Diklorättiksyra

Den aktuella versionen av sidan har ännu inte granskats av erfarna bidragsgivare och kan skilja sig väsentligt från versionen som granskades den 26 juni 2020; kontroller kräver 2 redigeringar .
Diklorättiksyra
Allmän
Chem. formel C2H2Cl2O2 _ _ _ _ _ _ _
Fysikaliska egenskaper
Molar massa 128,94 g/ mol
Densitet 1,5634 g/cm³
Termiska egenskaper
Temperatur
 •  smältning 10 °C [1] och 13,5 °C [1]
Kemiska egenskaper
Syradissociationskonstant 1,479
Klassificering
Reg. CAS-nummer 79-43-6
PubChem 6597
Reg. EINECS-nummer 201-207-0
LEDER   ClC(Cl)C(=O)O
InChI   InChI=1S/C2H2Cl2O2/c3-1(4)2(5)6/h1H,(H,5,6)JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N
RTECS AG6125000
CHEBI 36386
ChemSpider 10771217
Säkerhet
NFPA 704 NFPA 704 fyrfärgad diamant ett 3 0
Data baseras på standardförhållanden (25 °C, 100 kPa) om inget annat anges.
 Mediafiler på Wikimedia Commons

Diklorättiksyra  är ett kemiskt ämne med formeln Cl 2 CHCOOH. Ett derivat av ättiksyra .

Egenskaper

t pl 10,8 ° C (enligt andra källor 9,5 ° C, 13,5 ° C), t bp 192-194 ° C (med sönderdelning). Löslig i vatten (2,63g/100g vid 20°C), alkohol , aceton , dietyleter . Densitet 1,57 g/cm³ (20 °C).

Stark organisk syra , pKa (1) = 1,25 (25 °C, vatten).

Det är ett mycket starkt frätande medel. Vid inandning förstör det slemhinnorna i nasofarynx och övre luftvägarna .

Syntes

I laboratoriepraxis används reaktioner av kloralhydrat med cyanider för att syntetisera diklorättiksyra och dess amid .

Således leder interaktionen av kloralhydrat med en vattenlösning av natriumcyanid i närvaro av kalciumkarbonat till bildningen av en dikloracetatlösning, från vilken diklorättiksyra isoleras genom surgöring och ytterligare extraktion med eter , utbytena är 88–92 % [2] :

CCl 3 CH(OH) 2 + CN - CHCl 2 COO -

Reaktionen av en eterlösning av kloralhydrat med en lösning av kaliumcyanid i en koncentrerad vattenlösning av ammoniak används som en metod för syntes av dikloracetamid , utbytena är 65–78 % [3] :

: CCl 3 CH(OH) 2 + KCN + NH 3 CHCl 2 CONH 2

Applikation

Den används som mellanprodukt i organisk syntes , både själva syran och dess derivat används vid tillverkning av kosmetika och läkemedel .

Som ett läkemedel används endast DCA-salter, och inte själva syran - på grund av detta ämnes aggressivitet.

Dessutom har diklorättiksyra i sig hög antiviral och svampdödande aktivitet. Det har visat sig att när det används som läkemedel, åtminstone på möss, i höga doser, har det en cancerframkallande effekt. Vid förhöjda doser har det reversibla neurotoxiska effekter, särskilt i det perifera nervsystemet . I måttliga doser tolereras det väl [4] .

Potentiell antitumöraktivitet

Salter av diklorättiksyra (natrium- och kaliumdikloracetater) studeras för närvarande intensivt som experimentella antitumörmedel. För närvarande letar de efter sätt att minska toxiciteten av detta läkemedel och att studera dess effektivitet vid behandling av vissa former av cancer. Det kan inte patenteras (läkemedlet anses vara allmän egendom; de första försöken att använda DCA för att behandla hundar och försöken att behandla laktacidos hos människor med det går tillbaka till 1864; dock åtminstone flera försök att patentera behandlingsmetoden har redan gjorts) [4] , så forskning är endast med pengar från statliga och välgörenhetsstiftelser, såväl som individer och offentliga donationer online.

