Idiopatisk hypersomni

Idiopatisk hypersomni  är en neurologisk störning som främst kännetecknas av överdriven sömnighet under dagen. [1] Historiskt har sjukdomen sällan diagnostiserats, och tidig diagnos är svår. Idiopatisk hypersomni är ett kroniskt, livslångt tillstånd och anses försvagande av denna anledning. [2] Medvetenheten om sjukdomen är fortfarande låg, vilket ofta leder till stigmatisering av människor som lider av denna sjukdom. Det finns inget botemedel mot sjukdomen, men flera off-label läkemedel finns tillgängliga för symtomlindring och används främst för att behandla narkolepsi . [3]

I den medicinska litteraturen har idiopatisk hypersomni också namn som IG, IHC, primär hypersomni eller central hypersomni. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders definierar idiopatisk hypersomni som överdriven sömnighet under dagtid utan narkolepsi eller andra sömnstörningar i samband med det. [4] Idiopatisk hypersomni diagnostiseras i miljöer där det inte finns några andra medicinska diagnoser som kan indikera utvecklingen av sekundär hypersomni , och kännetecknas också av överdriven sömnighet trots normal kvalitet och mängd nattsömn (och ibland trots ökad nattsömn) . Vissa forskare tror att idiopatisk hypersomni beror på problem med hjärnsystemen som reglerar dygnsrytmen . [5] För flera år sedan hittades en substans liknande läkemedel i bensodiazepinklassen i cerebrospinalvätskorna hos vissa patienter med idiopatisk hypersomni , vilket hade motsvarande effekt på GABA , en signalsubstans som tros vara ansvarig för en persons vakenhetsnivå [6] ] .

Klassificering

Förutom att skilja mellan primär och sekundär hypersomni, klassificerade den internationella klassificeringen av sömnstörningar (ICSD) från 2001 följande typer av hypersomni: idiopatisk hypersomni, narkolepsi och återkommande hypersomni (t.ex. Kleine-Levins syndrom ). [5]

ICRC från 2001 definierar idiopatisk hypersomni som "en störning i det centrala nervsystemet associerad med en normal eller långvarig episod av nattsömn och överdriven sömnighet bestående av långvariga (1-2 timmar) episoder av NREM-sömn." [2] ICRS dokumenterade initialt två former av idiopatisk hypersomni: "1) en polysymptomatisk form med natt- och dagsömn, onormalt lång varaktighet, med en "berusad" effekt på uppvaknandet; 2) monosymptomatisk form, manifesterad endast i överdriven sömnighet under dagtid. Dessa former kallades senare "idiopatisk hypersomni med lång sömntid" respektive "idiopatisk hypersomni utan lång sömntid". [7]

Denna klassificering har stadigt utökats i takt med att nyare forskning har etablerat ett samband mellan narkolepsi och idiopatisk hypersomni. [8] Den tredje upplagan av ICRC publiceras för närvarande och den nya klassificeringen kommer att beteckna hypokretinbristnarkolepsi som "narkolepsi av typ 1", vilket nästan alltid förknippas med kataplexi . Andra hypersomnier kommer att klassificeras efter förekomsten av REM-sömnfaser . Dessa kommer att märkas som "narkolepsi" typ 2 med 2 eller fler REM-sömnepisoder mätt med sömnlatenstest (STLS), och "idiopatisk hypersomni" med mindre än 2 REM-sömnepisoder. [9]

Men "det finns inga bevis för att patofysiologin eller det terapeutiska svaret är signifikant annorlunda vid hypersomni med eller utan REM-sömn mätt med sömnlatenstest." [9] Med tanke på överlappningen mellan idiopatisk hypersomni och narkolepsi uppdaterade den femte upplagan av Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders ( DSM-5 ) också klassificeringen av primära hypersomnier. Idiopatisk hypersomni med och utan långa sömntider har omklassificerats och benämnts "stor sömnstörning". Dessutom inkluderar "stor sömnstörning" alla hypersomnisyndrom som inte orsakas av lågt hypokretin, inklusive inte bara idiopatisk hypersomni, utan även narkolepsi utan kataplexi och patienter som kräver långvarig sömn (mer än 10 timmar per dag). [9] [10] [11]

Epidemiologi

Vanligtvis börjar symtom på idiopatisk hypersomni under tonåren, även om de också kan börja senare. [12] Störningen utvecklas vanligtvis långsamt under flera månader eller år, vanligtvis förvärras under denna period. [8] Initialt progressiv, idiopatisk hypersomni stabiliserar sig oftast och varar hela livet. [2] Spontana remissioner förekommer hos 10-15 % av patienterna. [13] [14]

