Tofacitinib , som bland annat säljs under varumärket Xeljanz , är ett läkemedel som används för att behandla reumatoid artrit , psoriasisartrit och ulcerös kolit [1] [2] [3] [4] .
Vanliga biverkningar inkluderar diarré, huvudvärk och högt blodtryck [3] . Allvarliga biverkningar kan innefatta infektioner, cancer och lungemboli [3] [5] . Under 2019 påbörjade Europeiska läkemedelsmyndighetens säkerhetskommitté en granskning av tofacitinib och rekommenderade att läkare tillfälligt inte skulle skriva ut dosen på 10 mg två gånger dagligen till personer med hög risk för lungemboli [6] . US Food and Drug Administration (FDA) har också utfärdat varningar om risken för blodproppar [7] [8] [9] .
Det tillhör klassen av Janus kinas (JAK) hämmare [1] [2] som upptäcktes och utvecklades av National Institutes of Health och Pfizer .
Tofacitinibcitrat är godkänt för medicinsk användning i USA med indikationen "för behandling av vuxna med måttligt eller allvarligt aktiv reumatoid artrit som har ett otillräckligt svar på eller intolerans mot metotrexat" [10] [1] .
I EU, i kombination med metotrexat , är tofacitinibcitrat indicerat för behandling av måttlig till svår aktiv reumatoid artrit (RA) hos vuxna som har otillräckligt svarat på eller intoleranta mot ett eller flera sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel [2] . Det kan förskrivas som monoterapi vid intolerans mot metotrexat eller när behandling med metotrexat är olämplig [2] .
Upptäckten att användningen av tofacitinib med metotrexat hos personer med reumatoid artrit som inte tidigare tagit metotrexat var associerad med statistiskt signifikanta och kliniskt signifikanta fördelar när det gäller uppnåendet av American College of Rheumatologys kriterier, frågeformulär för remission och hälsobedömning, innebär att tofacitinib i kombinerat med metotrexat kan vara ett rimligt alternativ till metotrexat för vissa personer med aktiv reumatoid artrit; de potentiella kostnaderna och biverkningarna av tofacitinib måste dock vägas mot detta, och behandlingsalternativ måste individualiseras för varje individ. De är dock mycket dyrare och i de flesta länder är användningen av tofacitinib baserad på ett påvisat misslyckande att svara på metotrexat och/eller andra sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel. Vi fann också att hos dem som inte tog metotrexat fanns det inga bevis för att fördelarna med biologisk monoterapi med tofacitinib är bättre än metotrexat, ett viktigt fynd. Detta resultat bekräftar också den nuvarande praxisen att använda metotrexat främst hos personer med reumatoid artrit som inte är vana vid metotrexat [11] .
På grund av begränsade head-to-head biologiska data från personer med reumatoid artrit (RA) som inte har svarat på biologisk behandling, står läkare inför ett dilemma när det gäller att välja nästa biologiska läkemedel eller tofacitinib. Denna recension sammanfattar jämförelser av biologiska läkemedel eller tofacitinib enbart jämfört med placebo eller i kombination med metotrexat (MTX) eller sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARDs) jämfört med MTX/DMARDs hos personer med RA hos vilka biologisk behandling misslyckats. Vi fann bevis av måttlig till hög kvalitet för att biologisk monoterapi (mot placebo ) såväl som biologiska läkemedel + metotrexat (mot MTX/DMARD) generellt sett var effektiva, med ofullständiga bevis för skador. I synnerhet var resultaten inte övertygande för utsättning på grund av biverkningar, allvarliga biverkningar och cancer med biologisk monoterapi jämfört med placebo och biologisk + metotrexat jämfört med metaanalytiker/DMARDs i standardmetaanalyser och NMA:er med breda konfidensintervall som spänner över noll effekt och en potentiellt betydande ökning av varje skada. Detta indikerar att mer forskning behövs för att mer säkert kunna uppskatta relativa skador. Sammantaget stöder vår recension användningen av ett andra biologiskt läkemedel hos personer som tidigare utan framgång har behandlats med detta biologiska läkemedel. Endast en studie gav data om tofacitinib, vilket begränsar vårt förtroende för detta fynd [12] [13] .
