Proteashämmare (farmakologi)

Den aktuella versionen av sidan har ännu inte granskats av erfarna bidragsgivare och kan skilja sig väsentligt från versionen som granskades den 5 december 2021; kontroller kräver 2 redigeringar .

Proteashämmare (PI) är en klass av antivirala läkemedel som ofta används för att behandla HIV/AIDS och hepatit C. Proteashämmare förhindrar viral replikation genom att selektivt binda till virala proteaser (t.ex. HIV-1-proteaset ) och blockera den proteolytiska klyvningen av prekursorproteiner som krävs för produktionen av infektiösa virala partiklar.

Proteashämmare som har utvecklats och för närvarande används i klinisk praxis inkluderar:

Med tanke på specificiteten hos målet för dessa läkemedel finns det en risk, som med antibiotika, för utveckling av läkemedelsresistenta muterade virus. För att minska denna risk är det vanligt att använda flera olika läkemedel tillsammans, var och en inriktad på olika mål.

Antiretrovirala läkemedel

Proteashämmare var den andra klassen av antiretrovirala läkemedel som utvecklades. De första läkemedlen i denna klass, saquinavir , ritonavir och indinavir , godkändes i slutet av 1995–1996. Inom 2 år sjönk den årliga dödligheten i aids i USA från över 50 000 till cirka 18 000 [2] . Dessförinnan ökade den årliga dödstalen med cirka 20 % varje år.

namn Handelsnamn Företag Patent Datum för FDA-godkännande Anteckningar
Saquinavir Invirase, Fortovase Hoffmann-La Roche U.S. Patent 5,196,438 6 december 1995 Den första proteashämmaren godkänd av US Food and Drug Administration (FDA).
Ritonavir Norvir AbbVie U.S. Patent 5,541,206 1 mars 1996 Vid tiden för beviljandet av patentet var AbbVie en del av Abbott Laboratories.
indinavir Crixivan Merck & Co. U.S. Patent 5,413,999 13 mars 1996 —
Nelfinavir Viracept Hoffmann-La Roche U.S. Patent 5,484,926 14 mars 1997 —
Amprenavir Agenerase GlaxoSmithKline U.S. Patent 5,585,397 15 april 1999 Det 16:e antiretrovirala läkemedlet godkänt av FDA. Det var den första proteashämmaren som godkändes för att tas två gånger om dagen istället för var åttonde timme. Det fanns ett pris att betala för bekväm dosering eftersom den erforderliga dosen är 1200 mg i 8 mycket stora mjukgeler. Tillverkningen avbröts av tillverkaren den 31 december 2004 eftersom den ersattes med fosamprenavir.
Lopinavir Kaletra AbbVie U.S. Patent 5,914,332 15 september 2000 Säljs endast som en fast doskombination med ritonavir (se Lopinavir/Ritonavir ). Vid tiden för beviljandet av patentet var AbbVie en del av Abbott Laboratories.
Atazanavir Reyataz Bristol-Myers Squibb U.S. Patent 5,849,911 20 juni 2003 Atazanavir var den första proteashämmaren som godkändes för administrering en gång dagligen. Det verkar vara mindre sannolikt att orsaka lipodystrofi och högt kolesterol som biverkningar. Det kanske inte heller är korsresistent med andra proteashämmare.
Fosamprenavir Lexiva, Telzir GlaxoSmithKline — 20 oktober 2003 Amprenavir prodrug . Människokroppen metaboliserar fosamprenavir för att bilda den aktiva ingrediensen, amprenavir. Denna metabolisering ökar varaktigheten av amprenavirtillgängligheten, vilket gör fosamprenavir till en version av amprenavir med långsam frisättning och därmed minskar antalet tabletter som krävs jämfört med standard amprenavir.
Tipranavir Aptivus Boehringer Ingelheim — 22 juni 2005 —
Darunavir President Janssen Therapeutics U.S. Patent 6,248,775 23 juni 2006 Från och med 2016 är darunavir det OARAC rekommenderade behandlingsalternativet för tidigare obehandlade och obehandlade vuxna och ungdomar [3] . Pågående fas III-studier visar att kombinationen darunavir/ritonavir är överlägsen kombinationen lopinavir/ritonavir för förstahandsbehandling [4] . Darunavir är det första läkemedlet på länge, vars pris inte har ökat. Det överträffade de andra två godkända läkemedlen av denna typ och matchar priset på en tredje. [5] [6] [7]

Andra aktiviteter

Antiprotozoal aktivitet

Forskare undersöker användningen av proteashämmare utvecklade för behandling av HIV som antiprotozoala medel för användning mot malaria och protozoala gastrointestinala infektioner:

Anticanceraktivitet

Forskare studerar om proteashämmare kan användas för att behandla cancer. Till exempel kan nelfinavir och atazanavir döda tumörceller i kultur (i en petriskål ) [11] . Denna effekt har ännu inte studerats på människor; men studier på laboratoriemöss har visat att nelfinavir kan undertrycka tillväxten av tumörer hos dessa djur, vilket också är en lovande riktning för att testa detta läkemedel på människor [12] .

Proteasomhämmare , såsom bortezomib , är för närvarande förstahandsläkemedlen för behandling av multipelt myelom .