Enligt begränsade epidemiologiska data är idiopatisk hypersomni något utbredd hos kvinnor (1,8 till 1). [15] Familjefall är vanliga, från 25 % till 66 %, utan någon tydlig ärftlig faktor." [7]

Idiopatisk hypersomni har länge uppfattats som en sällsynt sjukdom som tros vara 10 gånger mindre vanlig än narkolepsi. [7] Även om den verkliga förekomsten av idiopatisk hypersomni inte är känd, tros dess prevalens vara mellan 1 på 10 000 och 1 på 25 000 (formen med lång sömn) och 1 på 11 000 till 1 på 100 000 (formen utan sömn) . [16] En mer exakt bedömning "kompliceras av avsaknaden av tydliga biologiska markörer" och avsaknaden av "entydiga diagnoskriterier". [17]

Eftersom idiopatisk hypersomni anses vara en sällsynt sjukdom får den inte tillräcklig uppmärksamhet från myndigheter och forskare. Sjukdomen är mest känd i Nordamerika och Europa, där det finns program för att hjälpa patienter och familjer som lider av denna sjukdom. [arton]

Symtom

Patienter med idiopatisk hypersomni upplever överdriven sömnighet under dagen trots "tillräcklig, eller oftare, extraordinära mängder sömn (t.ex. mer än 10 timmar per natt)". [5] Sömnen är vanligtvis djup och det är svårt att vakna även med flera larm. Trots mer sömn än vad kroppen kräver, vaknar sådana patienter ovilade och kan också lida av ett groggy- liknande tillstånd, ofta kallat "sömnfull" (betydande desorientering vid uppvaknandet). [19] Dagtupplurar tenderar att vara tillräckligt långa (upp till flera timmar) för att inte heller vara uppfriskande (medan tupplurar är uppfriskande vid narkolepsi). [5] Sömnförlamning och hypnagogi kan också förekomma . [åtta]

Flera studier har visat en ökning av frekvensen av andra symtom hos patienter med idiopatisk hypersomni, även om det inte är klart om dessa symtom orsakas av idiopatisk hypersomni. [8] [20] Dessa symtom inkluderar hjärtklappning, problem med matsmältningen och reglering av kroppstemperaturen och kognitiva problem, inklusive problem med minne, uppmärksamhet och koncentration. [20] Ångest och depression vid idiopatisk hypersomni är troligen ett svar på en kronisk sjukdom. [8] Symtom på vegetovaskulär dystoni noteras , såsom domningar och kyla i extremiteterna, svimning och huvudvärk. [20] Matbegär och impotens kan också associeras med idiopatisk hypersomni. Vissa patienter "upplever dessutom överkänslighet mot lugnande medel som bedövningsmedel, sömntabletter eller alkohol." [21] Symtomintensiteten varierar ofta mellan veckor, månader eller år, och det är värt att notera att symtomen ibland förvärras före menstruation hos kvinnor. [21] Många patienter är kroniskt sena till arbete och skola [22] och med tiden kan de uppleva en förlust av förmåga att fungera i familjen, samhället, yrkeslivet eller andra områden av livet. [23]

Etiologi

Till skillnad från narkolepsi med kataplexi , som har en tydlig orsak (autoimmun förstörelse av hypokretinproducerande neuroner), var orsaken till idiopatisk hypersomni okänd tills nyligen, därav namnet på denna störning. Men forskare har identifierat flera störningar associerade med HCI som, med ytterligare forskning, kan hjälpa till att fastställa etiologin för denna sjukdom. [9]

Förstörelse av noradrenerga neuroner orsakade hypersomnifenomen hos försöksdjur; skador på adrenerga neuroner har också visat sig leda till hypersomni. Idiopatisk hypersomni är också associerad med en funktionsstörning i noradrenalinsystemet och minskade histaminnivåer i cerebrospinalvätskan . [24] Forskare har funnit onormal överkänslighet mot GABA (den huvudsakliga kemikalien i hjärnan som är ansvarig för sedering) hos en undergrupp av patienter med central hypersomni, nämligen idiopatisk hypersomni, narkolepsi utan kataplexi och personer med lång sömn. De kunde detektera en liten (500 till 300 dalton) biologiskt aktiv substans av naturligt ursprung (mest troligt en peptid , eftersom den är känslig för trypsin ) i cerebrospinalvätskan hos patienter. Även om detta ämne kräver ytterligare identifiering av dess kemiska struktur, kallas det redan för "somnogen" i detta skede, eftersom det har visat sig orsaka ökad reaktivitet hos GABA-receptorer, vilket leder till en ökning av sedering eller dåsighet. [25] [26]

Diagnostik

Idiopatisk hypersomni har historiskt sett varit "svårt att diagnostisera tidigt", särskilt eftersom överdriven sömnighet under dagtid kan orsakas av en mängd andra tillstånd. Sålunda har många patienter redan vid diagnostillfället lidit av denna sjukdom i många år [2] .

