansättningen av komplexa molekyler [11] .

Jodsalter

Liknande reagens är jodoniumsalter, som uppvisar en reaktivitet som liknar diazoniumsalter, men som är mer resistenta mot baser. Den höga reaktionshastigheten och låga temperaturer gör det möjligt att använda denna modifiering i svåra situationer när det på grund av svåra förhållanden är omöjligt att tillämpa den klassiska Heck-reaktionen. Samtidigt är jodoniumsalter inte så tillgängliga, så deras användning i enkla fall är omotiverad [12] .

Jodoniumsalter innehåller två aryl- eller vinylsubstituenter vid jodatomen, och under normala förhållanden överförs endast en substituent till alkenen, medan vid 100°C deltar båda grupperna i reaktionen. För att undvika förlust av en ibland värdefull substituent har jodoniumsalter föreslagits med en "onödig" substituent, vars roll vanligtvis utförs av fenylgruppen . Om en vinyl- och en arylgrupp är närvarande i ett osymmetriskt salt, deltar vinylgruppen i reaktionen. Av de två arylgrupperna är den som innehåller elektrondonerande grupper den mer aktiva (trots att förhållandet vanligtvis är omvänt för den oxidativa tillsatsen av arylhalogenider). Reaktionerna av cykliska jodoniumsalter har också beskrivits [12] .

Syraklorider och anhydrider

Syraklorider föreslogs som alternativa substrat ganska tidigt. Reaktionen med deras deltagande inkluderar ett dekarbonyleringssteg , varefter det fortsätter i enlighet med Heck-reaktionens katalytiska cykel. Dekarbonylering är också det mest krävande steget i reaktionen, eftersom tre fria koordinationsställen måste finnas i komplexet för att det ska inträffa, och varje ligand med god bindning hämmar reaktionen. Därför utförs reaktionen bäst i opolära lösningsmedel, i närvaro av skrymmande aminer som inte är kapabla till koordination och i frånvaro av fosfiner. En liknande reaktion som involverar anhydrider är anmärkningsvärd genom att den inte kräver tillsats av en bas, eftersom karboxylatjonen som frigörs i reaktionen själv kan fungera som en bas. Detta fenomen är särskilt värdefullt i de fall där det krävs att förenkla reaktionsblandningens sammansättning så mycket som möjligt [13] .

Katalysatorer

Typiska Heck-reaktionsbetingelser involverar användningen av 1-5 mol. % palladiumkatalysator tillsammans med fosfinligander och en lämplig bas (löslig som trietylamin eller olöslig som kaliumkarbonat , silverkarbonat ). När det gäller aktiva halogenider (jodider) är den erforderliga katalysatorkoncentrationen extremt låg och kan reduceras till delar per miljon . Ligander kan vara triarylfosfiner, N -acyl- substituerade dipyridyler, N -acyl-substituerade dipyrimidylaminer, Pfaltz-ligand och ligander baserade på ketopsyra [1] . Bidentatfosfiner ansågs vara dåliga ligander för Heck-reaktionen, men de presterade bra i den katjoniska mekanismen och började användas i den enantioselektiva varianten av reaktionen, där exakt kontroll av komplexets koordinationssfär är viktig. I detta fall, istället för klorider, är det nödvändigt att använda trifluormetansulfonater (triflater) och tillsätta silver- eller talliumsalter till reaktionsblandningen, vilket inte ökar metodens attraktivitet. Icke desto mindre har kelatbildande fosfinligander också positiva aspekter: det finns inget behov av att använda deras överskott för att erhålla ett stabilt katalytiskt komplex, komplexen i sig är mer stabila under lagring, de har ett stort antal omsättningar och kan återanvändas [14] .

Herrmanns  upptäckt av den katalytiska aktiviteten hos Pd 2 ( P( o -Tol) 3 ) 2 (μ-OAc) 2 -komplexet var en milstolpe i utvecklingen av Heck-reaktionen. Denna katalysator började döpas efter honom och fick den korta beteckningen hc . Det är en av de mest bekväma formerna av palladiumkatalysator, syntetiseras lätt genom reaktionen av palladiumacetat och motsvarande fosfin, och är resistent mot luft och fukt. Dess främsta fördel är att det är en analog till palladiummonofosfinkomplexet, vilket är extremt svårt att erhålla både från multifosfinligander och från en blandning av prekursorn med fosfin. Samtidigt är monofosfinkomplex mycket aktiva och samtidigt mer stabila än icke-fosfinkomplex. Herrmanns palladacykel är den mest studerade katalysatorn av denna typ. Det katalyserar mycket aktivt kombinationer av arylbromider ( natriumacetat , dimetylformamid, 100–140°C), särskilt de som innehåller acceptorgrupper. I dessa fall når antalet varv för katalysatorn 10 6 [15] .