Cancerceller kännetecknas av en ökning av glykolys , eftersom de för energi använder anaerob andning , som sker i cytosolen (jäsning av mjölksyra ), och inte oxidativ fosforylering i mitokondrier ( Warburg-effekt ), vilket leder till hypoxi , som finns i tumörer. och stör arbetsmitokondrier [5] [6] . Normalt dödar farligt skadade celler sig själva genom apoptos , en självförstöringsmekanism som involverar mitokondrier, men denna mekanism är störd i cancerceller.

Idén att undersöka möjligheten att använda DCA för behandling av laktacidos uppstod i samband med att dikloracetatjon kan hämma pyruvatdehydrogenaskinas och därigenom aktivera det sistnämnda enzymet - vilket bör bidra till reduktionen av laktat till pyruvat och, slutligen oxidationen av pyruvat i mitokondrier. Detta har bekräftats i prekliniska in vitro- och musstudier. De första kontrollerade kliniska prövningarna (fas I) på barn med medfödd laktacidos visade dock att läkemedlet, även om det vanligtvis tolererades väl, inte orsakade några märkbara förbättringar. I enstaka fall (barn med MELAS-syndrom , alias mitokondriell encefalomyopati) har allvarlig neurotoxicitet av läkemedlet visats - återigen utan några övertygande bevis på läkemedelsnytta. Forskningen om läkemedlet fortsatte efter det, och en del av dess effektivitet visades [4] .

Den potentiella användningen av DCA i kroppen kompliceras av dess dåliga biotillgänglighet och begränsade förmåga att penetrera sina målmitokondrier [7] . Resultaten av en första fasstudie publicerades i januari 2007 av forskare vid University of Alberta, som fastställde effekten av DCA på mänskliga tumörceller inokulerade i möss [8] och visade att DCA återställer mitokondriell funktion och därmed återställer apoptos och tillåter cancer celler att självförstöra och minska storleken på tumören [9] .

Dessa resultat fick stor uppmärksamhet i media, som började med en New Scientist-artikel med titeln "Billig 'säker' drog dödar de flesta tumörer" [8] . Därefter fick American Cancer Society och andra medicinska organisationer stort allmänintresse och många frågor ställdes om DHA [10] . Kliniska prövningar på individer med tumörer har inte utförts i USA och pågår fortfarande i Kanada, vilket visar på behovet av försiktighet vid tolkning av preliminära resultat [10] [11] .

2010 visades det att vid tjocktarmscancer leder användningen av DCA inte till aktivering av apoptos bland cancerceller, utan till dess undertryckande - vilket visar att, åtminstone i vissa typer av cancer, kan användningen av DCA leda till till skadliga konsekvenser, och att mer forskning innan läkemedlet kan anses vara säkert för cancerbehandling.

Fas II-studier har visat minimala biverkningar av läkemedlet, en acceptabel säkerhetsnivå (med undantag för patienter med vissa ytterligare patologier och vissa former av cancer), och ett samband med en viss grad av tumörregression mot bakgrund av ineffektiviteten hos vissa andra former av kemoterapi. Fas III-studier pågår för närvarande (främst i Kanada).

Neurotoxicitet

Neuropatologin som orsakas av läkemedlet består i nedsatt koordination, förändringar i medvetandet och ibland i uppkomsten av letargi. Det har visat sig att behandling med DCA åtföljs av utveckling av tiaminutarmning [ 4] [12] . I studier på möss har det visat sig att med gemensam administrering av tiamin utjämnas läkemedlets neurotoxicitet. Inget sådant samband har dock hittats i studier på människa. Avbrytande av DHA kan återställa koordinationen och medvetandet till det normala - dock kan långsiktiga (månader) förändringar i storleken på aktionspotentialen i neuroner observeras. Studier har också publicerats där författarna associerar de upptäckta förhöjda nivåerna av delta-aminolevulinsyra i urinen med neuropatologier. Det antas att detta kan bero på en blockering i bildningen av perifert myelin.