Ytterligare komplicerar diagnosen är det faktum att det inte finns några tydliga kliniska manifestationer vid idiopatisk hypersomni. Medan narkolepsi är förknippat med kataplexi och episoder av REM-sömn , och Klein-Levins syndrom är förknippat med hyperfagi (tvångsmässigt matbegär) och hypersexualitet , har idiopatisk hypersomni inga sådana uppenbara symtom förutom kanske "sömnfylla". "Därför har det funnits en tendens att klassificera alla svåra fall av överdriven sömnighet under dagtid som idiopatisk hypersomni." Till exempel var övre luftvägsresistenssyndrom och syndrom med fördröjd sömnfas tidigare förväxlade med idiopatisk hypersomni, men med tiden har dessa störningar studerats och separerats från primär hypersomni, så läkare kan nu mer tillförlitligt utesluta dessa orsaker till överdriven sömnighet under dagtid för att diagnostisera idiopatisk hypersomni. [27] Men även i närvaro av andra orsaker till hypersomni, bör inverkan av dessa etiologiska faktorer på klagomålet om överdriven sömnighet under dagtid noggrant utvärderas, och när alla riktade behandlingar för sömnighet under dagtid misslyckas med att lindra den, bör idiopatisk hypersomni ses som en diagnos.» [28]

Allvaret av överdriven sömnighet under dagtid kan kvantifieras med hjälp av subjektiva skalor som Epworth Sleepiness Scale eller Stanford Sleepiness Scale, såväl som objektiva tester, inklusive testning av sömnlatens. [7] [29]

Hos patienter med idiopatisk hypersomni visar polysomnografi vanligen, men inte alltid, kort sömnlatens, ökad frekvens av icke-REM-sömn och hög effektivitet i mitten av sömnen. "REM-latenser och procentandelar av lätt sömn och REM-sömn var normala jämfört med normalt." [13]

Det är viktigt att notera att även om sömnlatensen vanligtvis är kort vid idiopatisk hypersomni, matchar den kliniska presentationen inte alltid den för MTLS. Faktum är att "sömnlatens över 5 minuter är inte ovanligt hos patienter med kliniskt svår hypersomni." [2]

Medan MTLS är det bästa verktyget för att diagnostisera överdriven sömnighet under dagen, saknar den förmågan att fånga den opålitliga sömnighet under dagtid som ofta förekommer vid idiopatisk hypersomni. För att komplicera diagnosen har flera grupper av utredare funnit normala MTLS-resultat hos patienter som verkar ha idiopatisk hypersomni. Därför, när idiopatisk hypersomni misstänks, föreslår forskare att kontinuerlig 24-timmars polysomnografi ska utföras . [23] Dessutom kan cerebrospinalvätskeanalys också utföras för att kontrollera adekvata hypokretinnivåer (för att utesluta narkolepsi med kataplexi) och för att avgöra om patientens cerebrospinalvätska ökar GABA-receptorkänsligheten (vilket tros ligga till grund för många fall av idiopatisk hypersomni och narkolepsi utan kataplexi). [5] I allmänhet finns det väldigt få laboratorier som kan utföra denna analys av cerebrospinalvätska. Det är också viktigt att notera att även om narkolepsi är nära förknippat med genotypen en:HLA-DQB1 *0602, [9] är HLA - typning inte en tillförlitlig metod för positiv diagnos av idiopatisk hypersomni, [27] trots att vissa rapporter tyder på en ökning av frekvensen av HLA Cw2 och DRS hos personer med idiopatisk hypersomni." [27]

Terapi

Idiopatisk hypersomni är för närvarande obotlig. Dessutom, eftersom den underliggande mekanismen för sjukdomen inte är helt förstådd, fokuserar behandlingsförsök vanligtvis på att lindra symtomen. Även om det finns flera FDA -godkända läkemedel för behandling av narkolepsi, finns det inga godkända läkemedel för idiopatisk hypersomni. Således används analeptika som används för att behandla narkolepsi också ofta off-label för idiopatisk hypersomni. "Denna typ av behandling har inte studerats noggrant hos patienter med idiopatisk hypersomni, och vissa patienter upplever inte någon signifikant förbättring av symtomen när de tar dessa läkemedel." [trettio]