En annan typ av palladiumkatalysatorer för Heck-reaktionen är komplex med N -heterocykliska karbener [16] .

En separat uppgift är att skapa katalysatorer som lätt kan regenereras och återanvändas efter reaktionen. När det gäller Heck-reaktionen är denna uppgift ganska komplicerad, eftersom många komponenter är involverade i den, blandningens sammansättning förändras ständigt, det katalytiska systemet är instabilt och kan förgiftas av salter som bildas som ett resultat av reaktionen av basen med den frigjorda ekvivalenten av syran. Antalet varv för katalysatorerna som funktion av reaktionstiden sjunker kraftigt efter en kort tids aktivitet. Ändå pågår arbetet med sökandet efter regenererbara katalysatorer, eftersom Heck-reaktionen är av stort industriellt intresse. Huvudidén med sådan utveckling är skapandet av heterogena system där produkterna och katalysatorerna kommer att vara i olika faser. Tvåfassystem med två flytande faser och med flytande och fasta faser har utvecklats. I det senare tillvägagångssättet immobiliserades palladiumkatalysatorn på polymerer innehållande fosfinligander och olika oorganiska bärare ( kiselgel , zeoliter , etc.) [17] .

Billigare analoger kan också användas som katalysatorer. Stora framtidsutsikter är kopplade till nickel . I synnerhet har det visats att nickel kan katalysera Heck-reaktionen när man använder en stökiometrisk mängd av ett reduktionsmedel (t.ex. zinkdamm). Uppenbarligen regenereras inte nickelkatalysator lika effektivt som palladium. Nickel har dock en stor fördel: det tillåter användning av alifatiska halogenider i reaktionen. Exempel på användning av salter av koppar , platina , rodium , iridium och rutenium beskrivs också [18] .

Gränssnittsbärare

Gränssnittsbärarens roll utförs av kvartära ammoniumsalter. De kan vara bärare mellan den fasta och flytande fasen om baser används i reaktionen som är praktiskt taget olösliga i lösningsmedel som är typiska för Heck-reaktionen (acetater, karbonater, bikarbonater, natrium- eller kaliumfosfater). De kan också utföra överföring mellan flytande faser om basen är löslig i vatten, men substratet inte. Halider, acetat och andra joner accelererar reaktionen genom att öka laddningstätheten på palladiumatomen och underlätta det oxidativa additionssteget (detta gäller inte bara ammoniumsalter utan även metallsalter). Kvaternära ammoniumsalter kan också stabilisera lågkoordinerade palladiumkomplex eller delta i jonbyte , som att ersätta jod med klor i komplexet i aryliodidreaktioner. Genom ett sådant utbyte av halogenliganden sker en "switch" från en neutral mekanism till en laddad [19] .

Det är också känt att användningen av kvartära ammoniumsalter gör det möjligt att påskynda reaktionen och sänka dess temperatur. Således kan reaktionerna av arylyodider utföras vid temperaturer under 100°C och även vid rumstemperatur. Av denna anledning har tillsatsen av ett promotorsalt blivit en populär teknik i Heck-reaktionen [19] .

Lösningsmedel

Många lösningsmedel är lämpliga för Heck-reaktionen, men dipolära aprotiska lösningsmedel ( dimetylformamid , N -metylpyrrolidon , dimetylsulfoxid och acetonitril ) används oftast eftersom de har förmågan att stabilisera palladiumkomplex på grund av svag koordination. Det visade sig också att vatten kan användas för reaktionen. Den kan fungera som en ligand i palladiumkomplexet och ersätta andra, mindre starkt bundna ligander, såsom jodid, som förgiftar katalysatorn och blockerar den laddade reaktionsmekanismen. Vatten kan emellertid också ersätta användbara ligander, såsom acetat eller bikarbonat. Vatten bidrar till skapandet av mer kompakta övergångstillstånd på grund av hydrofoba interaktioner. Detta påverkar reaktionshastigheten och selektiviteten, särskilt i fallet med en intramolekylär Heck-reaktion [20] .

Som medium i Heck-reaktionen kan joniska vätskor användas , vilket är salter som är flytande vid rumstemperatur, eller saltsmältor. De har en hög polaritet och styr reaktionen längs en laddad mekanism, samt stabiliserar lågkoordinerade palladiumkomplex. Det enklaste och mest rekommenderade exemplet på ett sådant lösningsmedel är tetrabutylammoniumbromid [21] .