Tofacitinib monoterapi förbättrade RA -tecken och symtom (ACR50), fysisk funktion och sjukdomsremission jämfört med placebo. Det fanns inga data om radiologisk progression. Vi noterade ofullständiga resultat för utsättning på grund av biverkningar, allvarliga biverkningar och cancer med biologisk monoterapi jämfört med placebo, med breda konfidensintervall.
Monoterapi med tofacitinib förbättrade RA-tecken och symtom (ACR50), fysisk funktion och radiologisk progression jämfört med en aktiv komparator (metotrexat/andra DMARDs). Det fanns inga signifikanta skillnader i RA-remission. Vi noterade ofullständiga resultat för utsättning på grund av biverkningar, allvarliga biverkningar och cancer vid användning av biologisk monoterapi jämfört med en aktiv komparator med breda konfidensintervall.
Vi tillhandahöll både direkta och metaanalysjämförelser (inklusive indirekta och direkta jämförelsedata) av biologisk eller tofacitinib monoterapi jämfört med placebo eller jämförelseläkemedlet (metotrexat/andra DMARDs) hos personer med RA som tidigare behandlats utan framgång med metotrexat/andra DMARDs. ... Vi inser att vår metaanalys (NMA) är starkt beroende av indicier eftersom det finns få direkta jämförande försök. Upptäckten av en stark överensstämmelse mellan direkta poäng och NMA-poäng, som visas i tabellerna Sammanfattning av fynd (SOF), bekräftar giltigheten av NMA-metoden för att utföra dessa analyser och deras robusthet. På grund av den relativa bristen på direkta jämförelsestudier av biologiska läkemedel hos personer med RA, står patienter och vårdpersonal inför ett dilemma när de väljer biologiska läkemedel eller tofacitinib för personer som har misslyckats med behandling med traditionellt metotrexat eller andra DMARDs. Vår NMA tillhandahåller nu dessa jämförelser och uppskattningar för biologiska läkemedel eller tofacitinib monoterapi hos dessa individer. Vår NMA främjar också evidensbaserad medicin genom att göra flera observationer, jämföra biologiska monoterapier vid olika doser (standard, låg och hög) med varandra, såväl som med jämförelseläkemedel, och jämföra olika grupper av läkemedel, nämligen TNF, icke-TNF och tofacitinib mot anakinra. Mer jämförande effektdata behövs för att bättre förstå de jämförande fördelarna och skadorna av biologisk monoterapi eller tofacitinib [14] [15] .
På grund av det mycket lilla antalet head-to-head biologiska prövningar på människor med RA, står utövare inför ett dilemma när de väljer biologiska läkemedel eller tofacitinib för personer som har misslyckats med konventionellt metotrexat eller andra DMARDs. Den här recensionen ger en sammanfattning av jämförelser mellan huvud och NMA (inklusive indirekta och direkta jämförelser) av data för dessa biologiska läkemedel eller tofacitinib i kombination med metotrexat eller DMARD (i de biologiska kategorierna efter verkningsmekanism i sammanfattningen resultattabeller, och endast i huvudsak) text och tillämpningar). Vi förstår att NMA, som inkluderar både direkta och indirekta bevis, förlitar sig starkt på indirekta bevis (särskilt för tvärbiologiska jämförelser), eftersom det finns få direkta jämförande försök med biologiska läkemedel. Vi fann dock en stor överensstämmelse mellan direkta uppskattningar och NMA-uppskattningar, som visas i SOF-tabellerna, vilket bekräftar robustheten i denna analys. Mer data behövs dock för att klargöra den jämförande effekten av biologiska läkemedel + metotrexat/DMARD jämfört med metotrexat/DMARD för skador som cancer och infektioner, och mellan kategorier av biologiska läkemedel och individuella biologiska läkemedel för jämförande fördelar och skador [16] [17] .
I maj 2018 godkände FDA tofacitinibcitrat "för behandling av vuxna patienter i USA med måttlig eller allvarlig aktiv ulcerös kolit" [4] . Tofacitinibcitrat är den första orala JAK-hämmaren godkänd för kronisk användning vid ulcerös kolit (UC) (tofacitinib är en liten molekyl, inte ett biologiskt läkemedel).