Tanomastat är en av de matrismetalloproteinashämmare som kan användas för att behandla cancer. Batimastat var också välkänd från Lednikers bok.

Biverkningar

Proteashämmare kan orsaka lipodystrofisyndrom , hyperlipidemi , diabetes mellitus typ 2 och njursten [13] . Denna lipodystrofi är i dagligt tal känd som "Crix's abdomen" efter indinavir (Crixivan) [14] .

Se även

Anteckningar

  1. ^ 1 2 "Användningen av stammar i urvalet av internationella icke-proprietära namn (INN) för farmaceutiska substanser" (PDF) . Världshälsoorganisationen (2013). Hämtad 26 april 2021. Arkiverad från originalet 9 augusti 2017.
  2. ↑ "HIV-övervakning --- USA, 1981--2008" . cdc.gov (3 juni 2011). Hämtad 26 april 2021. Arkiverad från originalet 9 november 2013.
  3. ↑ Riktlinjer för användning av antiretrovirala medel hos HIV-1-infekterade vuxna och ungdomar . Utvecklad av DHHS Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents - A Working Group of Office of AIDS Research Advisory Council (OARAC) (14 juli 2016). Hämtad 5 november 2016. Arkiverad från originalet 23 maj 2013.
  4. ↑ Madruga JV; Berger D; McMurchie M; et al. (juli 2007). "Effektiviteten och säkerheten för darunavir-ritonavir jämfört med den för lopinavir-ritonavir vid 48 veckor hos behandlingserfarna, HIV-infekterade patienter i TITAN: en randomiserad kontrollerad fas III-studie." Lancet . 370 (9581): 49-58. DOI : 10.1016/S0140-6736(07)61049-6 . PMID  17617272 .
  5. ↑ Liz Highleyman, Patient Advocates Commend Pricing of New PI Darunavir, http://www.hivandhepatitis.com/recent/2006/ad1/063006_a.html Arkiverad 26 april 2021 på Wayback Machine
  6. ↑ Darunavir - första molekylen för att behandla läkemedelsresistent HIV . Hämtad 26 april 2021. Arkiverad från originalet 31 mars 2009.
  7. ↑ Borman S (2006). "Behålla effektiviteten mot undvikande HIV: Darunavir-analog till AIDS-virus formskiftningar: Resistens kan vara meningslöst" . Kemi & ingenjörsnyheter . 84 (34): 9. doi : 10.1021/cen- v084n034.p009 . Arkiverad från originalet 2007-12-05 . Hämtad 2021-04-26 . Utfasad parameter används |deadlink=( hjälp )
  8. ↑ Dunn L.A.; Andrews KT; McCarthy JS; et al. (2007). "Proteashämmares aktivitet mot Giardia duodenalis och metronidazolresistent Trichomonas vaginalis." Int. J. Antimicrob. Agenter . 29 (1): 98-102. DOI : 10.1016/j.ijantimicag.2006.08.026 . PMID  17137752 .
  9. ↑ Andrews KT; Fairlie D.P.; Madala PK; et al. (2006). "Förmågan hos humant immunbristvirus proteashämmare in vitro mot Plasmodium falciparum och in vivo mot murin malaria" . Antimikrob. Agenter Chemother . 50 (2): 639-48. DOI : 10.1128/AAC.50.2.639-648.2006 . PMC  1366900 . PMID  16436721 .
  10. ↑ Doyle PS, Zhou YM, Engel JC, McKerrow JH (2007). "En cysteinproteashämmare botar Chagas sjukdom i en infektionsmodell med immunbristmus" . Antimikrobiella medel och kemoterapi . 51 (11): 3932-9. DOI : 10.1128/AAC.00436-07 . PMC2151429  . _ PMID  17698625 .
  11. ↑ JJ Gills; et al. (2007). "Nelfinavir, en ledande hiv-proteashämmare, är ett brett spektrum anticancermedel som inducerar endoplasmatisk retikulumstress, autofagi och apoptos in vitro och in vivo" . Klinisk cancerforskning . 13 (17): 5183-94. DOI : 10.1158/1078-0432.CCR-07-0161 . PMID  17785575 . Arkiverad från originalet 2009-03-05 . Hämtad 2021-04-26 . Utfasad parameter används |deadlink=( hjälp )
  12. ↑ Pyrko, P.; Kardosh, A; Wang, W; Xiong, W; Schonthal, A.H.; Chen, T.C. (2007). "HIV-1-proteashämmare nelfinavir och atazanavir inducerar malignt gliomdöd genom att utlösa endoplasmatisk retikulumstress". cancerforskning . 67 (22): 10920-8. DOI : 10.1158/0008-5472.CAN-07-0796 . PMID  18006837 .
  13. ↑ Fantry, LE (2003). "Proteashämmare-associerad diabetes mellitus: en potentiell orsak till sjuklighet och dödlighet." Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes . 32 (3): 243-4. DOI : 10.1097/00126334-200303010-00001 . PMID  12626882 .
  14. ↑ Capaldini, L. (1997). "Proteashämmares metaboliska biverkningar: kolesterol, triglycerider, blodsocker och "Crix belly " . AIDS Treatment News (277): 1&ndash, 4. PMID  11364559 .