Förutom halogenider kan arylsilaner, stannaner, triflater, vismut- och antimonföreningar, diazoniumsalter, hypervalenta jodföreningar etc. ingå i kopplingsreaktionen med alkener [ 7 ] [1]

Industriellt värde

Från och med 2001 har Heck-reaktionen använts för att kommersiellt syntetisera ett antal viktiga produkter med över 1 ton per år. Bland dessa är herbiciden prosulfuron , erhållen genom reaktion av 2-sulfonatobensendiazonium med 3,3,3-trifluorpropen, och solskyddsmedlet 2-etylhexyl- p - metoxicinnamat. Det antiinflammatoriska läkemedlet naproxen framställs genom en Heck-reaktion mellan 2-bromo-6-metoxinaftalen och eten och en efterföljande karbonyleringsreaktion . Heck-reaktionen är kompatibel med många funktionella grupper, vilket gör att den kan användas i de sista stadierna av syntesen av komplexa föreningar. Således var det ett nyckelsteg i syntesen av anti-astmaläkemedlet Singulara. De milda reaktionsförhållandena gjorde det möjligt att använda den för att kombinera instabila aromatiska bromider för att erhålla beläggningsmonomerer för elektroniska komponenter [22] .

Anteckningar

  1. ↑ 1 2 3 4 CONRR, 2010 .
  2. ↑ Smith, Dielman, 2009 , sid. 111.
  3. ↑ Smith, Dielman, 2009 , sid. 112.
  4. ↑ 1 2 3 Smith och Dillman, 2009 , sid. 112-113.
  5. ↑ Beletskaya, Cheprakov, 2000 , sid. 3011-3012.
  6. ↑ 1 2 Beletskaya, Cheprakov, 2000 , sid. 3012.
  7. ↑ 1 2 de Meijere, Meyer, 1995 , sid. 2381.
  8. ↑ Beletskaya, Cheprakov, 2000 , sid. 3015.
  9. ↑ Beletskaya, Cheprakov, 2000 , sid. 3017.
  10. ↑ Smith, Dielman, 2009 , sid. 113.
  11. ↑ Beletskaya, Cheprakov, 2000 , sid. 3050-3052.
  12. ↑ 1 2 Beletskaya, Cheprakov, 2000 , sid. 3052-3053.
  13. ↑ Beletskaya, Cheprakov, 2000 , sid. 3053-3054.
  14. ↑ Beletskaya, Cheprakov, 2000 , sid. 3020.
  15. ↑ Beletskaya, Cheprakov, 2000 , sid. 3024-3025.
  16. ↑ Beletskaya, Cheprakov, 2000 , sid. 3029-3030.
  17. ↑ Beletskaya, Cheprakov, 2000 , sid. 3046-3050.
  18. ↑ Beletskaya, Cheprakov, 2000 , sid. 3054-3055.
  19. ↑ 1 2 Beletskaya, Cheprakov, 2000 , sid. 3030-3032.
  20. ↑ Beletskaya, Cheprakov, 2000 , sid. 3038.
  21. ↑ Beletskaya, Cheprakov, 2000 , sid. 3041-3042.
  22. ↑ de Vries JG The Heck reaktion vid framställning av finkemikalier   // Can . J. Chem. - 2001. - Vol. 79 . — S. 1086–1092 . - doi : 10.1139/cjc-79-5/6-1086 . Arkiverad från originalet den 21 maj 2013.

Litteratur

ryskspråkiga källor
  • Smith V. A., Dilman A. D. Kapitel 5.3. Heck reaktion // Grunderna i modern organisk syntes. - M . : Binom. Kunskapslaboratoriet, 2009. — S. 111-117. — ISBN 978-5-94774-941-0 .
Granska artiklar originalverk
  • Heck RF Acylering, metylering och karboxialkylering av olefiner med grupp VIII metallderivat  //  J. Am. Chem. soc. - 1968. - Vol. 90 , nej. 20 . - P. 5518-5526 . doi : 10.1021 / ja01022a034 .
  • Heck RF Mekanism för arylering och karbometoxylering av olefiner med organopalladiumföreningar  (engelska)  // J. Am. Chem. soc. - 1969. - Vol. 91 , nr. 24 . - P. 6707-6714 . - doi : 10.1021/ja01052a029 .
  • Mizoroki T., Mori K., Ozaki A. Arylering av olefin med aryljodid Katalyserad av Palladium  (engelska)  // Bull. Chem. soc. Jap.. - 1971. - Vol. 44 . — S. 581 . - doi : 10.1246/bcsj.44.581 .
  • Heck RF, Nolley Jr. JP Palladiumkatalyserade vinylvätesubstitutionsreaktioner med aryl-, bensyl- och styrylhalider  //  J. Org. Chem. - 1972. - Vol. 37 , nr. 14 . - P. 2320-2322 . - doi : 10.1021/jo00979a024 .