Men aktuell forskning tyder på löftet om några andra läkemedel för behandling av idiopatisk hypersomni. "När hjärnsystemen som reglerar sömnighet och sömnlöshet är bättre förstådda, kommer det att bli lättare för forskare att utveckla behandlingar som riktar sig mot dessa system." [trettio]

Utöver mediciner föreslås beteendeterapi och sömnhygien som tillägg, även om de har liten effekt på sjukdomsförloppet. [31] Sömnschemaläggning är värdelös, eftersom sömnen alltid kommer att vara lång och orefriskande." [13] Även om KBT inte minskar sömnighet under dagtid, är dess mål oftast att hjälpa patienter att minska sina negativa känslomässiga reaktioner (t.ex. frustration ). , ilska , depression ) med symtom på sjukdomen. Dessutom, eftersom idiopatisk hypersomni "kan leda till att ett äktenskap går sönder, kan omfattande samråd med patientens partner angående symtom och behandlingsalternativ vara en del av en omfattande behandlingsplan för sjukdomen. Utbildning av släktingar, vänner och kollegor hjälper patienten att förbättra livskvaliteten i närvaro av denna obotliga sjukdom.

I allmänhet hjälper läkemedel som används för idiopatisk hypersomni ( off -label ) endast delvis för att hantera symtomen på sjukdomen.

Psykostimulerande medel

Det finns flera psykostimulerande medel som godkänts av FDA för behandling av överdriven sömnighet orsakad av narkolepsi. Dessa inkluderar till exempel metylfenidat (Ritalin) och dextroamfetamin . Selegilin kan också ha viss effekt, eftersom det "i första hand är en metabolisk prekursor för amfetamin, som utövar de flesta av dess effekter genom amfetaminmetabolism." [9] Medan stimulantia kan vara effektiva för att minska sömnighet på kort till medellång sikt, är de sällan effektiva på lång sikt eftersom patienter utvecklar resistens mot dessa effekter. Dessutom finns det obehagliga biverkningar, inklusive hjärtproblem, våldsamt beteende och beroende. [trettio]

Mazindol är ett amfetaminliknande stimulerande medel "som är effektivt vid behandling av hypersomni hos narkoleptiker."

Analeptika och inhibitorer

Analeptika som används vid behandling av narkolepsi inkluderar modafinil och armodafinil . Deras farmakologi är inte helt klarlagd, men dessa läkemedel "tycks påverka hjärnans kemi som främjar vakenhet." [30] De ökar hypotalamiska histaminnivåer , [32] och de är kända för att binda till dopamintransportörer , och därigenom hämma dopaminåterupptag. Modafinil kan orsaka obehagliga biverkningar inklusive illamående, huvudvärk, muntorrhet hos vissa patienter, medan andra rapporterar ingen förbättring även vid relativt höga doser. [33]

Atomoxetin (Reboxetin i Europa) är en adrenerg återupptagshämmare som ökar vakenhet (i allmänhet mindre potent än läkemedel som verkar på dopamin). [9]

Ritanserin är en serotoninantagonist som "förbättrade mätningar av vakenhet under dagtid och subjektiv sömnkvalitet hos patienter som behandlas med konventionella läkemedel mot narkolepsi." Det är avsett som en adjuvans (tillsats till andra primära mediciner) medicin, och även om den inte är tillgänglig i USA, är den tillgänglig i Europa. [34]

Natriumhydroxibutyrat

Natriumoxibutyrat ( Xyrem™ ) är ett särläkemedel som har utvecklats specifikt för behandling av narkolepsi. Det verkar främja djup sömn och förbättra sömnighet under dagtid (liksom kataplexi) hos patienter med narkoplexi; dock är "dess effektivitet mot idiopatisk hypersomni inte bevisad." [trettio]

År 2021 godkändes Xywav [35] för behandling av idiopatisk hypersomni .

Läkemedel som verkar på histamin

"Baserat på histamins roll för att främja vakenhet (en vanlig biverkning av antihistaminer som difenhydramin är dåsighet), är histamininriktade läkemedel under utveckling." [30] Huruvida H3-antagonister (t.ex. föreningar som Pitolysant , som frisätter vakenhetsbefrämjande histaminaminer) skulle vara användbara som vakenhetsfrämjande läkemedel vid behandling av idiopatisk hypersomni är under utredning. [9]

Läkemedel som verkar på GABA

Med tanke på den möjliga förmågan hos överaktiva GABA-receptorer att framkalla symtom på idiopatisk hypersomni, studeras för närvarande läkemedel som kan motverka denna aktivitet: dessa inkluderar klaritromycin och flumazenil .