Bevis med hög säkerhet tyder på att tofacitinib är överlägset placebo när det gäller att inducera klinisk och endoskopisk remission vid vecka 52 hos deltagare med måttlig till svår UC som hade ett kliniskt svar efter åtta veckors induktionsbehandling med tofacitinib (10 mg två gånger dagligen) eller placebo. Den optimala dosen av tofacitinib för underhållsbehandling är inte känd. Högsäkerhetsbevis tyder inte på någon ökad risk för biverkningar med tofacitinib jämfört med placebo. Vi är dock osäkra på effekten av tofacitinib på allvarliga biverkningar på grund av det lilla antalet händelser. Ytterligare forskning behövs för att undersöka den långsiktiga effekten och säkerheten av att använda tofacitinib och andra orala JAK-hämmare som underhållsbehandling hos deltagare med måttlig till svår UC i remission [18] .
Tofacitinib godkändes initialt inte av europeiska tillsynsmyndigheter på grund av oro över dess effektivitet och säkerhet [19] , även om det 2018 godkändes av Europeiska kommissionen [20] . Djurstudier av tofacitinib utförda före försök på människor visade viss karcinogenes , mutagenes och försämring av fertiliteten [1] .
De vanligaste biverkningarna som rapporterades under de första tre månaderna av kontrollerade kliniska prövningar (förekom hos 2 % eller fler av patienterna som behandlades med enbart tofacitinibcitrat eller i kombination med DMARD) var övre luftvägsinfektioner, huvudvärk , diarré och nasofaryngit ("förkylning") ) [1] .
FDA kräver att tofacitinib ska märkas med en varning om möjlig skada och dödsfall på grund av problem som infektioner, lymfom och andra maligniteter som kan bli resultatet av användningen av detta läkemedel [10] . Allvarliga infektioner som leder till sjukhusvistelse eller dödsfall har observerats hos patienter som får tofacitinib, inklusive tuberkulos och bakteriella, invasiva svampinfektioner, virala och andra opportunistiska infektioner . Epstein-Barr-virus- associerad lymfoproliferativ störning efter transplantation har oftare observerats hos njurtransplanterade patienter som behandlats med tofacitinib samtidigt som de tagit immunsuppressiva läkemedel. Patienter rekommenderas att undvika användning av tofacitinibcitrat under "aktiv allvarlig infektion, inklusive lokaliserade infektioner". Läkare rekommenderar att man använder det med försiktighet hos patienter som kan ha en ökad risk för gastrointestinal perforation. Laboratorieövervakning rekommenderas på grund av möjliga förändringar i lymfocyter , neutrofiler , hemoglobin , leverenzymer och lipider . Tofacitinib påstår sig inte ha några kontraindikationer, men läkare rekommenderar att patientens dos sänks i kombination med "potenta hämmare av cytokrom P450 3A4 (CYP3A4)" såsom ketokonazol , eller ett eller flera kombinationsläkemedel som resulterar i måttlig hämning av CYP3A4 och stark hämning av CYP2C19, såsom flukonazol . Dessutom bör användare av tofacitinib undvika immunisering med levande vaccin [1] .
Enligt studier efter marknadsföring kan tofacitinib också öka risken för lungemboli. Innan läkaren förskriver detta läkemedel bör läkare överväga riskfaktorer för lungemboli, inklusive ålder, fetma, rökning och immobilisering. Patienter som tar detta läkemedel, oavsett indikationer eller riskfaktorer, bör övervakas för tecken och symtom på lungemboli [21] .
Det är en hämmare av enzymerna Janus kinas 1 (JAK1) och Janus kinas 3 (JAK 3), vilket betyder att det interfererar med JAK-STAT-signalvägen, som vidarebefordrar extracellulär information till cellkärnan , vilket påverkar DNA-transkriptionen [22] .