Kan ha en lugnande effekt.

Anteckningar

  1. ↑ 1 2 Bradley J. , Williams A. , Andrew SID Lang Jean-Claude Bradley Open Melting Point Dataset // Figshare - 2014. - doi:10.6084/M9.FIGSHARE.1031637.V2
  2. ↑ Arthur C. Cope et al. Diklorättiksyra. Org. Synth. 1939 , 19, 38 Arkiverad 30 december 2018 på Wayback Machine , DOI: 10.15227/orgsyn.019.0038
  3. ↑ John R. Clark et al. a,a-dikloracetamid. Org. Synth. 1940 , 20, 37 Arkiverad 2 juni 2018 på Wayback Machine , DOI: 10.15227/orgsyn.020.0037
  4. ↑ 1 2 3 4 översättning av den engelska versionen av artikeln
  5. ↑ Xu R., Pelicano H., Zhou Y., Carew J., Feng L., Bhalla K., Keating M., Huang P. Inhibering av glykolys i cancerceller: en ny strategi för att övervinna läkemedelsresistens associerad med mitokondriell andning defekt och hypoxi  (engelska)  // Cancer Research : journal. — American Association for Cancer Research, 2005. - Vol. 65 , nr. 2 . - s. 613-621 . — PMID 15695406 .
  6. ↑ Kim JW, Dang CV Cancers molekylära sötnos och Warburg-effekten  //  Cancerforskning : journal. — American Association for Cancer Research, 2006. - Vol. 66 , nr. 18 . - P. 8927-8930 . - doi : 10.1158/0008-5472.CAN-06-1501 . — PMID 16982728 .
  7. ↑ Rakesh K. Pathak, Sean Marrache, Donald A. Harn och Shanta Dhar. Mito-DCA: A Mitokondria Targeted Molecular Scaffold for Efficacious Delivery of Metabolic Modulator Dichloroacetate  //  ACS Chem. Biol. : journal. - doi : 10.1021/cb400944y .
  8. ↑ 1 2 Billig, "säker" drog dödar de flesta cancerformer . New Scientist (17 januari 2007). Datum för åtkomst: 17 januari 2007. Arkiverad från originalet 19 januari 2007.
  9. ↑ Bonnet, Sebastien; Archer, Stephen L.; Allalunis-Turner, Joan; Haromy, Alois; Beaulieu, Christian; Thompson, Richard; Lee, Christopher T.; Lopaschuk, Gary D.; Puttagunta, Lakshmi; Bonnet, Sandra; Harry, Gwyneth; Hashimoto, Kyoko; Porter, Christopher J.; Andrade, Miguel A.; Thebaud, Bernard; Michelakis, Evangelos D. En mitokondri-K+-kanalaxel är undertryckt i cancer och dess normalisering främjar apoptos och hämmar cancertillväxt  //  Cancer Cell : journal. - 2007. - Vol. 11 , nr. 1 . - S. 37-51 . - doi : 10.1016/j.ccr.2006.10.020 . — PMID 17222789 .
  10. ↑ 1 2 "DCA: Cancer Breakthrough or Urban Legend?" Arkiverad 9 juni 2008 på Wayback Machine från ABC News 5 februari 2007. Åtkomst 15 februari 2007.
  11. ↑ "No Wonder Drug" Arkiverad 7 maj 2015 på Wayback Machine , brev till New Scientist från Ralph Moss Lemont. Publicerad 3 februari 2007. Öppnad 16 februari 2007.
  12. ↑ Komplementär och alternativ medicin | American Cancer Society . Datum för åtkomst: 3 februari 2014. Arkiverad från originalet 3 maj 2015.