I en musmodell av etablerad artrit botade tofacitinib snabbt sjukdomen genom att hämma produktionen av inflammatoriska mediatorer och nedreglera STAT1- beroende gener i ledvävnad. Denna effekt i denna sjukdomsmodell korrelerade med hämning av både JAK1- och JAK3-signalvägar, vilket tyder på att tofacitinib kan utöva terapeutisk effekt genom vägar som inte är begränsade till endast JAK3-hämning [23] .
Den potentiella betydelsen av JAK3-hämning upptäcktes först i laboratoriet av John O'Shea, en immunolog vid National Institute of Arthritis, Musculoskeletal and Skin Diseases av National Institutes of Health (NIH) [24] . 1994 kontaktade NIH Pfizer för att bilda ett offentlig-privat partnerskap för att utvärdera och marknadsföra experimentella föreningar baserat på denna studie [24] . Pfizer drog till en början ur partnerskapet, men gick med på 1996 efter upphävandet av NIH-policyn att marknadspriset på produkten som är ett resultat av ett sådant partnerskap måste stå i proportion till de statliga skattebetalarnas inkomstinvesteringar och allmänhetens "hälso- och säkerhetsbehov" [24 ] Pfizer arbetade med O'Sheas labb för att fastställa strukturen och funktionen av JAK3 och dess receptorer, och sedan självständigt drivit läkemedelsupptäckt, preklinisk utveckling och klinisk utveckling av tofacitinib [25] .
Under utvecklingen kodades läkemedlet som CP-690,550 [26] . Det ursprungliga rekommenderade INN (rINN) var tasocitinib [27] , men det togs bort under INN-godkännandeprocessen eftersom det inte kunde särskiljas optimalt från andra befintliga INN, så namnet "tofacitinib" föreslogs och blev INN.
I november 2012 godkände FDA tofacitinib för behandling av reumatoid artrit. Två reumatologer som intervjuats av tidskriften Nature Biotechnology klagade över att de var "chockade" och "besvikna" över grossistpriset på 2 055 USD per månad [25] .
En studie från 2014 visade att tofacitinib-behandling kunde omvandla vit fettvävnad till mer metaboliskt aktivt brunt fett , vilket tyder på att det kan ha potentiella tillämpningar vid behandling av fetma [28] .
I november 2012 godkände FDA tofacitinib "för behandling av vuxna med måttligt eller allvarligt aktiv reumatoid artrit som har haft ett otillräckligt svar på metotrexat eller som har varit intoleranta [10] . FDA godkände endast en dos på 5 mg två gånger dagligen på grundval av att den högre dosen inte ansågs vara en adekvat balans mellan risk och nytta [29] .
Tofacitinib marknadsförs som Xeljanz, förutom i Ryssland där det marknadsförs som Jaquinus.
Det har visat effekt vid behandling av psoriasis i fas III-studier . Det studeras för behandling av inflammatorisk tarmsjukdom [30] [31] och andra immunologiska sjukdomar, samt för att förhindra avstötning av organtransplantat [32] [33] [34] [35] .
Tofacitinib är ett läkemedel som för närvarande undersöks för psoriasis. Det har visat effekt vid plackpsoriasis i randomiserade kontrollerade fas III-studier jämfört med placebo och etanercept [29] [36] [37] . Speciellt har tofacitinib 10 mg två gånger dagligen visat sig vara icke-sämre än etanercept 50 mg s.c. två gånger i veckan [37] . Godkännandet av tofacitinib för behandling av psoriasis avvisades av FDA på grund av säkerhetsproblem [38] .
Baserat på prekliniska studier i en musmodell av denna sjukdom [39] har tofacitinib undersökts för behandling av alopecia areata. Tidiga fallrapporter [40] [41] antydde potentiell effekt, liksom en öppen fas II-studie [42] publicerad tillsammans med en klinisk fas II-studie som visade samma sak för ruxolitinib [43] .
I en fallrapport från juni 2015 visade en 53-årig kvinna med vitiligo markant förbättring efter att ha tagit tofacitinib i fem månader [44] .
I september 2015 publicerades resultaten av användningen av tofacitinib hos sex patienter med resistent atopisk dermatit. Alla visade förbättring av atopisk dermatit utan några biverkningar [45] .
Från och med 2016 är det i fas II-studier för behandling av ankyloserande spondylit [1]